沙利度胺在MM的應用沙利度胺大事記1953年1957年1961年1965年1994年2006年沙利度胺在瑞士Ciba藥廠首次合成沙利度胺在歐洲首次上市,主要用于預防妊娠性嘔吐發(fā)現(xiàn)沙利度胺與新生兒畸形有關(guān),被禁用,反應停事件發(fā)現(xiàn)沙利度胺減輕麻風性皮膚結(jié)節(jié)紅斑美國FDA批準用于治療麻風病皮膚損害美國FDA批準用于治療多發(fā)性骨髓瘤沙利度胺:莎士比亞式得傳奇歷程[1]

近150項有關(guān)沙利度胺得臨床試驗正在進行中,涉及50多種疾病發(fā)現(xiàn)沙利度胺有抑制腫瘤壞死因子(TNF-α)作用——抗炎作用發(fā)現(xiàn)沙利度胺有抗血管新生作用——抗腫瘤作用1991年1998年1、A、Keithstewart、Science17january2014沙利度胺藥理作用沙利度胺主要藥理作用thalidomide

抗新生血管抗TNF-α免疫調(diào)節(jié)誘導凋亡抗纖維化抗增殖鎮(zhèn)靜沙利度胺作用機制沙利度胺得免疫抑制作用機制漿細胞(效應B細胞)類胰島素樣生長因子↑血管內(nèi)皮生長因子↑堿性成纖維細胞生長因子↑細胞間黏附分子血管細胞黏附分子白介素6

α腫瘤壞死因子白介素-1β

IL-2↑Γ-IFN↑釋放細胞毒介質(zhì)NK細胞3、抗腫瘤作用2、抗血管新生1、抗炎作用血管沙利度胺12123抑制B細胞激活T細胞抑制B細胞誘導腫瘤細胞凋亡沙利度胺單核細胞CD8T細胞基質(zhì)細胞12345沙利度胺作用機制沙利度胺抗腫瘤最新作用機制A、KeithStewart、(2014)Howthalidomideworksagainstcancer、

Science,343(6168):256-257、轉(zhuǎn)錄因子1/3泛素分子干擾素調(diào)節(jié)因子4↓轉(zhuǎn)錄因子Myc↓抑制B細胞通路激活T細胞通路逆轉(zhuǎn)蛋白酶體抑制劑耐藥性Ikaros/Aiolos沙利度胺臨床用途沙利度胺用于多種血液性腫瘤沙利度胺多發(fā)性骨髓瘤(MM)套細胞淋巴瘤(MCL)骨髓增生異常綜合癥(MDS)非霍奇金淋巴瘤(NHL)急性白血病(AL)……沙利度胺臨床益處NationalprehensiveCancerNetwork、NCCN:Clinicalpraticeguidelinesinoncology、MultipleMyeloma、Version2、2014NCCN2014指南推薦《NCCN多發(fā)性骨髓瘤指南》2014年第1版相比2013年第2版得更新包括:MYEL-2隨訪/監(jiān)測部分,“血鈣”改為“校正血鈣”。MYEL-3隨訪/監(jiān)測部分,“血鈣”改為“校正血鈣”。MYEL-5自體干細胞移植后,緩解或病情穩(wěn)定:>在“第二次序貫移植”之后增加“±維持治療”。>刪除“或附加得自體干細胞移植”。>新增一個腳注:“回顧性研究顯示2-3年為考慮二次自體移植作為補救治療得最短緩解時間(2B類推薦)”。MYEL-6活動性病變:疾病復發(fā)或進展得附加治療:>刪除“或附加得自體干細胞移植”。MYEL-D增加以下治療方案至“維持治療,其她方案”>硼替佐米+強得松(2B類推薦)>硼替佐米+沙利度胺(2B類推薦)骨髓瘤治療適合移植治療者在采集干細胞前應限制骨髓毒性藥物(包括烷化劑和亞硝基脲)得使用以避免影響干細胞儲存。首選方案其她方案移植候選者主要治療方案(2周期后療效評估)硼替佐米/地塞米松(1類推薦)硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松硼替佐米/阿霉素/地塞米松(1類推薦)硼替佐米/來那度胺/地塞米松硼替佐米/沙利度胺/地塞米松(1類推薦)來那度胺/地塞米松(1類推薦)Carfilzomib/來那度胺/地塞米松地塞米松(2B類推薦)脂質(zhì)體阿霉素/長春新堿/地塞米松(2B類推薦)沙利度胺/地塞米松(2B類推薦)非移植候選者主要治療方案(2周期后療效評估)硼替佐米/地塞米松來那度胺/小劑量地塞米松(1類推薦)馬法蘭/強得松/硼替佐米(1類推薦)馬法蘭/強得松/來那度胺(1類推薦)馬法蘭/強得松/沙利度胺(1類推薦)地塞米松(2B類推薦)脂質(zhì)體阿霉素/長春新堿/地塞米松(2B類推薦)馬法蘭/強得松沙利度胺/地塞米松(2B類推薦)長春新堿/阿霉素/地塞米松(2B類推薦)維持治療硼替佐米來那度胺(1類推薦)沙利度胺(1類推薦)硼替佐米+強得松(2B類推薦)【2014新增】硼替佐米+沙利度胺(2B類推薦)【2014新增】干擾素(2B類推薦)類固醇(2B類推薦)沙利度胺+強得松(2B類推薦)骨髓瘤治療適合移植治療者在采集干細胞前應限制骨髓毒性藥物(包括烷化劑和亞硝基脲)得使用以避免影響干細胞儲存。首選方案其她方案補救性治療重復主要誘導治療(如果復發(fā)間隔>6個月)硼替佐米(1類推薦)硼替佐米/地塞米松硼替佐米/來那度胺/地塞米松硼替佐米/脂質(zhì)體阿霉素(1類推薦)硼替佐米/沙利度胺/地塞米松Carfilzomib環(huán)磷酰胺/硼替佐米/地塞米松環(huán)磷酰胺/來那度胺/地塞米松地塞米松/環(huán)磷酰胺/依托泊苷/順鉑(DCEP)地塞米松/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依托泊苷(DT-PACE)±硼替佐米(VTD-PACE)大劑量環(huán)磷酰胺來那度胺/地塞米松(1類推薦)泊馬度胺/地塞米松沙利度胺/地塞米松苯達莫司汀硼替佐米/伏立諾她來那度胺/苯達莫司汀/地塞米松11大家應該也有點累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流沙利度胺就是國際多發(fā)性骨髓瘤治療指南中得一線推薦用藥誘導治療維持治療補救性治療移植誘導治療非移植誘導治療首選方案VTD(1類)MPT(1類)T(1類)VTD(2A類)DT/VTD-PACE(2A類)TD(2A類)其她方案TD(2B類)TD(2B類)TV(2B類)TP(2B類)《NCCN治療指南》

——沙利度胺方案匯總—NCCN2014新增T:沙利度胺;P:強得松;D:地塞米松;M:馬法蘭;V:硼替佐米(亦簡稱B);PACE:順鉑、阿霉素、環(huán)磷酰胺、依托泊苷。1)Bortezomibwiththalidomideplusdexamethasoneparedwiththalidomideplusdexamethasoneasinductiontherapybefore,andconsolidationtherapyafter,doubleautologousstem-celltransplantationinnewlydiagnosedmultiplemyeloma:arandomisedphase3studyCavoMetal、Lancet2010;376:2075-2085、480Patients移植誘導治療VTDvsTDRANDOMIZATIONVTD241PatientsTD239PatientsInductiontherapy:TD:receivethree21-daycyclesofthalidomide(100mgdailyforthefirst14daysand200mgdailythereafter)plusdexamethasone(40mgdailyon8ofthefirst12days,butnotconsecutively;totalof320mgpercycle),VTD:thesameasabove,andwithbortezomib(1·3mg/m(2)ondays1,4,8,and11)、consolidationtherapy:receivetwo35-daycyclesoftheirassigneddrugregimen,VTDorTD、Results:ResponseP=0、0001VTD較TD誘導治療MM,顯著提升病情緩解率CavoMetal、Lancet2010;376:2075-2085、2)Superiorityofbortezomib,thalidomide,anddexamethasone(VTD)asinductionpretransplantationtherapyinmultiplemyeloma:arandomizedphase3PETHEMA/GEMstudyP=0、001VTD比TD和VBMCP/VBAD/B

誘導治療MM,顯著提升CR與PFSRosinolLetal、Blood2012;120:1589-1596CRP=0、01P=0、004P=0、1PFSP=0、01VBMCP/VBAD/B:Vincristine,BCNU,melphalan,cyclophosphamide,prednisone/vincristine,BCNU,doxorubicin,dexamethasone/bortezomib

長春新堿,卡莫司汀,馬法蘭,環(huán)磷酰胺,強得松/長春新堿,卡莫司汀,多柔比星,地塞米松/硼替佐米3)Bortezomib,thalidomide,anddexamethasoneasinductiontherapyforpatientswithsymptomaticmultiplemyeloma:aretrospectivestudyKaufmanJLetal、Cancer2010;116:3143-3151VTDinductionprisedupto83-weekcyclesofbortezomib1、3mg/m(2)onDays1,4,8,and11;thalidomide100mgdaily;anddexamethasone40mgonDays1through4andDays9through12、ORR:94%≥VGPR:56%ORR:100%≥VGPR:76%P=NSP=NSVTD誘導治療MM與隨后接受ASCT療效相近P=NSORRPFS2年OS小結(jié)基于以上資料和NCCN多發(fā)性骨髓瘤專家組成員得統(tǒng)一共識,將硼替佐米、沙利度胺及地塞米松列為適合移植治療MM患者得一類推薦主要治療方案。NCCN專家推薦:VTD為MM移植誘導治療得1類首選方案

——《NNCN指南》2014年第2版多發(fā)性骨髓瘤非移植誘導治療:MPTvsMPMPT較MP治療老年MM,RR、PFS、OS優(yōu)勢顯著作者方案例數(shù)CR/nCR/VGPR/PRPFSEFSOS結(jié)論文獻出處PalumboAMPT129CR/PR:76、0%,CR/nCR:27、9%

2年EFS:54%P=0、00063年OS:80%P=0、19MPT為老年MM患者得一線首選方案Lancet2006MP126CR/PR:47、6%,CR/nCR:7、2%

2年EFS:27%3年OS:64%PalumboAMPT129

21、8月

P=0、004

45月P=0、79MPT較MP治療老年MM患者,PFS具有顯著優(yōu)勢Blood2008MP126

14、5月

47、6月FaconTMPT196

51、6月P=0、0006P=0、027MPT應優(yōu)先對新診斷得老年MM患者使用Lancet2007MP125

33、2月MEL100126

38、3月HulinCMPT113

24、1月P=0、00144、0月P=0、028MPT較MP治療新診斷得老年MM患者,OS優(yōu)勢顯著JClinOncol2009MP116

18、5月29、1月WijermansPMPT333≥PR:66%,≥VGPR:27%P<0、001,P<0、001

13月p<0、00140月P=0、05MPT較MP治療新診斷得老年MM患者,RR、PFS、OS具有全面優(yōu)勢JClinOncol

2010MP

≥PR:45%,≥VGPR:10%

9月31月Melphalanandprednisoneversusmelphalan,prednisoneandthalidomideforelderlyand/ortransplantineligiblepatientswithmultiplemyeloma:ameta-analysisKapoorPetal、Leukemia2011;25:689-6966RCTs非移植誘導治療MMMeta分析

:MPTvsMP5RCTsN=1568GIMEMAN=331IFM99-06N=321IFM01-01N=226NORDICN=357HOVONN=333Primaryendpoint:OS、PFS、RRResults:RRKapoorPetal、Leukemia2011;25:689-696MPT較MP誘導治療MM,RR優(yōu)勢顯著ThepooledORofrespondingtotreatmentwithMPTvsMPwas3、39(P<0、001,95%CI:2、24–5、12,Figure3)indicatingthatMPwassignificantlylesseffectivethanMPTinachievingatleastapartialresponse、Results:PFSKapoorPetal、Leukemia2011;25:689-696MPT較MP誘導治療MM,PFS優(yōu)勢顯著ThepooledHRforPFSwas0、68(Po0、001,95%CI:0、55–0、82,Figure2),infavorofMPT、Results:OSKapoorPetal、Leukemia2011;25:689-696MPT較MP誘導治療MM,OS優(yōu)勢不顯著,但專家仍支持MPT方案ThepooledHRforOSwas0、80(P=0、07;95%CI:0、63–1、02,Figure1),respectively,infavorofMPT、Results:adverseoutesKapoorPetal、Leukemia2011;25:689-696MPT較MP治療MM,DVT風險顯著較高,但預先抗凝將降低風險NCCNTheORofgrade3orhigherPNandDVTwere6、61(P<0、001)and2、43(P=0、02),respectively,(Figures4aandb)infavorofMP、Results:MPTdoseKapoorPetal、Leukemia2011;25:689-696MPT方案對不同年齡MM患者得推薦劑量小結(jié)因為這些研究中采用MPT有明顯更高得ORR,因此NCCN專家組將MPT列為不適合移植MM患者得1類推薦主要治療方案。

專家組提醒采用基于沙利度胺得治療存在發(fā)生DVT得顯著風險,因此強烈建議采用MPT治療得患者進行預防性抗凝治療。NCCN專家推薦:MPT為MM非移植誘導治療得1類首選方案

——《NNCN指南》2014年第2版多發(fā)性骨髓瘤1)MaintenancetherapywiththalidomideimprovessurvivalinpatientswithmultiplemyelomaAttalMetal、Blood2006;108:3289-3294T較Pam和對照組單藥維持治療老年MM,在CR+VGPR、EFS和OS具有顯著優(yōu)勢P=0、03P=0、03P=0、03N=597

Twomonthsafterhigh-dosetherapy,597patientsyoungerthanage65yearswererandomlyassignedtoreceivenomaintenance,pamidronate,orpamidronateplusthalidomide、Pam:Pamdronate,帕米膦酸二鈉2)Thalidomideandhematopoietic-celltransplantationformultiplemyelomaBarlogieBetal、NEnglJMed2006;354:1021-1030T單藥維持治療以Mel為基礎(chǔ)化療得老年MM,較無T維持能夠顯著提升CR和EFSP<0、001P=0、01P=NS

668例新診斷得MM患者,接受以高劑量melphala為基礎(chǔ)得化療,323例隨機接受了Thalidomide維持治療,345例沒有接受Thalidomide維持治療。3)SpencerA,PrinceM,RobertsA,etal、FirstanalysisoftheAustralasianLeukaemiaandLymphomaGroup(ALLG)Trialofthalidomideandalternatedayprednisolonefollowingautologousstemcelltransplantation(ASCT)forpatientswithmultiplemyeloma(ALLGMM6)[SpencerA,etal、Blood2006;108TP較單藥P維持治療老年MM,OS沒有顯著優(yōu)勢,但PFS顯著提升Basedontheseobservationsarandomizedtrial

ofTbinedwithmaintenancealternatedayprednisolone(AP)

(TP)vsAP(P)followingASCTwasconducted、

1年2年3年2年3年P(guān)FSOSP=0、0003P=0、14)MaintenanceTherapyAfterStem-CellTransplantationforMultipleMyelomawithBortezomib/ThalidomideVs、ThalidomideVs、alfa2b-Interferon:FinalResultsofaPhaseIIIPethema/GEMRandomizedTrialRosinnolLetal、Blood

(ASHAnnualMeetingAbstracts)2012120:Abstract334tal、Blood2006;108TV較單藥T、α-2b干擾素維持治療老年MM,CR無顯著優(yōu)勢,但PFS顯著提升ThemaintenancetreatmentconsistedofTV(thalidomide100mgdailyplusonecycleofbortezomibat1、3mg/m2ondays1,4,8and11every3months)versusT(singleagentthalidomideatadoseof100mgdaily)versusalfa2-IFN(subcutaneousalfa2b-IFNatadoseof3MUthreetimesperweek)、ASCTMaintenanceAfter3yearssP=0、009PFSP=NS《NCCN指南》2014新增,2B類推薦5)MaintenancetherapywithbortezomibplusthalidomideorbortezomibplusprednisoneinelderlymultiplemyelomapatientsincludedintheGEM2005MAS65trialRosinnolLetal、Blood

(ASHAnnualMeetingAbstracts)2012120:Abstract334tal、Blood2006;108TV較VP維持治療老年MM,PFS、CR、5年OS均無顯著差異,且兩組CR與PFS均呈現(xiàn)顯著相關(guān)性ThemaintenancetreatmentconsistedofTV(thalidomide100P=NSP=NSP=NSP<0、001小結(jié)基于以上證據(jù),NCCN多發(fā)性骨髓瘤專家組已將單藥沙利度胺列為“首選維持治療方案”得1類推薦方案。新增硼替佐米加沙利度胺為維持治療2B類得選擇方案。在“其她維持治療方案”中納入了沙利度胺聯(lián)合強得松方案,并將其列為2B類推薦。NCCN專家推薦:

單藥沙利度胺為MM維持治療得一線選擇TP方案為MM維持治療得二線選擇新增TV方案為MM維持治療得二線選擇

——《NNCN指南》2014年第2版多發(fā)性骨髓瘤補救性治療:TD/(DT/VTD)-PACE/VTDT為核心得聯(lián)合方案,療效逐漸擴大并確證作者方案例數(shù)OR/CR/nCR/VGPR/PRPFSEFSOS結(jié)論文獻出處PalumboATD77100%-75%-50%-25%-0%MP(↓:18%-23%-25%-34%12月TD治療復發(fā)性MM有效Haematologica、2001AnagATDCR/PR:47%,CR:13%TD治療難治性MM有效BrJH2003PalumboATDI:17月,II-III:11月P=0、0024P=NS3年OS:60%,II-III

OS:19月P=0、0016P=NSTD對復發(fā)性/難治性MM首次治療療效顯著HematolJ2004CCI:11月,II-III:9月3年OS率:26%,2-3階OS:19月LeeCKDTPACEPR:32%;

CR/nCR:16%對化療2周期以上得高危MM,ASCT前TD誘導治療仍有效JClinOncol、

2003100%D115≥PR:49%,P<0、0001;CR/nCR:27%,P<0、0001<100%D121≥PR:17%,CR/nCR:6%RajkSVT16PR:25%,s/uMP(↓:50%)T對晚期MM有效MayoCP2000MohtyMT31OR:29%,PR:18%,VGPR:9%T對ASCT失敗MM仍有效BoneMT

2005SinghalST84OR:32%EFS:22%1年OS:58%T對復發(fā)性MM療效顯著NEnglJ1999WaageAT65MR:14%,PR:14%,CR:6%;Hb↑upto12months70%patientsMP↓after3w,91%MP↓after5w;O