痤瘡發(fā)病相關(guān)信號通路的研究進展2025痤瘡是發(fā)生于毛囊皮脂腺單位(pilosebaceousunits,PSUs)的一種慢性炎癥性疾病，是皮膚科最常見的疾病之一，影響約85%的青少年和成人，好發(fā)于面部、胸背部等皮脂溢出部位，以粉刺、紅色丘疹、膿皰等為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重者可伴有結(jié)節(jié)、囊腫，甚至留下永久性瘢痕。痤瘡的發(fā)病機制復(fù)雜，尚未完全闡明，目前認(rèn)為與皮脂分泌增加及皮脂溢C.acnes)及皮膚微生物群失調(diào)、炎癥與免疫等因素相關(guān)，此外雄激素、代謝以及環(huán)境、飲食、遺傳等因素也可能引起痤瘡的形成。炎癥在痤瘡的發(fā)病機制中起著核心作用，在炎癥過程中，先天性免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)協(xié)同激活以誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。皮脂分泌及脂質(zhì)代謝與炎癥痤瘡的發(fā)展與皮脂分泌增加、皮脂溢出異常密不可分。雄激素能夠刺激脂質(zhì)合成以及皮脂腺細(xì)胞的增殖和分化，在痤瘡發(fā)病中發(fā)揮作用。磷酸肌醇酸激酶(phosphatidylinositol3-kinase,PI3K)/Akt/叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子01(forkheadbox01,FoxO1)/雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1(mam-maliantargetofrapamycincomplex1,mTORC1)通路可以維持皮膚穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖分化、凋亡等多種生理過程，該通路與各種免疫介導(dǎo)的炎癥和過度增殖性皮膚病相關(guān)。在痤瘡中，雄激素、胰島素樣生長因子1(insulingrowth等可通過PI3K/Akt激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantarofrapamycin,mTOR)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。雄激素與位于細(xì)胞核內(nèi)的雄激素受體成mTORC1催化核心，激活固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1(sterolregulatelementbindingprotein-1,SREBP-1),刺激脂質(zhì)生成，其中mTOR是PI3K/Akt/FoxO1/mTORC1通路的關(guān)鍵下游元件。雄激素還負(fù)性調(diào)節(jié)內(nèi)源性Wnt/β-catenin信號通路，Wnt/β-catenin靶基因c-MYC的分化中的皮脂腺細(xì)胞表現(xiàn)出高水平AR和過氧化物酶體增殖物激活受體長因子1(insulingrowthfactor1,IGF-1)IGF-1誘導(dǎo)的PI3K/Akt/Fox01/mTORC1通路是痤瘡發(fā)病機制中最重IGF-1通過PI3K/Akt/Fox01/mTORC1途徑和絲裂原活化蛋白激酶癥的發(fā)生。以高糖碳水化合物和蛋白質(zhì)攝入為特征的飲食也會增強IGF-1/PI3K/Akt/mTORC1信號表達素在Akt激酶及mTORC1的激活中存在復(fù)雜的協(xié)同關(guān)系，共同導(dǎo)致AktFox01是痤瘡發(fā)病機制中的另一個核心要素，胰島素和IGF-1刺激PI3K/Akt級聯(lián)反應(yīng)，使得FoxO1從細(xì)胞核向細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移，其不僅拮抗SREBP-1c的表達，而且通過抑制AR的反式激活來影響脂質(zhì)的合成和皮mTORC1的關(guān)鍵負(fù)調(diào)節(jié)因子；胰島素和IGF-1通過調(diào)節(jié)FoxO1活性來同時IGF-1通過激活核轉(zhuǎn)錄因子-kB(nucleartranscriptionfactor-kB,domainprotein-1,NOD-1)在皮脂腺細(xì)胞中表達，其激動劑誘導(dǎo)IL-8轉(zhuǎn)運蛋白是依賴能量的跨膜轉(zhuǎn)運蛋白，可通具體還需進一步研究明確。PI3K/Akt囊皮脂腺導(dǎo)管，最終形成微粉刺。微粉刺是所有學(xué)者認(rèn)為粉刺的形成是由于毛囊皮脂腺單位中角質(zhì)形成細(xì)胞的積累和細(xì)胞上的Toll樣受體(Tolllikereceptors,TLR)-2和TLR-4,進一步激活包括NF-kB通路和MAPK通路在內(nèi)的信號級聯(lián)反應(yīng)。粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophagecolony角質(zhì)形成細(xì)胞上表達的清道夫受體CD36也參與痤oxygenspecies,ROS),尤其是源自胞質(zhì)酶NADPH氧化酶的超氧陰離的一種重要促炎細(xì)胞因子，可見超氧陰離子在痤瘡的炎癥病變的發(fā)展中C.acnes原本命名為痤瘡丙酸桿菌(Propionibacteriumacnes),是痤瘡釋放的趨化物質(zhì)將多形核白細(xì)胞吸引到炎癥部位。這些細(xì)胞被局部激活，產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，如TNF-a、IL-1β和IL-8。痤瘡發(fā)病機制的復(fù)雜性受體結(jié)構(gòu)域，后者會募集適配蛋白，包括髓樣分化因子88(myeloid(MyD88-adapter-like募集轉(zhuǎn)化生長因子活化激酶1(transforminggrowthfactor-activatedkinase1,TAK1)和TAK1結(jié)合蛋白2(TAK1-bindingprotein2,TAB2)癥因子。噬細(xì)胞中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase,iNOS)/一氧化氮(nitricoxide,NO)和環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)/前列腺素E2(prostaglandinE2,PGE2)的信號的表達。在TLR-2和C.acnes之間的相互作用中，NF-kB是一種重要的TLR-2下游信號，其負(fù)責(zé)與痤瘡和先天免疫應(yīng)答相關(guān)的許多炎癥基因，通過釋放各種促炎細(xì)胞因子，如COX-2、iNOS、IL-1β和TNF-a等，這些細(xì)胞因子在痤瘡的毛囊過度角化和炎癥反應(yīng)中起主要作用，對痤瘡的炎癥反應(yīng)產(chǎn)生重C.acnes與痤瘡發(fā)生初期Th17免疫炎癥途徑的激活存在密切聯(lián)系，參與C.acnes誘導(dǎo)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)的淋巴細(xì)胞是CD4+T細(xì)胞，其在C.acnes誘導(dǎo)下分化為Th17細(xì)胞，Th17細(xì)胞是IL-17釋放的起源。同時C.acnes觸發(fā)外周血單核細(xì)胞分泌IL-1β、IL-6和轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β),這些炎性介質(zhì)也誘導(dǎo)幼稚CD4+CD45RAT細(xì)胞分化為Th1及Th17細(xì)胞。被誘導(dǎo)釋放IL-17和干擾素IFN-γ(Th效應(yīng)細(xì)胞因子),促進Th17和Th1/Th17宿主聯(lián)合反應(yīng)，除了炎癥介質(zhì)外，中性粒細(xì)胞還可以通過增加過氧化氫的產(chǎn)生來介導(dǎo)炎癥。得益于這些發(fā)現(xiàn)，可以考慮更有針對性、更有效且副作用更小的治療方式，從而提高痤瘡患者的治療依從性和生活質(zhì)量。比如補充益生菌、微生物組修飾等療法恢復(fù)皮膚微生物群多樣性，直接改變皮膚微生物群和炎癥免疫反應(yīng)；開發(fā)痤瘡靶向治療，識別疾病發(fā)病機制的生物標(biāo)志物等。除了針對痤瘡發(fā)生機制的治療外，實施皮膚護理以避免因皮膚刺激而出現(xiàn)新的炎癥病變，對于治療的成功實現(xiàn)也至關(guān)重要。結(jié)語與展望痤瘡是一種慢性炎癥性皮膚病，其發(fā)病機制復(fù)雜，多種因素交錯。近年來的研究提高了我們對微生物、炎癥與免疫等與痤瘡發(fā)病關(guān)系的理解，但我們對痤瘡發(fā)展的各個階段炎癥及免疫活動的理解仍然有限。中重度痤瘡可造成患者身體、心理等方面的影響，抗生素及維A酸類藥物長期以來一直是痤瘡的主要治療方法，這些治療方法一方面對痤瘡的治療效果有限，另一方面治療的不良反應(yīng)，如維A酸類藥物對生殖的影響、抗生素耐藥性產(chǎn)生及可能引起皮膚生態(tài)失調(diào)等，都對痤瘡的治療有所限制。對痤瘡的發(fā)病機制以及參與其中的信號通路的研究為痤瘡治療的新靶點提供了思路，未來的治療可能不再旨在“殺死”痤瘡丙酸桿菌，而是維持皮膚微生物群的平衡，控制早期炎癥及免疫反應(yīng)，不再讓痤瘡發(fā)展至囊腫、瘢痕等損容性階段。1.劉白