《歐洲肝病學會慢性乙型肝炎病毒感染管理臨床實踐指南》（2025年版）解讀一、引言慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球范圍內重要的公共衛(wèi)生問題，嚴重威脅人類健康。據世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球約有2.96億慢性HBV感染者，每年約有82萬人死于HBV相關的肝硬化、肝細胞癌等并發(fā)癥。歐洲肝病學會（EASL）一直致力于制定科學、實用的慢性HBV感染管理指南，為臨床醫(yī)生提供規(guī)范的診療建議?！稓W洲肝病學會慢性乙型肝炎病毒感染管理臨床實踐指南》（2025年版）在綜合大量最新研究證據的基礎上進行了更新，對提高慢性HBV感染的診療水平具有重要意義。本解讀將對該指南的主要內容進行詳細剖析，以幫助臨床醫(yī)生更好地理解和應用。二、指南的更新背景與目的2.1更新背景近年來，慢性HBV感染的診斷、治療和預防領域取得了諸多進展。新的抗病毒藥物不斷研發(fā)并應用于臨床，如新型核苷酸類似物在抗病毒療效、耐藥性等方面展現出獨特優(yōu)勢；對HBV感染自然史的認識進一步深化，發(fā)現了更多影響疾病進展的因素；無創(chuàng)性診斷技術如瞬時彈性成像、血清學標志物聯合檢測等在評估肝纖維化和肝硬化方面的應用日益廣泛。同時，大量高質量的臨床研究不斷涌現，為HBV感染的管理提供了新的證據。基于這些新的進展，EASL對原有指南進行了更新，以反映最新的臨床實踐和研究成果。2.2更新目的本次指南更新旨在為慢性HBV感染的管理提供更加準確、全面、實用的建議。具體包括：幫助臨床醫(yī)生更精準地診斷HBV感染及其相關肝臟疾??；指導醫(yī)生合理選擇抗病毒治療時機、藥物及療程，提高治療效果，減少耐藥發(fā)生；規(guī)范HBV感染患者的長期監(jiān)測和隨訪策略，及時發(fā)現并處理疾病進展及并發(fā)癥；為特殊人群（如孕婦、兒童、合并其他疾病患者等）的HBV感染管理提供針對性建議；促進HBV感染預防措施的有效實施，降低HBV傳播風險。三、慢性HBV感染的診斷3.1HBV血清學標志物檢測HBV血清學標志物包括乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗體（抗-HBs）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝e抗體（抗-HBe）和乙肝核心抗體（抗-HBc）。HBsAg是HBV感染的重要標志，陽性表示HBV感染。抗-HBs是一種保護性抗體，陽性通常表示對HBV有免疫力，可由接種乙肝疫苗或自然感染后康復產生。HBeAg是HBV復制活躍的指標，其陽性常提示病毒載量較高；抗-HBe陽性則表示HBV復制受到抑制，但部分患者可能存在HBeAg陰性變異株感染?？?HBc可在HBV感染后長期存在，單獨抗-HBc陽性可能表示既往感染或隱匿性HBV感染。指南強調，應綜合分析這些血清學標志物的結果，以準確判斷HBV感染狀態(tài)和病情。3.2HBVDNA定量檢測HBVDNA定量檢測能夠直接反映病毒復制水平，對于評估病情、判斷傳染性以及指導治療具有重要意義。指南推薦采用實時熒光定量聚合酶鏈反應（PCR）技術檢測HBVDNA，該技術具有高靈敏度和準確性。在診斷方面，HBVDNA陽性（一般檢測下限為20-200IU/mL，根據不同檢測試劑而定）可確診HBV感染，且病毒載量高低與疾病進展風險相關。對于疑似急性HBV感染患者，動態(tài)監(jiān)測HBVDNA水平有助于判斷病情轉歸，如HBVDNA水平逐漸下降并最終消失，提示病情好轉；若持續(xù)高水平或波動上升，則需警惕慢性化可能。3.3肝臟疾病評估3.3.1生化指標檢測肝功能生化指標如丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（TBil）、白蛋白（Alb）、凝血酶原時間（PT）等可反映肝臟損傷程度和功能狀態(tài)。ALT和AST升高通常提示肝細胞損傷，ALT水平在判斷慢性HBV感染患者是否需要抗病毒治療中具有重要作用。TBil升高可能表示肝細胞損傷或膽汁淤積，Alb水平反映肝臟合成功能，PT則與肝臟凝血因子合成相關。此外，血清γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）等指標對于評估肝臟疾病也有一定價值，如GGT和ALP明顯升高可能提示膽管損傷或膽汁淤積性肝病。3.3.2肝纖維化和肝硬化評估無創(chuàng)性評估方法在肝纖維化和肝硬化診斷中占據重要地位。瞬時彈性成像技術（如FibroScan、ARFI等）通過測量肝臟硬度值評估肝纖維化程度，一般肝臟硬度值越高，肝纖維化程度越重。血清學標志物如FibroTest、APRI指數等也可用于評估肝纖維化，但這些指標的準確性受多種因素影響，需結合臨床情況綜合判斷。對于無創(chuàng)性檢查結果不確定或高度懷疑肝硬化的患者，肝組織活檢仍是確診的金標準，肝組織活檢還可進行組織學分級和分期，為治療決策提供更詳細信息。四、慢性HBV感染的自然史與疾病進展風險評估4.1慢性HBV感染自然史分期根據HBV感染的特點和疾病進展情況，指南將慢性HBV感染自然史分為以下四個階段：-免疫耐受期：此階段患者多為嬰幼兒或兒童，HBsAg和HBeAg陽性，HBVDNA高水平，ALT正?；蜉p度升高，肝臟組織學一般無明顯炎癥或纖維化。免疫系統(tǒng)對HBV處于耐受狀態(tài)，病毒與宿主相對和平共處。-免疫清除期：隨著年齡增長或免疫系統(tǒng)激活，患者進入免疫清除期。此期HBeAg陽性，HBVDNA水平波動，ALT持續(xù)或反復升高，肝臟炎癥明顯，肝纖維化可逐漸進展。免疫系統(tǒng)開始識別并攻擊感染HBV的肝細胞，導致肝細胞損傷和炎癥反應。-免疫控制期（非活動HBsAg攜帶狀態(tài)）：經過免疫清除期，部分患者HBeAg轉陰，出現抗-HBe，HBVDNA水平降至低水平或檢測不到，ALT正常，肝臟炎癥緩解，肝纖維化進展緩慢或停止。此階段患者病情相對穩(wěn)定，但仍需定期監(jiān)測，因為部分患者可能復發(fā)。-再活動期：部分處于免疫控制期的患者可再次出現HBV復制活躍，表現為HBsAg陽性，HBVDNA水平升高，ALT升高，肝臟炎癥復發(fā)，可進展為肝硬化甚至肝細胞癌。再活動的原因可能與病毒變異、免疫功能下降等因素有關。4.2疾病進展風險評估4.2.1病毒學因素HBVDNA水平是評估疾病進展風險的重要病毒學因素。持續(xù)高水平的HBVDNA（一般＞2000IU/mL）與肝臟炎癥、肝纖維化進展以及肝細胞癌發(fā)生風險增加相關。HBeAg陽性也提示病毒復制活躍，疾病進展風險相對較高，但HBeAg陰性患者若存在病毒變異，同樣可能有較高的疾病進展風險。此外，病毒基因型與疾病進展也有一定關聯，如C基因型相對更容易導致疾病慢性化和進展為肝硬化、肝細胞癌。4.2.2宿主因素年齡是重要的宿主因素，隨著年齡增長，肝臟對HBV感染的耐受性下降，疾病進展風險增加。男性患者發(fā)生肝硬化和肝細胞癌的風險通常高于女性。合并其他肝臟疾?。ㄈ绫透窝撞《靖腥?、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病等）會加速肝臟疾病進展。免疫功能低下（如長期使用免疫抑制劑、艾滋病患者等）也會增加HBV復制和疾病進展風險。此外，代謝綜合征（包括肥胖、糖尿病、高血壓等）與HBV感染患者肝臟疾病進展相關。4.2.3肝臟損傷程度ALT持續(xù)或反復升高反映肝臟炎癥活動，是疾病進展的重要標志。肝纖維化程度是評估疾病進展風險的關鍵指標，肝纖維化分期越高，發(fā)生肝硬化、肝細胞癌的風險越大。通過無創(chuàng)性檢查或肝組織活檢確定肝纖維化程度，對于預測疾病進展和制定治療策略具有重要意義。五、慢性HBV感染的治療5.1治療目標慢性HBV感染的治療目標是最大限度地長期抑制HBV復制，減輕肝臟炎癥和纖維化，預防和減少肝硬化、肝細胞癌及其他并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者生活質量，延長生存時間。對于部分適合的患者，追求HBsAg清除，實現臨床治愈，可進一步降低疾病進展風險和傳染性。5.2抗病毒治療適應證5.2.1一般成年患者-對于HBeAg陽性患者，若HBVDNA＞20000IU/mL且ALT＞正常值上限（ULN），或存在明顯肝臟炎癥或纖維化（肝組織活檢顯示炎癥分級≥G2或纖維化分期≥S2，或無創(chuàng)性檢查提示明顯肝纖維化），應考慮抗病毒治療。-對于HBeAg陰性患者，若HBVDNA＞2000IU/mL且ALT＞ULN持續(xù)至少3-6個月，或存在明顯肝臟炎癥或纖維化（評估標準同HBeAg陽性患者），需進行抗病毒治療。-即使ALT正常，但如果HBVDNA水平較高（HBeAg陽性患者＞20000IU/mL，HBeAg陰性患者＞2000IU/mL），且存在肝硬化或肝細胞癌家族史、年齡＞30歲、合并其他肝臟疾病等高危因素，也應考慮抗病毒治療。5.2.2特殊人群-孕婦：對于妊娠中晚期HBVDNA＞2×10?IU/mL的慢性HBV感染孕婦，在充分溝通并知情同意后，可于妊娠24-28周開始應用替諾福韋酯（TDF）、替比夫定（LdT）等抗病毒藥物，以降低母嬰傳播風險。產后可根據患者具體情況決定是否繼續(xù)抗病毒治療。-兒童：對于年齡≥12歲（體重≥35kg）的慢性HBV感染兒童，若HBVDNA＞20000IU/mL（HBeAg陽性）或＞2000IU/mL（HBeAg陰性），且ALT＞ULN持續(xù)至少6個月，或存在明顯肝臟炎癥或纖維化，可考慮抗病毒治療。藥物選擇需根據兒童年齡、體重、耐受性等因素綜合決定，可選用恩替卡韋（ETV）、TDF等。-肝硬化患者：代償期肝硬化患者，只要HBVDNA可檢測到，無論ALT水平如何，均應立即開始抗病毒治療；失代償期肝硬化患者，更是強烈推薦抗病毒治療，以延緩疾病進展，改善肝功能。5.3抗病毒治療藥物選擇5.3.1一線抗病毒藥物ETV、TDF和丙酚替諾福韋（TAF）是目前推薦的一線抗病毒藥物。ETV具有較強的抗病毒活性，耐藥屏障相對較高，但長期使用仍有一定耐藥風險。TDF抗病毒作用強大，耐藥發(fā)生率低，但可能存在腎臟和骨骼毒性，需定期監(jiān)測腎功能和骨密度。TAF是TDF的新型前體藥物，在血漿中穩(wěn)定性高，大部分可進入肝細胞，在較低劑量下即可達到與TDF相似的抗病毒效果，且腎臟和骨骼毒性明顯降低，是一種較為理想的抗病毒藥物。5.3.2藥物選擇原則選擇抗病毒藥物時需綜合考慮患者的病情、年齡、合并癥、耐藥風險、藥物可及性和成本等因素。對于初治患者，一般優(yōu)先推薦TAF或TDF，因其抗病毒療效強且耐藥發(fā)生率低；對于存在腎臟或骨骼疾病風險的患者（如老年人、慢性腎臟病患者等），TAF可能是更好的選擇；對于經濟條件有限的患者，可根據實際情況選擇ETV或TDF。同時，要向患者充分告知不同藥物的優(yōu)缺點，讓患者參與治療決策。5.4抗病毒治療療程5.4.1HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者對于接受ETV、TDF或TAF治療的HBeAg陽性患者，若達到HBeAg血清學轉換（HBeAg轉陰，抗-HBe轉陽），且HBVDNA檢測不到，ALT正常，繼續(xù)鞏固治療至少1年（經過至少2次復查，每次間隔至少6個月），可考慮停藥，但需密切監(jiān)測，防止復發(fā)。5.4.2HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者HBeAg陰性患者抗病毒治療療程相對較長。在達到HBVDNA檢測不到，ALT正常后，一般需繼續(xù)鞏固治療至少3年（經過至少3次復查，每次間隔至少6個月），若仍保持上述療效，可考慮停藥，但復發(fā)風險較高，需長期監(jiān)測。對于部分追求臨床治愈的患者，可適當延長療程，以增加HBsAg清除機會。5.4.3肝硬化患者代償期和失代償期肝硬化患者均需長期抗病毒治療，不可隨意停藥。即使達到HBVDNA檢測不到等理想療效，也應持續(xù)治療，以防止病情惡化和并發(fā)癥發(fā)生。5.5治療監(jiān)測與療效評估5.5.1治療監(jiān)測在抗病毒治療過程中，需定期監(jiān)測相關指標。治療初期（前3個月），每月檢測HBVDNA和ALT，評估治療反應；之后可每3-6個月檢測一次HBVDNA、ALT、AST、Alb、TBil等生化指標，以及HBsAg、HBeAg等血清學標志物。對于使用TDF或可能存在腎臟、骨骼毒性藥物的患者，需定期監(jiān)測腎功能（如血肌酐、尿素氮、估算腎小球濾過率等）和骨密度。同時，定期進行肝臟超聲檢查，觀察肝臟形態(tài)、大小及有無占位性病變等。5.5.2療效評估抗病毒治療療效評估主要包括病毒學應答、血清學應答、生化學應答和組織學應答。病毒學應答指HBVDNA水平下降至檢測不到，是評估抗病毒治療效果的關鍵指標。血清學應答如HBeAg血清學轉換、HBsAg清除等具有重要臨床意義。生化學應答表現為ALT恢復正常。組織學應答通過肝組織活檢評估肝臟炎癥和纖維化改善情況。治療過程中若未達到預期療效，需分析原因，如是否存在耐藥、患者依從性問題等，并及時調整治療方案。5.6耐藥管理耐藥是慢性HBV感染抗病毒治療中的重要問題。一旦發(fā)生耐藥，可導致病毒學突破（HBVDNA水平升高）、生化學突破（ALT升高）和臨床病情進展。預防耐藥的關鍵在于選擇抗病毒活性強、耐藥屏障高的一線藥物進行初始治療。在治療過程中，若懷疑耐藥，需及時進行HBV耐藥檢測，明確耐藥位點和基因型。對于發(fā)生耐藥的患者，需根據耐藥類型調整治療方案，一般可加用或換用其他無交叉耐藥的抗病毒藥物，如ETV耐藥患者可加用或換用TDF、TAF等。同時，加強對患者的教育，提高治療依從性，減少耐藥發(fā)生風險。六、慢性HBV感染的預防6.1乙肝疫苗接種乙肝疫苗接種是預防HBV感染最有效的措施。新生兒應在出生后24小時內盡早接種首劑乙肝疫苗，之后按照0、1、6個月程序完成全程接種。對于未接種過乙肝疫苗或接種史不詳的兒童和成人，若HBsAg和抗-HBs均陰性，應接種乙肝疫苗。對于高危人群（如醫(yī)護人員、經常接受輸血或血制品者、乙肝患者家庭成員等），即使抗-HBs陰性，也應及時接種乙肝疫苗。接種后可檢測抗-HBs評估免疫效果，一般抗-HBs≥10mIU/mL表示具有保護性免疫力。6.2母嬰傳播預防對于HBsAg陽性母親所生新生兒，應在出生后12小時內盡早注射乙肝免疫球蛋白（HBIG），同時在不同部位接種首劑乙肝疫苗。之后按照常規(guī)程序完成乙肝疫苗接種，并在完成全程接種后1-2個月檢測HBsAg和抗-HBs，評估免疫效果。對于HBVDNA高水平的孕婦，如前文所述，可在妊娠中晚期應用抗病毒藥物，進一步降低母嬰傳播風險。6.3其他預防措施加強對血液和血制品的管理，確保其安全性，避免因輸血或使用血制品感染HBV。在醫(yī)療衛(wèi)生機構，嚴格執(zhí)行消毒隔離制度，規(guī)范醫(yī)療器械的消毒和使用，防止醫(yī)源性傳播。對于與HBV感染者有密切接觸的人群（如性伴侶、家庭成員等），應采取適當的防護措施，如使用安全套、避免共用牙刷、剃須刀等可能導致出血的個人用品。七、特殊人群慢性HBV感染管理7.1合并其他病毒感染患者7.1.1合并丙型肝炎病毒（HCV）感染HBV與HCV合并感染較為常見，其疾病進展往往更快，肝硬化、肝細胞癌發(fā)生風險更高。對于HBV/HCV合并感染患者，需綜合評估兩種病毒的復制狀態(tài)和肝臟損傷程度。若HCV為主要感染病毒且符合抗病毒治療指征，可優(yōu)先進行抗HCV治療，部分患者在抗HCV治療后HBVDNA可檢測到，且ALT水平持續(xù)或反復升高，提示病情再次活動。此時，治療方案需根據患者之前的治療情況和耐藥情況進行調整。若之前使用的是核苷（酸）類似物（NAs）且出現耐藥，應及時更換為無交叉耐藥的藥物，如從恩替卡韋（ETV）耐藥可換用替諾福韋酯（TDF）或丙酚替諾福韋（TAF）；若之前使用的是干擾素α（IFNα）治療，可考慮再次使用IFNα或換用NAs治療。同時，密切監(jiān)測患者的病情變化，包括HBVDNA水平、ALT水平、血清學標志物以及肝臟硬度值等指標。7.2合并其他疾病患者7.2.1合并艾滋病病毒（HIV）感染HBV與HIV合并感染較為復雜，疾病進展更快，治療難度更大。對于此類患者，應盡早啟動抗逆轉錄病毒治療（ART），同時兼顧抗HBV治療。若患者未接受過抗HBV治療，應優(yōu)先選擇具有抗HBV活性的ART方案，如含有TDF、TAF的方案，可同時抑制HBV和HIV復制。若患者正在接受有效的抗HBV治療且無HIV感染相關癥狀，可在密切監(jiān)測下先不啟動ART，待出現ART啟動指征時再開始治療，但需注意藥物相互作用。在治療過程中，定期監(jiān)測HBVDNA、HIVRNA水平、CD4+T淋巴細胞計數等指標，及時調整治療方案。7.2.2合并自身免疫性疾病當慢性HBV感染患者合并自身免疫性疾病時，免疫調節(jié)紊亂可能加重肝臟炎癥和損傷。若自身免疫性疾病病情較輕，可先以抗HBV治療為主，密切觀察自身免疫性疾病的變化；若自身免疫性疾病病情較重，需要使用免疫抑制劑治療時，應在充分評估風險的基礎上，加強抗HBV治療，防止HBV再激活。在使用免疫抑制劑前，可預防性使用強效低耐藥的NAs進行抗病毒治療，并在治療過程中定期監(jiān)測HBVDNA和肝功能。同時，對于自身免疫性疾病的治療，應選擇對肝臟影響較小的藥物，并密切監(jiān)測自身免疫指標。7.2.3合并心血管疾病對于合并心血管疾病的慢性HBV感染患者，在選擇抗HBV藥物時，需考慮藥物對心血管系統(tǒng)的影響。例如，TDF可能存在潛在的腎臟和骨骼毒性，對于合并高血壓、糖尿病等心血管疾病危險因素的患者，長期使用TDF需謹慎評估，必要時可選擇TAF，其腎臟和骨骼安全性更好。同時，心血管疾病的治療藥物與抗HBV藥物之間可能存在相互作用，如某些他汀類藥物與NAs合用時，可能會增加藥物不良反應的發(fā)生風險，因此需密切監(jiān)測藥物不良反應，并根據情況調整藥物劑量。八、HBV感染相關肝細胞癌的預防與監(jiān)測8.1預防策略HBV感染是肝細胞癌（HCC）發(fā)生的主要危險因素，有效的抗病毒治療是預防HCC的關鍵。通過長期抑制HBV復制，減輕肝臟炎癥和纖維化，可顯著降低HCC發(fā)生風險。對于符合抗病毒治療指征的患者，應盡早啟動治療，并選擇強效低耐藥的藥物，以維持持久的病毒學應答。此外，改善生活方式也有助于預防HCC，如戒煙限酒、合理飲食、適量運動等，減少其他危險因素對肝臟的損害。對于肝硬化患者，除了抗病毒治療外，還可考慮使用一些具有抗纖維化作用的藥物，如安絡化纖丸、復方鱉甲軟肝片等，進一步延緩肝臟疾病進展，降低HCC發(fā)生風險。8.2監(jiān)測方案HBV感染相關HCC的監(jiān)測對于早期發(fā)現、早期治療至關重要。對于肝硬化患者和HBeAg陽性、HBVDNA高水平且年齡＞40歲的非肝硬化患者，以及有HCC家族史的HBV感染者，均應列為HCC高危人群，進行密切監(jiān)測。監(jiān)測指標主要包括血清甲胎蛋白（AFP）檢測和肝臟超聲檢查，建議每6個月進行一次。AFP是目前應用最廣泛的HCC腫瘤標志物，但其診斷特異性有限，部分良性肝臟疾病也可導致AFP升高，因此需結合肝臟超聲檢查進行綜合判斷。肝臟超聲檢查可發(fā)現肝臟占位性病變，對于直徑＞1cm的病變，其診斷準確性較高。對于超聲檢查發(fā)現的可疑病變，可進一步采用增強CT、增強MRI等檢查進行明確診斷。此外，近年來，一些新的腫瘤標志物如異常凝血酶原（PIVKA