變更控制第2講_第1部分_變更控制（一）背景：經(jīng)有效培訓后的人員+經(jīng)驗證的穩(wěn)定、一致、持續(xù)可控的狀態(tài)安全、有效和質(zhì)量可控的產(chǎn)品為鼓勵持續(xù)改進，同時要確保產(chǎn)品質(zhì)量，需要預(yù)先對變更帶來的影響進行充分評估，盡量降低風險，實施有效的變更控制。然而：變更是必然的，主動實施的、也是必須的第2講_第1部分_變更控制變更控制的范圍：1、生產(chǎn)環(huán)境、給藥途徑2、生產(chǎn)處方、生產(chǎn)工藝、批記錄、穩(wěn)定性考察方案、質(zhì)量標準、檢驗方法、sop文件、清潔方法3、物料、供應(yīng)商變化、儲存條件變化、有效期、復(fù)驗期的變更4、空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、蒸汽、壓縮空氣系統(tǒng)、新產(chǎn)品的引進5、生產(chǎn)、檢測、控制用設(shè)備（如不含同廠家同型號部件替換）、計算機系統(tǒng)、計量允差及周期、安裝新管路、閥門、熱交換器移位、報廢陳舊設(shè)備（報廢前測試，證明產(chǎn)品可靠性）對于無菌生產(chǎn)區(qū)B+A區(qū)，人員的變更在設(shè)計空間范圍內(nèi)變動不認為是變更第2講_第1部分_變更控制變更控制的步驟1變更申請2變更評估3變更審核批準4變更實施5變更執(zhí)行確認第2講_第1部分_變更控制步驟1：變更發(fā)起、申請變更的發(fā)起原因研發(fā)糾正與預(yù)防措施過程控制審計結(jié)果風險管理創(chuàng)新…….第2講_第1部分_變更控制變更申請的內(nèi)容：變更申請部門變更申請日期變更計劃實施日期變更的內(nèi)容變更申請的性質(zhì)（永久、臨時）變更項目的描述現(xiàn)狀變更理由變更實施方案介紹風險評估報告、財務(wù)評估報告（必要時）附件：變更項目的詳細方案必要的技術(shù)報告第2講_第1部分_變更控制步驟2：變更評估評估的人員：生產(chǎn)人員質(zhì)量保證研發(fā)人員注冊人員法規(guī)事務(wù)專業(yè)技術(shù)人員/工程師安全/環(huán)保專業(yè)人員上一級部門其它第2講_第1部分_變更控制評估的結(jié)果：風險程度確定變更的內(nèi)容和措施（對產(chǎn)品質(zhì)量的影響：穩(wěn)定性研究、生物等效性研究、驗證或確認、小規(guī)模或小批試生產(chǎn)；對法規(guī)的影響：注冊、GMP；對EHS的影響；對其他系統(tǒng)的影響：IT、文件、物料等）原料藥：評估中間體雜質(zhì)、殘留有機溶劑、原料藥的純度、形態(tài)、顆粒度、生物等效和穩(wěn)定性等方面；無菌制劑：變更后3批制品的質(zhì)量檢驗、無菌保證水平、加速穩(wěn)定性考察和長期留樣考察；等等制定措施的負責人制定具體的實施措施要求變更措施的完成時間變更的級別O級變更：與注冊法規(guī)無關(guān)且無需驗證或僅需試車的微小變更。1級變更：與注冊法規(guī)無關(guān)但需驗證/確認的變更。2級變更：與注冊法規(guī)相關(guān)的變更。第2講_第1部分_變更控制（三）舉例：工藝變更評估項目風險評估培訓文件工藝處方管理/操作程序工藝規(guī)程批生產(chǎn)記錄批檢驗記錄物料平衡、收率等工藝驗證驗證草案驗證報告驗證批數(shù)再驗證清潔驗證驗證草案驗證報告驗證批數(shù)再驗證穩(wěn)定性研究加速穩(wěn)定性考察長期穩(wěn)定性考察第2講_第1部分_變更控制ERP系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫更新庫房信息QC信息物料清單設(shè)備清單物料影響到相關(guān)產(chǎn)品涉及到委托加工方涉及到委托實驗室升級或起草質(zhì)量協(xié)議創(chuàng)建新的物料編碼影響到供應(yīng)商法規(guī)相關(guān)信息和支持文件備案審批后的執(zhí)行第2講_第1部分_變更控制步驟3：變更批準批準變更至少提供如下信息：開發(fā)性工作所產(chǎn)生的所有支持數(shù)據(jù)、需要的其他文件信息、變更后采取的行動（文件、培訓）、行動計劃和責任分工變更需得到相關(guān)部門和質(zhì)量部門的批準變更如果影響到其他生產(chǎn)廠、承包商、或客戶等，則應(yīng)通知外部并獲得其認可。審批的結(jié)論批準有條件批準不批準第2講_第1部分_變更控制步驟4：變更實施原則未經(jīng)批準嚴禁對已經(jīng)批準的各種標準、規(guī)定、條件等進行進行變更執(zhí)行按照變更方案執(zhí)行變更措施變更措施中的臨時變更對評估評估預(yù)計不足，導致變更結(jié)果的失控完成書面執(zhí)行報告確認措施執(zhí)行結(jié)果完成日期必要的書面報告記載第2講_第1部分_變更控制變更實施階段的控制要點嚴格按照已批準的行動計劃和時限實施變更；任何用以支持實施變更的草案、文件都應(yīng)得到質(zhì)量部的批準；任何變更涉及的產(chǎn)品批次，必須被隔離存放，直至變更關(guān)閉時才能放行；所有和產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備或部件在進行改造后必須徹底清洗；新采購的和產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備或部件，在投入生產(chǎn)前必須進行徹底的清潔；改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要設(shè)備等需考查一下內(nèi)容：驗證穩(wěn)定性考查注冊的影響確保相關(guān)的文件均已修訂第2講_第1部分_變更控制步驟5：變更執(zhí)行確認確認部門：QA部門確認內(nèi)容：變更措施執(zhí)行情況變更措施有效性的評估變更正式執(zhí)行日期各項變更措施相關(guān)文件的關(guān)閉各相關(guān)文件均修訂第2講_第1部分_變更控制變更行動計劃全部完成；質(zhì)量部審核所有證明性材料（驗證報告、審計報告、比對實驗數(shù)據(jù)、注冊資料等）內(nèi)容逐一核對；接受標準滿足后，質(zhì)量部批準該變更用于生產(chǎn)中，相關(guān)驗證批次可以放行；如變更涉及多個產(chǎn)品，其中某個產(chǎn)品滿足接受標準，可對該產(chǎn)品進行中期關(guān)閉，變更涉及的其他產(chǎn)品應(yīng)單獨放行。第2講_第1部分_變更控制工藝參數(shù)、質(zhì)量標準、原料、輔料、內(nèi)包材供應(yīng)商的變更符合《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）《已上市化學藥品變更研究的技術(shù)指導原則（一）》（國食藥監(jiān)注〔2008〕242號文件附件）《已上市中藥變更研究技術(shù)指導原則（一）》（國食藥監(jiān)注〔2011〕472號文件附件）《生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導原則》（國食藥監(jiān)注〔2005〕493號文件附件）等的要求；

廠房與設(shè)施、關(guān)鍵設(shè)備、關(guān)鍵崗位人員的變更

《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第14號）規(guī)定參考資料第2講_第1部分_變更控制

1、2006年3月，某公司現(xiàn)在使用的膠囊在穩(wěn)定性考察中出現(xiàn)溶出檢驗不合格情況，決定更換膠囊供應(yīng)商，采購部門隨即根據(jù)公司管理層要求，向已取消供應(yīng)商資格的另一家供應(yīng)商采購。風險評估供應(yīng)商的評估（資質(zhì)、小試、中試、現(xiàn)場審計）穩(wěn)定性試驗考察合格供應(yīng)商評定工藝驗證………案例第2講_第1部分_變更控制2、《KJ-8空氣凈化系統(tǒng)再驗證方案》中顯示干法造粒緩沖間、前室、干法造粒間的壓力由40Pa、30Pa、20Pa變更為20Pa、20Pa、10Pa，但未作變更控制。第2講_第1部分_變更控制3、