中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程從神經(jīng)管形成到成熟神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立，中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育是一個復(fù)雜而精確的過程。目錄1中樞神經(jīng)系統(tǒng)概述2神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的主要階段3分子機(jī)制和信號通路4關(guān)鍵期和可塑性中樞神經(jīng)系統(tǒng)概述大腦思維、感知、記憶的中心脊髓連接大腦與身體的通道神經(jīng)元信息傳遞的基本單位神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞支持神經(jīng)元功能神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的時間線1受精后3周神經(jīng)板形成21-3月神經(jīng)管閉合與分化33-8月神經(jīng)元產(chǎn)生與遷移4出生后2年突觸形成高峰期5兒童期至青春期突觸修剪與髓鞘化神經(jīng)管形成（神經(jīng)化）外胚層特化BMP信號抑制引起神經(jīng)外胚層形成神經(jīng)板形成變厚的神經(jīng)外胚層形成神經(jīng)板神經(jīng)褶隆起神經(jīng)板兩側(cè)形成神經(jīng)褶神經(jīng)管閉合神經(jīng)褶接近兩側(cè)神經(jīng)褶向中線移動接觸融合細(xì)胞粘附分子介導(dǎo)神經(jīng)褶融合神經(jīng)管形成形成中空管狀結(jié)構(gòu)原始腦泡出現(xiàn)神經(jīng)管前端擴(kuò)張形成腦泡神經(jīng)管分化前腦發(fā)育為端腦和間腦中腦形成中腦結(jié)構(gòu)和頂蓋后腦發(fā)育為腦橋、小腦和延髓脊髓的發(fā)育1功能連接神經(jīng)環(huán)路形成2髓鞘形成白質(zhì)通路建立3軸突延伸上下運動神經(jīng)元連接4神經(jīng)元分化灰質(zhì)內(nèi)各類神經(jīng)元定型5脊髓模式形成背腹軸形成神經(jīng)元發(fā)生（神經(jīng)發(fā)生）神經(jīng)干細(xì)胞激活休眠細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期1對稱分裂產(chǎn)生更多干細(xì)胞2不對稱分裂產(chǎn)生前體細(xì)胞3神經(jīng)元分化前體細(xì)胞發(fā)育為成熟神經(jīng)元4神經(jīng)元增殖對稱分裂產(chǎn)生兩個相同的子細(xì)胞不對稱分裂產(chǎn)生一個干細(xì)胞和一個前體細(xì)胞增殖調(diào)控Notch信號和細(xì)胞周期調(diào)控因子控制增殖放射狀膠質(zhì)細(xì)胞既是神經(jīng)干細(xì)胞又提供遷移支架的雙功能細(xì)胞?；锥松煜蚰X膜，頂端伸向腦室。神經(jīng)元遷移（1）腦室區(qū)產(chǎn)生神經(jīng)元神經(jīng)干細(xì)胞分裂沿放射狀膠質(zhì)細(xì)胞遷移細(xì)胞體移動方式似"攀爬"抵達(dá)皮層目標(biāo)位置后出生的神經(jīng)元遷移距離更遠(yuǎn)脫離放射狀膠質(zhì)細(xì)胞終止遷移并定居神經(jīng)元遷移（2）切向遷移平行于腦表面方向移動生長錐導(dǎo)向引導(dǎo)分子吸引或排斥遷移小腦遷移示例顆粒細(xì)胞具有獨特遷移模式神經(jīng)元分化1基因表達(dá)改變特定轉(zhuǎn)錄因子激活2形態(tài)學(xué)變化細(xì)胞體積增大，細(xì)胞器成熟3軸突與樹突形成突起伸出并獲取極性4功能分化離子通道表達(dá)與神經(jīng)遞質(zhì)合成神經(jīng)元極性初始對稱性打破微管和肌動蛋白骨架重排1單一軸突確定Par復(fù)合物和GSK-3β參與調(diào)控2多個樹突形成與軸突分子標(biāo)記不同3極性維持通過正反饋循環(huán)穩(wěn)定極性4軸突導(dǎo)向生長錐感知環(huán)境信號的動態(tài)結(jié)構(gòu)引導(dǎo)分子Netrin、Slit等吸引或排斥軸突路徑尋找軸突通過中間目標(biāo)點到達(dá)最終靶點突觸發(fā)生（1）1軸突到達(dá)靶區(qū)生長錐感知靶細(xì)胞信號2初始接觸細(xì)胞粘附分子介導(dǎo)識別3突觸前分化囊泡聚集與主動區(qū)蛋白募集4神經(jīng)遞質(zhì)釋放機(jī)制形成SNARE蛋白復(fù)合物組裝突觸發(fā)生（2）去乙酰化酶的作用介導(dǎo)組蛋白修飾PSD蛋白募集關(guān)鍵支架蛋白PSD-95分子聚集受體組裝谷氨酸受體插入突觸后膜細(xì)胞骨架重組樹突棘形成與穩(wěn)定突觸修剪2×冗余突觸50%活動依賴性保留微米吞噬清除神經(jīng)系統(tǒng)初期形成過多突觸連接，之后通過競爭機(jī)制保留功能性突觸。髓鞘形成前體細(xì)胞分化OPCs發(fā)育為少突膠質(zhì)細(xì)胞軸突識別少突膠質(zhì)細(xì)胞與軸突接觸包繞過程細(xì)胞膜多次環(huán)繞軸突緊密化細(xì)胞膜間水分排出形成緊密結(jié)構(gòu)中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘化1出生前脊髓開始髓鞘化2出生后1年感覺和運動通路髓鞘化31-5歲大腦半球髓鞘化4青春期前額葉髓鞘化5成年早期聯(lián)絡(luò)纖維完成髓鞘化神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育星形膠質(zhì)細(xì)胞支持神經(jīng)元代謝，參與突觸功能少突膠質(zhì)細(xì)胞形成髓鞘，加速信號傳導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞免疫監(jiān)視，突觸修剪室管膜細(xì)胞腦脊液流動，干細(xì)胞功能神經(jīng)環(huán)路的形成初始連接軸突到達(dá)靶區(qū)形成突觸1活動依賴性重塑"同時激活，同時連接"2突觸強(qiáng)化/削弱LTP和LTD機(jī)制調(diào)節(jié)突觸強(qiáng)度3穩(wěn)定成熟環(huán)路保持必要連接，消除冗余4大腦皮層的發(fā)育1內(nèi)側(cè)向外側(cè)分層由內(nèi)到外形成六層結(jié)構(gòu)2功能區(qū)分化視覺、聽覺、運動等皮層區(qū)域特化3柱狀組織結(jié)構(gòu)垂直于表面的功能柱形成4水平連接建立皮層內(nèi)和皮層間的聯(lián)系發(fā)育海馬的發(fā)育內(nèi)側(cè)面皮層彎曲形成海馬原基鋸齒回形成顆粒細(xì)胞產(chǎn)生與遷移CA區(qū)域分化錐體細(xì)胞排列成CA1-CA3區(qū)內(nèi)部環(huán)路建立三突觸回路形成小腦的發(fā)育菱腦峽起源來自后腦頂部外顆粒層形成顆粒細(xì)胞前體移入浦肯野細(xì)胞層發(fā)育大型神經(jīng)元提前分化葉片與溝回形成表面積極大擴(kuò)展基底神經(jīng)節(jié)的發(fā)育源自端腦基底部的節(jié)細(xì)胞隆起，分化為紋狀體、蒼白球等結(jié)構(gòu)。多巴胺能神經(jīng)元與基底神經(jīng)節(jié)建立關(guān)鍵連接。丘腦的發(fā)育1高級感覺信息整合多感覺輸入?yún)R聚2皮層聯(lián)系建立丘腦皮層通路形成3功能核團(tuán)分化特異性核團(tuán)承擔(dān)不同功能4間腦分區(qū)丘腦從間腦分化出來下丘腦的發(fā)育間腦基部起源源自神經(jīng)管腹側(cè)部分神經(jīng)內(nèi)分泌分化產(chǎn)生多種調(diào)節(jié)激素生物鐘中心形成視交叉上核發(fā)育自主調(diào)節(jié)功能體溫、食欲等控制系統(tǒng)腦干的發(fā)育中腦發(fā)育黑質(zhì)和被蓋區(qū)形成腦橋發(fā)育腦橋核團(tuán)和纖維束建立延髓發(fā)育生命維持中樞形成視覺系統(tǒng)的發(fā)育1視泡形成前腦泡外側(cè)膨出2視杯與晶狀體形成雙層視網(wǎng)膜原基3視網(wǎng)膜分層光感受器和神經(jīng)元分化4視神經(jīng)形成視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞軸突延伸5視皮層柱狀結(jié)構(gòu)優(yōu)勢眼柱和方位柱形成聽覺系統(tǒng)的發(fā)育耳泡形成表面外胚層內(nèi)陷耳蝸發(fā)育螺旋形結(jié)構(gòu)與柯蒂器聽神經(jīng)元分化雙極聽覺神經(jīng)元形成中樞聽覺通路聽覺皮層拓?fù)鋱D形成嗅覺系統(tǒng)的發(fā)育嗅板形成前腦泡前部特化區(qū)域1嗅神經(jīng)元分化嗅上皮中感受器細(xì)胞發(fā)育2嗅神經(jīng)軸突導(dǎo)向軸突從鼻腔向腦生長3嗅球和嗅皮層形成嗅小球結(jié)構(gòu)建立4體感系統(tǒng)的發(fā)育1外周感受器分化皮膚、肌肉和關(guān)節(jié)感受器形成2感覺神經(jīng)元發(fā)育背根神經(jīng)節(jié)中偽單極神經(jīng)元3上行通路建立后柱-內(nèi)側(cè)丘系統(tǒng)和脊髓丘腦束4體感皮層拓?fù)鋱D身體各部位在皮層的代表區(qū)運動系統(tǒng)的發(fā)育皮質(zhì)脊髓束從運動皮層至脊髓的直接通路運動神經(jīng)元上下運動神經(jīng)元連接形成肌肉支配神經(jīng)與肌肉纖維形成神經(jīng)肌肉接頭神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的發(fā)育神經(jīng)營養(yǎng)因子NGF外周交感神經(jīng)元存活BDNF海馬和皮層神經(jīng)元可塑性NT-3感覺神經(jīng)元和小腦發(fā)育GDNF多巴胺能神經(jīng)元保護(hù)轉(zhuǎn)錄因子在神經(jīng)發(fā)育中的作用Sox2維持神經(jīng)干細(xì)胞特性Pax6神經(jīng)管區(qū)域化和眼睛發(fā)育Ngn1/2促進(jìn)神經(jīng)元分化Olig2寡突膠質(zhì)細(xì)胞譜系決定表觀遺傳調(diào)控DNA甲基化抑制神經(jīng)干細(xì)胞基因表達(dá)轉(zhuǎn)向分化組蛋白乙酰化促進(jìn)神經(jīng)元基因表達(dá)和突觸可塑性非編碼RNAmiRNA參與神經(jīng)元分化和軸突生長細(xì)胞外基質(zhì)在神經(jīng)發(fā)育中的作用細(xì)胞外基質(zhì)為神經(jīng)元遷移提供支架，調(diào)節(jié)軸突導(dǎo)向，參與突觸形成與穩(wěn)定。各種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白與細(xì)胞表面受體相互作用。細(xì)胞骨架在神經(jīng)發(fā)育中的作用1微管軸突延伸主要骨架，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運輸軌道2微絲生長錐動態(tài)變化，引導(dǎo)軸突轉(zhuǎn)向3中間絲神經(jīng)元結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，樹突支架4微管相關(guān)蛋白調(diào)節(jié)微管動態(tài)，控制軸突生長速度鈣信號在神經(jīng)發(fā)育中的作用電活動在神經(jīng)發(fā)育中的作用自發(fā)性活動神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)早期自主性放電1環(huán)路調(diào)整同步活動促進(jìn)正確連接形成2突觸強(qiáng)化經(jīng)驗依賴活動鞏固功能環(huán)路3剪除弱連接不活躍的突觸被消除4神經(jīng)發(fā)育的關(guān)鍵期（1）1出生前基礎(chǔ)視路形成2出生后1-3月雙眼視覺開始整合33-8月眼優(yōu)勢柱最敏感期45歲前立體視覺關(guān)鍵發(fā)育期5青春期關(guān)鍵期結(jié)束，可塑性降低神經(jīng)發(fā)育的關(guān)鍵期（2）出生-6個月對所有語言音素敏感6-12個月非母語音素敏感度下降1-3歲詞匯和語法快速學(xué)習(xí)青春期前語言學(xué)習(xí)相對容易成年后語言學(xué)習(xí)能力下降但仍可學(xué)習(xí)大腦可塑性突觸可塑性突觸連接強(qiáng)度改變，LTP和LTD機(jī)制結(jié)構(gòu)可塑性新突觸形成和消除，樹突棘變化神經(jīng)元可塑性神經(jīng)元內(nèi)在特性變化，興奮性調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)可塑性功能區(qū)重組，代償性適應(yīng)神經(jīng)干細(xì)胞和再生側(cè)腦室下區(qū)產(chǎn)生嗅球神經(jīng)元海馬齒狀回產(chǎn)生顆粒細(xì)胞神經(jīng)元再生潛能受限但可被激活治療前景細(xì)胞移植與內(nèi)源性干細(xì)胞激活環(huán)境因素對神經(jīng)發(fā)育的影響營養(yǎng)葉酸和omega-3對神經(jīng)管和突觸發(fā)育關(guān)鍵毒素酒精、鉛和汞可干擾正常神經(jīng)發(fā)育壓力產(chǎn)前產(chǎn)后壓力通過皮質(zhì)醇影響大腦發(fā)育豐富環(huán)境促進(jìn)突觸形成，增強(qiáng)神經(jīng)連接神經(jīng)發(fā)育障礙（1）1社交和溝通困難核心癥狀2興趣局限和重復(fù)行為刻板行為模式3大腦連接異常局部過度連接，遠(yuǎn)程連接不足4基因和環(huán)境因素多基因遺傳與環(huán)境交互5早期發(fā)育異常皮層發(fā)育和突觸修剪問題神經(jīng)發(fā)育障礙（2）注意缺陷前額葉執(zhí)行功能障礙多動沖動基底神經(jīng)節(jié)抑制控制障礙神經(jīng)遞質(zhì)失衡多巴胺和去甲腎上腺素系統(tǒng)異常神經(jīng)發(fā)育障礙（3）1閱讀障礙語音處理和視覺詞形識別異常2書寫障礙精細(xì)運動控制和視空間處理困難3計算障礙頂葉數(shù)量加工區(qū)域發(fā)育異常4聽覺加工障礙聽覺系統(tǒng)時間處理異常先天性腦畸形小頭畸形腦積水無腦畸形腦裂畸形腦回異常其他早產(chǎn)兒的神經(jīng)發(fā)育風(fēng)險因素腦室周圍白質(zhì)軟化、腦出血風(fēng)險皮層發(fā)育皮層疊加和溝回形成延遲連接發(fā)育白質(zhì)連接和髓鞘化異常保護(hù)策略袋鼠式護(hù)理、早期干預(yù)、神經(jīng)保護(hù)藥物胎兒酒精譜系障礙面部特征人中平坦，上唇薄，眼瞼裂狹窄大腦影響胼胝體發(fā)育不全，小頭畸形細(xì)胞機(jī)制神經(jīng)元凋亡增加，遷移紊亂神經(jīng)發(fā)育與精神疾病遺傳風(fēng)險多基因復(fù)合遺傳1早期發(fā)育異常神經(jīng)元遷移和突觸修剪問題2環(huán)境應(yīng)激增加易感個體發(fā)病風(fēng)險3青春期變化前額葉皮層發(fā)育和荷爾蒙變化4神經(jīng)退行性疾病的發(fā)育視角神經(jīng)發(fā)育保留機(jī)制發(fā)育蛋白在成人被重激活疾病易感性形成早期發(fā)育異常增加晚年風(fēng)險神經(jīng)保護(hù)機(jī)制減弱發(fā)育期形成的保護(hù)機(jī)制逐漸消失微環(huán)境變化從支持發(fā)育轉(zhuǎn)變?yōu)榇龠M(jìn)退化神經(jīng)發(fā)育研究的新技術(shù)現(xiàn)代技術(shù)使研究人員能以前所未有的精度和全面性研究神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。神經(jīng)發(fā)育研究的倫理問題1人類胚胎研究可接受研究程度和倫理限制2腦類器官倫理意識問題和研究邊界