1.更換原輔料，改善工藝條件主講老師：化學(xué)制藥技術(shù)工藝路線應(yīng)隨著技術(shù)進(jìn)步而進(jìn)行改造，從而提高勞動(dòng)生產(chǎn)率和降低生產(chǎn)成本，才能在市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)中立于不敗之地。新反應(yīng)、新技術(shù)的應(yīng)用改進(jìn)操作方法，減少生成物在處理過程中的損失0304修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟選用更好的反應(yīng)原輔料和工藝條件0102工藝路線的改造途徑一、更換原輔料，改善工藝條件0102如某些藥物生產(chǎn)工藝路線中需用

乙醚等低沸點(diǎn)、易燃易爆的有機(jī)溶劑，在中國(guó)很多地區(qū)夏季氣溫過高時(shí)，只得停產(chǎn)。這時(shí)可用四氫呋喃、甲苯或混合溶劑替代。在相同的化學(xué)合成路線中，采用同一化學(xué)反應(yīng)，因地制宜地更換原輔料，雖然都要得到同一產(chǎn)物，但收率、勞動(dòng)生產(chǎn)率和經(jīng)濟(jì)效益會(huì)有很大差別。一、更換原輔料，改善工藝條件鎮(zhèn)痛藥奈福泮例如鎮(zhèn)痛藥奈福泮(Nefopam,2-37)的合成中，N-2-羥乙基-N-甲基鄰苯甲酰苯酰胺(2-38)的還原可用氫硼化鈉替代價(jià)格昂貴的氫化鋁鋰，制取2-[N-(2-羥乙基)-N-甲基氨甲基]-雙苯甲醇(2-39)。（2-38）（2-39）一、更換原輔料，改善工藝條件（2-38）酰胺基中的羰基一般不能被氫硼化鈉或氫硼化鉀還原，但若加入其衍生物乙酸氫硼化鈉(NaBH?COAc)或三氯化鋁等Lewis酸作催化劑，還原能力即可得到增強(qiáng)，收率可達(dá)80%以上。應(yīng)用硼氫化鈉還有不易吸濕，在空氣中較穩(wěn)定和價(jià)格較低廉等優(yōu)點(diǎn)。再經(jīng)氫溴酸和二氯乙烷環(huán)合便得(2-37)。（2-39）（2-37）2.修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟主講老師：化學(xué)制藥技術(shù)二、修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟例如安定藥氯普噻噸(泰爾登)的舊工藝中，在合成母核時(shí)產(chǎn)生4個(gè)異構(gòu)體，其中只有1個(gè)是所需要的中間體，其余3個(gè)都是副產(chǎn)物。反應(yīng)如下：主產(chǎn)物副產(chǎn)物異構(gòu)體二、修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟若改變其合成路線，同樣由鄰氨基苯甲酸為原料經(jīng)重氮化反應(yīng)后，與對(duì)氯苯硫酚反應(yīng)，便可避免異構(gòu)體的生成，從而提高了收率。二、修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟又例如維生素B6（又稱鹽酸吡多辛，2-40）原來(lái)采用氯乙酸為起始原料的工藝路線，需經(jīng)過酯化、甲氧化、縮合、氨解、環(huán)合、硝化、氯化、氫化、重氮化、水解等多步反應(yīng)。舊工藝如圖（2-40）二、修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟維生素B6新工藝是以丙氨酸為原料，經(jīng)酯化、甲酰化、環(huán)合、雙烯合成、酸化得產(chǎn)品。其中：二氧七環(huán)二、修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟與舊工藝相比，新工藝將原來(lái)的直線型反應(yīng)改成匯聚型反應(yīng)，具有路線短，收率高，成本低，避免了劇毒原料，操作安全，“三廢”少等優(yōu)點(diǎn)。在丙氨酸酯化反應(yīng)中，反應(yīng)液中分離出來(lái)的氯化銨固體，用8%～10%的氯化氫-乙醇液提出未反應(yīng)的丙氨酸及其衍生物，并入下批酯化反應(yīng)物中，再酯化，從而提高了收率，充分利用了丙氨酸，不再中和，改善了勞動(dòng)環(huán)境。二、修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟上例所述，有些藥物原生產(chǎn)工藝路線長(zhǎng)，工序繁，占用設(shè)備多。改革后的工藝可節(jié)約設(shè)備和勞動(dòng)力，簡(jiǎn)化了后處理。對(duì)此若一個(gè)反應(yīng)所用的溶劑和產(chǎn)生的副產(chǎn)物對(duì)下一步反應(yīng)影響不大時(shí)，往往可以將幾步反應(yīng)合并，在一個(gè)反應(yīng)釜內(nèi)完成，中間體無(wú)需純化而合成復(fù)雜分子，生產(chǎn)上習(xí)稱為“一勺燴”或“一鍋煮”。二、修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟例如由對(duì)硝基苯酚為原料制備撲熱息痛(Paracetamol)時(shí)也可應(yīng)用“一勺燴”工藝。對(duì)硝基苯酚在乙酸和乙酸酐混合液中，用5%Pd/C催化氫化還原，同時(shí)乙?；吹脫錈嵯⑼词章士蛇_(dá)79%。用過的Pd/C以乙酸加熱回流處理；過濾后可連續(xù)套用4次。氫化反應(yīng)和乙?；磻?yīng)同時(shí)進(jìn)行，所得產(chǎn)品中幾乎不含游離的對(duì)氨基苯酚，撲熱息痛含量98.5%以上，

質(zhì)量符合中國(guó)藥典要求。撲熱息痛二、修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟應(yīng)當(dāng)指出，采用“一勺燴”工藝，必須首先弄清各步反應(yīng)的歷程和工藝條件，只有在搞清楚反應(yīng)進(jìn)程的控制方法、副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)及其對(duì)后處理的影響，以及前后各步反應(yīng)對(duì)溶質(zhì)

、pH、

副產(chǎn)物等的影響后，才能實(shí)現(xiàn)這種改革目標(biāo)。另外，在該工藝中，由于缺乏中間體的監(jiān)控，制得的產(chǎn)品常常需要精制，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。3.改進(jìn)操作方法，減少產(chǎn)品損失主講老師：化學(xué)制藥技術(shù)三

、改進(jìn)操作方法，減少產(chǎn)品損失藥品生產(chǎn)工藝路線中都有中間體、產(chǎn)物的分離、精制，也稱后處理。后處理屬于物理處理過程，但它是藥物工藝的重要組成部分，只有經(jīng)過后處理才能最終得到符合質(zhì)量規(guī)格的藥物。0102后處理生成物的分離、純化常常是藥物生產(chǎn)工藝中的難題，改進(jìn)后處理操作方法，可以有效提高產(chǎn)品收率。三

、改進(jìn)操作方法，減少產(chǎn)品損失例如布酞嗪(Budralazine,2-41)的工藝改進(jìn)。布酞嗪的化學(xué)名為4-甲基-3-戊烯-2-酮(1-酞嗪基)腙，是一種較新的降壓藥。其作用徐緩，對(duì)心率影響少，安全性高。臨床主要用于原發(fā)性高血壓，特別適用于老年患者。布酞嗪的生產(chǎn)工藝主要是從操作方法上加以改進(jìn)的。三

、改進(jìn)操作方法，減少產(chǎn)品損失將化合物(2-43)與水合肼在87～89℃下反應(yīng)12h，然后熱過濾，析出結(jié)晶得化合物(2-44)，再將(2-44)溶解于鹽酸，加乙醇析出中間體(2-45)。缺點(diǎn)：反應(yīng)時(shí)間過長(zhǎng)，溫度不易控制，后處理較煩瑣，中間體(2-45)的質(zhì)量差，收率低。原工藝（2-42）（2-43）（2-44）（2-45）（2-41）三

、改進(jìn)操作方法，減少產(chǎn)品損失將1-羥基酞嗪(2-42)與三氯氧磷反應(yīng)得濕品(2-43),將其用乙醇溶解，不經(jīng)加熱干燥，直接與水合肼回流2h，蒸盡乙醇，加一定量鹽酸，過濾，濾液加乙醇析出中間體(2-45)。優(yōu)點(diǎn)：可省去干燥、析出結(jié)晶等工序，避免了化合物(2-43)的分解破壞；肼化反應(yīng)時(shí)間由12h縮短為2h;提高了收率，連續(xù)試驗(yàn)結(jié)果，氯化、肼化及成鹽三步反應(yīng)平均收率為64.2%，比原工藝的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)高4.2%。改進(jìn)后的工藝（2-42）（2-43）（2-44）（2-45）（2-41）4.采用新技術(shù)、新反應(yīng)主講老師：化學(xué)制藥技術(shù)四

、采用新技術(shù)

、

新反應(yīng)在化學(xué)制藥工業(yè)生產(chǎn)中，采用新技術(shù)、新反應(yīng)和新材料，設(shè)計(jì)新工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量、

降低生產(chǎn)成本，才能在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中有立足之地。有些新反應(yīng)、新技術(shù)，例如相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)、酶催化反應(yīng)、固相酶技術(shù)等，已開始應(yīng)用于生產(chǎn)。由于它們的反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)收率高，簡(jiǎn)化了流程，越來(lái)越受到人們的重視。四

、采用新技術(shù)

、

新反應(yīng)例如，由α-萘酚(2-46)與環(huán)氧氯丙烷制得(2-47)，再異丙胺化可合成腎上腺素β-受體阻斷藥普萘洛爾(心得安，propranolol，2-48)。（2-46）（2-47）（2-48）四

、采用新技術(shù)

、

新反應(yīng)舊工藝(2-48)的收率僅為55%，由于制備中間體(2-47)時(shí)副產(chǎn)物較多，后處理難，給生產(chǎn)帶來(lái)困難較多；若不進(jìn)行分離純化而直接胺化，所得(2-48)精制困難，最后影響藥品質(zhì)量。采用相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)在多聚乙二醇催化下，70~75℃，1.5～2.0h,收率可達(dá)87%，且精制容易，成品質(zhì)量很好。四

、采用新技術(shù)

、

新