基因?qū)虻膫€體化用藥在我院的開展青島大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部隋忠國我院個體化給藥開展概況1個體化給藥實例2主要內(nèi)容Preventive預(yù)防participatory參與Personalized個體化P1P2P4P3Predictive預(yù)測疾病率—DNA序列定期體檢生活方式的改變和避免危險因素疫苗療養(yǎng)重點在提前干預(yù)根據(jù)個體的獨特遺傳變異,選擇合適藥物和合適的劑量，開發(fā)針對獨特遺傳變異人群的藥物病人了解疾病并參與用藥選擇個體化醫(yī)學(xué)——4P醫(yī)學(xué)中的先行領(lǐng)域個體化用藥需要考慮的因素藥物基因多態(tài)性基因多態(tài)性(SNP)藥物靶標相關(guān)基因

藥物轉(zhuǎn)運體

藥物代謝動力學(xué)個體藥物效應(yīng)的差異藥物代謝酶藥物效應(yīng)動力學(xué)一、我院個體化給藥開展概況目前開展工作2012.9.5成立中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所青島分中心本檢驗所匯集了中南大學(xué)湘雅一流的專業(yè)技術(shù)力量與高端醫(yī)療資源，整合了個體化醫(yī)學(xué)倡導(dǎo)者工程院院士周宏灝領(lǐng)銜的個體化醫(yī)學(xué)研究團隊，為社會提供權(quán)威的常規(guī)醫(yī)學(xué)檢測服務(wù)目前專業(yè)于基因?qū)蚰[瘤、糖尿病、高血壓、心腦血管疾病等個性化藥物治療的臨床研究、應(yīng)用和推廣測序儀生物安全柜基因芯片檢測儀個體化給藥治療藥物監(jiān)測：承擔膠東半島絕大多數(shù)的免疫抑制劑、抗癲癇藥等的血藥濃度監(jiān)測，每年監(jiān)測人數(shù)達4000

余例次根據(jù)監(jiān)測結(jié)果進行個體化給藥指導(dǎo)服務(wù)高效液相色譜儀

Vival_E

臨床化學(xué)分析系統(tǒng)測定9種維生素：VitA、VitB1、VitB2、VitB6、VitB9、VitB12、VitC、VitD、VitE

維生素檢測儀的引進與維生素治療的個體化主要開展項目腫瘤基因檢測與個體化用藥2藥物代謝酶基因檢測與個體化用藥1痛風病基因檢測與個體化用藥4乙肝病毒基因檢測與個體化用藥3具體的檢測項目具體的檢測項目藥物項目名稱臨床意義*治療建議**標本報告時間β1受體阻斷藥β1腎上腺素受體基因多態(tài)型預(yù)測療效不同基因型的患者，對美托洛爾的反應(yīng)不同，應(yīng)根據(jù)β1腎上腺素受體不同的單倍型，調(diào)整劑量或換藥血液3個工作日CYP2D6基因多態(tài)型預(yù)測療效和毒副作用基因突變的患者，療效降低，毒副作用增強；建議降低劑量或換藥血液3個工作日利尿藥NPPA基因多態(tài)型預(yù)測療效基因突變患者，對利尿藥的反應(yīng)敏感，治療作用好；突變患者建議使用利尿藥血液3個工作日鈣離子拮抗劑NPPA基因多態(tài)型預(yù)測療效基因突變患者，對鈣離子拮抗劑的反應(yīng)差，治療作用降低；而非突變患者，使用鈣離子拮抗劑，治療作用好；非突變患者，建議使用鈣離子拮抗藥血液3個工作日CYP3A5基因多態(tài)型預(yù)測療效基因突變患者，藥效降低，建議增加劑量或換藥血液3個工作日他汀類藥物HMGCR基因多態(tài)型預(yù)測療效突變患者，療效增加；突變患者中，建議使用該藥血液3個工作日SLCO1B1基因多態(tài)型預(yù)測毒

副作用在基因突變的患者中，建議降低用藥劑量或換用其它降脂藥物血液3個工作日ApoE

基因多態(tài)性預(yù)測療效ApoE存在多種等位基因型，不同的等位基因型對他汀類療效的反應(yīng)不一；建議根據(jù)不同基因型調(diào)整他汀的給藥劑量或者換用其它的降脂藥物血液3個工作日心衰治療藥物β1腎上腺素受體基因多態(tài)型預(yù)測療效基因突變患者，在使用心衰治療藥物后，療效和預(yù)后均較好；在非突變患者中，建議加大心衰治療藥物的劑量血液3個工作日ACEI類藥物ACE基因多態(tài)型預(yù)測療效ACE野生純合子基因攜帶患者對依那普利、咪達普利的敏感性高于貝那普利和福辛普利，建議優(yōu)先使用依那普利和咪達普利；雜合子基因攜帶患者對各種ACE抑制劑的敏感性相差不大，可根據(jù)臨床具體情況加以選擇；突變純合子基因攜帶患者對貝那普利和福辛普利的敏感性高于依那普利、咪達普利，建議優(yōu)先使用貝那普利和福辛普利。此外，ACE野生純合子基因攜帶患者還對AT1受體阻斷藥依貝沙坦敏感，建議使用血液3個工作日AT1受體阻斷藥（洛沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦CYP2C9基因多態(tài)型預(yù)測療效和毒副作用野生型純合子基因攜帶患者建議使用常規(guī)劑量洛沙坦、纈沙坦和厄貝沙坦；突變型雜合子基因攜帶患者和突變型純合子基因攜帶患者不推薦使用洛沙坦，使用其它AT1手提阻斷時采用低劑量，以防出現(xiàn)低血壓等毒副反應(yīng)血液3個工作日硝酸甘油ALDH2基因多態(tài)性預(yù)測療效突變導(dǎo)致酶活性降低，硝酸甘油生物轉(zhuǎn)化成NO經(jīng)少，療效降低；建議根據(jù)基因性的不同調(diào)整給藥劑量。血液3個工作日氯吡格雷CYP2C19基因多態(tài)型預(yù)測療效基因突變患者，建議增加劑量，以達到預(yù)期療效血液3個工作日華法林CYP2C9預(yù)測療效和不良反應(yīng)突變患者，酶活性降低，建議降低藥物使用劑量血液3個工作日VKORC1預(yù)測不良反應(yīng)該基因的突變導(dǎo)致對華法林敏感性增加，必須降低劑量以防不良反應(yīng)血液3個工作日藥物項目名稱臨床意義*治療建議**送檢標本報告

時間磺脲類

（甲苯磺丁脲

格列吡嗪

格列美脲

格列喹酮

格列本脲）CYP2C19基因多態(tài)性預(yù)測療效和毒副作用突變患者，酶活性降低，建議降低用藥劑量血液3個工作日TCF1基因多態(tài)性預(yù)測療效突變患者，對該類藥物具有較高的敏感性，建議使用該類藥物血液3個工作日KCNJ11和ABCC8基因多態(tài)性預(yù)測療效此兩基因突變患者，對該類藥物具有較高的敏感性，建議使用該類藥物血液3個工作日TCF7L2基因多態(tài)性預(yù)測療效基因突變患者，治療成功率降低，建議換藥血液3個工作日雙胍類

（二甲雙胍

苯乙雙胍）OCT1預(yù)測療效基因突變，導(dǎo)致轉(zhuǎn)運功能降低，該類藥物清除率變慢，降糖效應(yīng)減弱；在突變患者中，建議加大用藥劑量或換藥血液3個工作日OCT2預(yù)測療效基因突變，導(dǎo)致轉(zhuǎn)運功能降低，該類藥物經(jīng)腎清除減慢，降糖效應(yīng)增加；建議降低用藥劑量血液3個工作日噻唑烷二酮類

（曲格列酮

羅格列酮

吡格列酮）

apMl

預(yù)測療效脂連素基因的多態(tài)性對該類藥物的藥效學(xué)結(jié)果可產(chǎn)生顯著影響；在使用該類藥物時，建議根據(jù)不同的基因型調(diào)整劑量血液3個工作日PPARr

預(yù)測療效和毒副作用基因突變患者，藥物敏感性增加，降糖作用增強，同時毒副作用增加；建議降低用藥劑量或換藥血液3個工作日氯茴苯酸類

（瑞格列奈

那格列奈）SLCO1B1預(yù)測療效和毒副作用基因突變導(dǎo)致該基因轉(zhuǎn)運作用降低，該來藥物代謝清除速率減慢，降糖效應(yīng)增強，同時毒副作用也有可能增加；建議在突變患者中，降低該類藥物的用藥劑量血液3個工作日我院開展的檢測案例檢測報告涉及基因序數(shù)基因檢測量序數(shù)基因檢測量1CYP3A41142118ALDH2122HLA-B*580189019GSTP1103EGFR37720GSTM1104C-kit16821CYP1B175UGT1A115122CYP2C1966PDGFR12123CYP2C967PSORS1C112824ERCC168HBV8625CDA59MTHFR8326VKORC1510K-ras6927B-raf311TPMT5928UGT1A6312XRCC14429GGCX313TYMS4030SLCO1B1214CYP3A52831ABCG2215BRCA12332CYP4F2216DPYD1533COMT217MDR11234CYP19A11各基因所占的份額（除CYP3A4）共創(chuàng)造近400萬的經(jīng)濟效益國家自然科學(xué)基金項目1項山東省自然科學(xué)基金項目2項山東省衛(wèi)生廳課題1項山東省教育廳課題1項青島市科技局課題5項學(xué)術(shù)水平目前承擔湘雅藥學(xué)專家來我院學(xué)術(shù)交流人才培養(yǎng)聘請中南大學(xué)臨床藥理研究所副所長劉昭前教授為我院特聘教授，指導(dǎo)我院藥學(xué)人員從事基因?qū)虻膫€體化醫(yī)學(xué)研究對我院研究生進行聯(lián)合培養(yǎng)，建立長期的碩士、博士、博士后培養(yǎng)計劃二、個體化給藥實例痛風患者的基因檢測和個體化給藥別嘌呤醇為次黃嘌呤氧化酶抑制劑，能夠減少尿酸合成并降低血中尿酸濃度，是治療痛風的首選藥物。但該藥引起的嚴重藥疹臨床屢見報道，是最易引起嚴重藥疹的藥物之一。非布司他為2-芳基噻唑衍生物，是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過抑制尿酸合成降低血清尿酸濃度。價格較別嘌呤醇高。安全經(jīng)濟HLA-B*5801等位基因與別嘌呤醇藥物引起嚴重不良反應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)性。Meta－analysis圖HLA-B*5801等位基因檢測與個體化用藥流程患者初次門診HLA-B*5801等位基因檢測患者復(fù)診患者用藥別嘌呤醇（HLA-B*5801陰性）非布司他（HLA-B*5801陽性）HLA-B*5801位點的檢測與用藥：HLA-B*5801：非布司他片其余：別嘌呤醇片指導(dǎo)用藥例數(shù)：月份1234567891011122013年---3926367482596445412014年24275560556770檢測前用別嘌呤醇的藥疹比例大于10%，檢測后從2013.9至今只發(fā)生1例腎移植患者FK506個體化給藥Ln(劑量)=0.4639*CYP3A5基因型+0.2217*rs3804410-0.0146*年齡+0.0771*種族-0.2537*抑制劑+1.6549CYP3A5基因型：0=*3/*3；1=*1/*3；2=*1/*1種族：1=白種人；2=西班牙人；3=非洲人/美國人；4=亞洲人；5=其他抑制劑：1=克霉唑/氟康唑/硝苯地平/地爾硫卓/羅西那韋；0=其他Rs3804410:0=T/T；1=C/T；2=C/C每月約對5例患者實現(xiàn)個體化給藥目前臨床上常用的經(jīng)由CYP2C19代謝的藥物

質(zhì)子泵抑制劑抗抑郁藥抗癲癇類其他OmeprazeolFluoxetineImipramineDiazepamCyclophosphamide

奧美拉唑氟西汀丙咪嗪安定環(huán)磷酰胺（抗腫瘤藥）Lansoprazole

CitalopramMoclobemidePhenytoin

Progesterone蘭索拉唑西酞普蘭嗎氯貝胺苯妥英鈉黃體酮（孕激素）PantoprazoleEscitalopramTrimipraminePhenobarbituone

Clopidogrel泮托拉唑艾司西酞普蘭曲米帕明苯巴比妥（魯米那）氯吡格雷（血小板聚集抑制劑）Amitriptyline

EtizolamValproicacidRifampicin阿米替林依替唑侖丙戊酸利福平

Clomiplamine

Nelfinavir

氯米帕明

那非那韋（抗HIV病毒）

Clobazam

Proguanil

氯巴占

氯胍（抗瘧疾藥）

Voriconazole

伏立康唑（抗真菌藥）快代謝型（EM）中間代謝型（IM）慢代謝型（PM）突變型雜合子奧美拉唑臨床用藥指導(dǎo)快代謝患者可能出現(xiàn)奧美拉唑療效不佳，而慢代謝患者療效較好快代謝型患者：建議在藥品說明書安全劑量范圍內(nèi)，適當加大奧美拉唑用藥劑量，以提高療效對于慢代謝型患者：可按常規(guī)劑量給藥對于中間代謝型患者：建議加強臨床監(jiān)測，常規(guī)給藥治療窗窄，代謝產(chǎn)物有肝毒性通過CYP2C9、2C19代謝服藥期間，血濃監(jiān)測、肝功檢查CYP2C19基因型與丙戊酸代謝密切相關(guān)，對于慢代謝型患者應(yīng)給予小劑量丙戊酸，以減少藥物不良反應(yīng)丙戊酸臨床用藥指導(dǎo)

氯吡格雷臨床用藥指導(dǎo)氯吡格雷主要依賴于CYP2C19代謝生成活性代謝產(chǎn)物，發(fā)揮抗血小板療效常規(guī)劑量的氯吡格雷在CYP2C19弱代謝型患者，體內(nèi)活性代謝物生成減少，抑制血小板聚集功能下降弱代謝型的急性冠狀動脈綜合征或接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療治療的患者，常規(guī)劑量氯吡格雷治療下心血管事件率較正常代謝型患者上升對于CYP2C19弱代謝型患者，建議考慮調(diào)整治療方法或治療策略CYP2C19活化

氯吡格雷臨床用藥指導(dǎo)慢代謝型患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗的風險非常高對于慢代謝患者，調(diào)整治療方案：可考慮使用雙倍負荷劑量（600mg）和雙倍維持劑量（150mg）改用其它抗血小板藥物治療，例如普拉格雷PCI效果不佳者，可考慮改做搭橋手術(shù)，并服用其它抗血小板藥物同時應(yīng)加強臨床監(jiān)測（血小板抑制率）硝酸甘油舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心絞痛急性發(fā)作的常規(guī)首選方法；但該藥的臨床有效性常因人而異，有的人服用之后并無療效；目前尚無法統(tǒng)計有多少人因服用硝酸甘油無效而死亡。以往國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界一直認為硝酸甘油對部分病人療效不佳是因其“耐藥性”所致；硝酸甘油耐受/硝酸甘油抵抗；事實并非如此！基因多態(tài)性！硝酸甘油臨床用藥指導(dǎo)ALDH2*2攜帶者服用硝酸甘油無效風險大幅增加；ALDH2*2攜帶者在中國約占30-50%，比重大；建議患者在使用硝酸甘油前進行ALDH2基因檢測，*2攜帶者建議慎用或不用硝酸甘油，改用其它藥物。

YifengLi，etc.JClinInvest.2006Feb;116(2):506-11

舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心絞痛急性發(fā)作的常規(guī)首選方法，但該藥的臨床有效性常因人而異，有的人服用之后并無療效。ALDH2與酒精代謝酒精進入體內(nèi)后的代謝途徑：

酒精→乙醛

乙酸→二氧化碳和水→排出體外

乙醛是醉酒的元兇，它的毒性是酒精的30倍，能導(dǎo)致肝臟損害，誘發(fā)脂肪肝，肝硬化，甚至癌癥！乙醛在體內(nèi)的清除快慢由“酒精基因”ALDH2決定。ALDH2臨床檢測ALDH2基因型的意義指導(dǎo)臨床正確使用硝酸甘油，減少用藥無效導(dǎo)致的意外死亡揭示個體酒精代謝解毒能力的不同提示重大疾病的高危傾向急性淋巴性白血?。ˋLL）是小兒白血病中最常見的一類基因檢測可確定小兒白血病的亞型，從而有助于及時和正確的診斷小兒白血病治愈率由1960s的4%提高到現(xiàn)在的80%基因檢測和依據(jù)基因型的化療藥物治療對小兒白血病生存率的影響NewEnglandJournalofMedicine,2006,200l;個體化給藥使ALL治愈率顯著提高基因測試有助于確定小兒白血病的變異基因，幫助醫(yī)生選擇合適的藥物種類和劑量。治愈率(%)90807060504030201001960年代當今4%80%TPMT多態(tài)性對6-MP代謝和毒性的影響

6-巰基嘌呤(6-MP)硫唑嘌呤非酶代謝硫尿酸

巰基嘌呤次黃嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶硫基次黃嘌呤單磷酸鹽

(6-TIMP)甲巰基嘌呤(6-MMP)硫鳥嘌呤核苷酸(6-TGN)TPMT內(nèi)消旋肌醇單核苷酸酶脫氫酶

IMPDH與DNA/RNA整合骨髓毒性肝毒性黃嘌呤氧化酶XO

TPMT我院開展TPMT基因型檢測診斷檢測基因例數(shù)檢測結(jié)果是否可用目標藥物ALLTPMT（G460A）2GG否TPMT（A719G）2AA否460位GA、AA基因型，719位AG、GG基因型患者使用6-巰基嘌呤（6-MP）、6-硫鳥嘌呤（6-TG）和硫唑嘌呤（AZA）時發(fā)生毒副作用的風險較低，可以考慮使用診斷檢測基因例數(shù)檢測結(jié)果是否可用目標藥物ALLMTHFR（C677T）20CC是我院開展MTHFR-677基因型檢測CT、TT基因型可以導(dǎo)致酶活性顯著下降，而酶活性降低的患者更易發(fā)生MTX相關(guān)的毒副反應(yīng)患者使用甲氨蝶呤時發(fā)生毒副作用的風險較低，可以考慮使用與小兒血液科合作NUCLEUSRafMEKKERKsekMAPKjnk/sapkC-mycC-junPI3KAktintermediatesApoptosisPPRho-BKi-67ExtracellularIntracellularRasYEGFRTKI（吉非替尼，厄洛替尼）mAb(Cetuximab，西妥昔單抗，愛必妥

)凋亡增殖EGFR信號通路和惡性腫瘤靶向藥物治療我院開展EGFR基因型檢測診斷檢測基因總例數(shù)突變例數(shù)是否可用目標藥物肺腺癌EGFR5525是1未突變例數(shù)是否可用目標藥物30否2患者使用酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）如吉非替尼、厄洛替尼治療療效較好，可以考慮使用患者使用酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）如吉非替尼、厄洛替尼治療療效欠佳，不推薦使用乙肝病毒基因P區(qū)隨著核苷類似物拉米夫定（LAM）、阿德福韋（ADV）、恩替卡韋（ETV)、替比夫定（LDT)臨床治療方案的不斷優(yōu)化，核苷類似物對慢性乙型肝炎的療效已得到肯定。但目前所有口服核苷類似物，包括拉米夫定（LAM）、阿德福韋（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LDT）在治療過程中均可出現(xiàn)耐藥性，耐藥株的存在給乙肝的治療帶來了極大的困難長期應(yīng)用核苷類似物可出現(xiàn)與藥物相關(guān)的耐藥變異，不同抗病毒藥物應(yīng)用后發(fā)生的耐藥變異主要集中于DNA多聚酶的P區(qū)應(yīng)用拉米夫定后出現(xiàn)M204I/V、A180V變異；應(yīng)用恩替卡韋可出現(xiàn)S202I、M250V、V173L和A184G等位點的變異；應(yīng)用阿德福韋酯可出現(xiàn)N236T、A181V變異；應(yīng)用替比夫定可出現(xiàn)M204I變異變異后HBVDNA載量升高，生化反彈，病情可能因此加重乙肝病毒基因P區(qū)我院開展乙肝病毒基因P區(qū)檢測診斷檢測基因總例數(shù)檢測結(jié)果例數(shù)是否可用目標藥物乙肝乙肝病毒基因P區(qū)50M204V/I/S等突變24否1未檢出具有臨床意義的突變位點26是21.用拉米夫定、替比夫定、恩曲他濱、恩替卡韋療效差，建議使用阿德福韋2.對拉米夫定、替比夫定、恩曲他濱、恩替卡韋、阿德福韋不耐藥與消化科、感染性疾病科合作別嘌呤醇與HLA-B別嘌呤醇是目前臨床廣泛使用的唯一一個抑制尿酸合成的抗痛風藥，廣泛用于治療高尿酸血癥相關(guān)的疾病，如痛風、Lech-Nyhan

綜合征、多發(fā)性的腎結(jié)石。臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)其諸多不良反應(yīng)，其中最常見的不良反應(yīng)為皮疹隨著人類基因組學(xué)和藥物基因組學(xué)研究的不斷深入，一些藥物所致嚴重皮膚