類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：來(lái)自免疫系統(tǒng)的“叛變”，靶向治療新靶點(diǎn)研究進(jìn)展前言清晨醒來(lái)，手指關(guān)節(jié)如同被膠水黏住般僵硬。樓梯還沒(méi)走幾步，膝蓋就腫痛難忍……這些看似尋常的疼痛，可能是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球RA發(fā)病率約為0.5-1%，也就是說(shuō)，全球每100-200人中，就有1人飽受RA的折磨。RA被稱為“沉默的殺手”、“不死的癌癥”，若不及時(shí)干預(yù)，60%的患者會(huì)在5年內(nèi)出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形，甚至喪失勞動(dòng)能力。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬于自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制涉及多種因素。如果說(shuō)吸煙與RA相關(guān)讓你難以相信，那牙周炎可引發(fā)RA是不是純屬“無(wú)稽之談”呢？一項(xiàng)薈萃分析顯示，牙齦卟啉單胞菌患者患RA的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。RA尚無(wú)根治策略，現(xiàn)有療法主要通過(guò)減輕炎癥、預(yù)防永久性骨損傷、維持關(guān)節(jié)功能達(dá)到控制癥狀的目的。靶向治療能夠提供更精準(zhǔn)高效的治療方案，是目前RA研發(fā)的熱門領(lǐng)域。義翹神州成功研發(fā)一系列靶點(diǎn)蛋白、細(xì)胞因子、激酶及相關(guān)抗體、ELISA試劑盒，可廣泛用于RA病理機(jī)制研究、靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證、藥物開(kāi)發(fā)、診斷試劑盒開(kāi)發(fā)等，致力于為客戶提供更優(yōu)質(zhì)、更全面的產(chǎn)品和服務(wù)，全力推動(dòng)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療領(lǐng)域的突破和發(fā)展。01免疫系統(tǒng)的“叛變”：誰(shuí)在攻擊我們的關(guān)節(jié)？類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的發(fā)病機(jī)制涉及多種免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子。健康的滑膜由成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞（FLS）和巨噬細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞（MLS）組成。病變滑膜表現(xiàn)為內(nèi)膜層增厚，F(xiàn)LS和MLS活化。FLS分泌MMPs、IL-6、白三烯和前列腺素，而MLS分泌TNF、IL-1和IL-6。浸潤(rùn)的CD4記憶T細(xì)胞和Th1細(xì)胞營(yíng)造促炎環(huán)境，TNF-α、IFN-γ、IL-1β導(dǎo)致軟骨和骨損傷。部分患者體內(nèi)可能形成異位生發(fā)中心，產(chǎn)生抗瓜氨酸蛋白抗體（ACPA）和類風(fēng)濕因子（RF）等抗體，進(jìn)而推動(dòng)RA的發(fā)展。RA涉及先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的激活，主要包括B細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞。免疫效應(yīng)細(xì)胞主要分布于滑液和相關(guān)組織中，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子參與信號(hào)傳導(dǎo)，但相關(guān)機(jī)制尚未完全明確。B細(xì)胞是人體忠誠(chéng)的“衛(wèi)士”，負(fù)責(zé)識(shí)別外來(lái)入侵者并產(chǎn)生抗體，具有產(chǎn)生抗體、抗原呈遞和分泌細(xì)胞因子三大功能。而這些功能恰與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，讓B細(xì)胞的矛頭指向了自身關(guān)節(jié)組織。B細(xì)胞通過(guò)分泌RF和ACPA化身為RA“指揮官”，召集T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫“部隊(duì)”，形成持續(xù)數(shù)年的慢性炎癥風(fēng)暴。同時(shí)，B細(xì)胞自身也會(huì)分泌多種促炎細(xì)胞因子，如CCL-3、TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-17等。B細(xì)胞還是破骨細(xì)胞分化因子RANKL的主要來(lái)源，直接參與破骨細(xì)胞的形成，促進(jìn)骨破壞。調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（Treg）主要產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子如IL-10和IL-35，可能抑制RA的進(jìn)展。B細(xì)胞在RA發(fā)生發(fā)展中的多重角色（源自文獻(xiàn)：doi:10.3390/ijms23020905）T細(xì)胞是RA發(fā)展的“推手”。RA由CD4+T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)，IL-6調(diào)節(jié)T細(xì)胞的生成和炎癥反應(yīng)，是RA骨破壞的重要介質(zhì)。Th1細(xì)胞分泌IFN-γ，是RA發(fā)病的關(guān)鍵因素，而Th17細(xì)胞分泌的IL-17在RA發(fā)生發(fā)展中同樣重要。Th17細(xì)胞可分為致病性和非致病性，致病性Th17細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子IL-17A、IL-17F和IL-22，與之相反，非致病性Th17細(xì)胞分泌免疫抑制因子IL-10。IL-17還可誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和骨細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎細(xì)胞因子，以及刺激趨化因子生成，如CXCL1、CXCL2、IL-8、CCL2、CCL7、CCL20等，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)骨破壞。T細(xì)胞在RA發(fā)生發(fā)展中的重要作用機(jī)制（源自文獻(xiàn)：doi:10.1038/nri2094）巨噬細(xì)胞是RA滑膜中數(shù)量最多的免疫細(xì)胞，產(chǎn)生RA發(fā)病機(jī)制中主要的促炎細(xì)胞因子、趨化因子和金屬蛋白酶。M1誘導(dǎo)關(guān)節(jié)糜爛，分泌TNF-α、IL-1等促炎細(xì)胞因子。M2由抗炎細(xì)胞因子激活，調(diào)節(jié)炎癥并促進(jìn)血管生成、組織重塑和修復(fù)。研究顯示，RA患者滑液中的巨噬細(xì)胞亞群失衡，M1/M2比值高于骨關(guān)節(jié)炎患者。髓系和漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）亞群也可能通過(guò)產(chǎn)生IL-12p70、IL-23p19、IL-15、IL-18參與滑膜中的T細(xì)胞分化。02細(xì)胞因子的“多米諾效應(yīng)”細(xì)胞因子直接參與RA發(fā)病機(jī)制的每個(gè)階段，包括促進(jìn)自身免疫、維持慢性炎癥性滑膜炎以及推動(dòng)鄰近關(guān)節(jié)組織的破壞。免疫反應(yīng)導(dǎo)致TNF、IL-1等促炎細(xì)胞因子合成，加劇關(guān)節(jié)炎癥和損傷，導(dǎo)致滑膜增厚和形成血管翳。而滑膜增生和感染會(huì)促進(jìn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，進(jìn)而加重關(guān)節(jié)炎癥和自身抗原修飾。TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-7、IL-15、IL-17、IL-18、IL-23、IFN-γ、GM-CSF等促炎細(xì)胞因子已被證實(shí)參與調(diào)控RA發(fā)生過(guò)程中的炎癥反應(yīng)，在RA患者的滑膜組織、滑液、血清或外周血中表達(dá)升高。IL-1β通過(guò)激活ERK、JNK、NF-kB信號(hào)通路，增強(qiáng)MMP的產(chǎn)生并促進(jìn)白細(xì)胞與RA滑膜成纖維細(xì)胞的黏附。IL-6通過(guò)誘導(dǎo)MMP和RANKL的產(chǎn)生，導(dǎo)致骨吸收和軟骨退化。阻斷IL-7可減少T細(xì)胞遷移和促炎細(xì)胞因子釋放，減輕關(guān)節(jié)炎癥。IL-15提高巨噬細(xì)胞MHC-Ⅱ類分子水平，提高CD4+T細(xì)胞增殖。IL-18與IL-12協(xié)同作用，刺激T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，進(jìn)而刺激滑膜巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α和IL-1β，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥和軟骨破壞。IL-23激活JAK-STAT、TYK2、NF-κB、RORs信號(hào)通路，誘導(dǎo)滑膜炎癥。IL-17通過(guò)STAT3信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，上調(diào)RANKL的表達(dá)。IFN-γ主要由NK細(xì)胞產(chǎn)生，增加CD31和VCAM-1的表達(dá)，導(dǎo)致固有免疫細(xì)胞浸潤(rùn)擴(kuò)大。GM-CSF主要由Th1細(xì)胞產(chǎn)生，上調(diào)巨噬細(xì)胞-單核細(xì)胞來(lái)源的樹(shù)突狀細(xì)胞數(shù)量。細(xì)胞因子在RA中的復(fù)雜調(diào)控機(jī)制（源自文獻(xiàn)：doi:10.1038/nri2094）03攻堅(jiān)之戰(zhàn)：RA靶向治療新時(shí)代類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎還不能根治，現(xiàn)有療法主要以減輕炎癥、防止骨骼永久性損傷及維持關(guān)節(jié)功能為主目的。DMARDs是控制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病情發(fā)展的關(guān)鍵藥物，主要分為傳統(tǒng)合成DMARDs（csDMARDs）、靶向合成DMARDs（tsDMARDs）和生物制劑DMARDs（bDMARDs）。如下表，已獲批用于RA治療的部分DMARDs。種類類型代表性作用機(jī)制傳統(tǒng)藥物csDMARDs如甲氨蝶呤，抑制葉酸代謝和免疫調(diào)節(jié)JAK抑制劑tsDMARDs如托法替布、巴瑞替尼、烏帕替尼、吡西替尼、艾瑪昔替尼等，抑制JAK-STAT信號(hào)通路TNF-α抑制劑bDMARDs如阿達(dá)木單抗、英夫利西單抗等，阻斷TNF-α來(lái)減輕炎癥IL-6抑制劑bDMARDs如托珠單抗和Sarilumab，抑制IL-6信號(hào)通路來(lái)減輕炎癥B細(xì)胞抑制劑bDMARDs如利妥昔單抗，靶向CD20分子清除B細(xì)胞T細(xì)胞抑制劑bDMARDs如阿巴西普，與B細(xì)胞表面的CD80和CD86結(jié)合，抑制T細(xì)胞的共刺激和活化，從而下調(diào)炎癥介質(zhì)細(xì)胞因子直接參與RA的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，一直是探索和研究RA的潛在靶點(diǎn)。TNF、IL-6、IL-1、IL-15、IL-17等細(xì)胞因子抑制劑通過(guò)阻斷相應(yīng)靶點(diǎn)發(fā)揮抑制作用，影響下游促炎細(xì)胞因子，從而減輕癥狀和疼痛。如阿達(dá)木單抗靶向TNF，阻斷TNF與其受體結(jié)合，減少細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的炎癥過(guò)程，進(jìn)而抑制軟骨和骨破壞。靶向細(xì)胞因子藥物在RA中的作用機(jī)制（源自文獻(xiàn)：doi:10.3389/fimmu.2021.686155）RA復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制造成治療靶點(diǎn)分子數(shù)量多樣。除了細(xì)胞因子及其受體外，下游的激酶、介導(dǎo)免疫細(xì)胞間相互作用的蛋白以及可作為清除致病性免疫細(xì)胞亞群靶點(diǎn)的受體，都具有靶向RA治療的潛力?！禖urrentOpinioninRheumatology》是專注于風(fēng)濕病領(lǐng)域的國(guó)際學(xué)術(shù)期刊，在題為“Newmoleculartargetsinthetreatmentofrheumatoidarthritis”的文章中，對(duì)治療RA的8種新分子靶點(diǎn)進(jìn)行了綜述。其中，靶向CD40及配體、PD-1和GM-CSF的藥物正在積極進(jìn)行RA治療研究，IRAK1/4、TYK2、IGF-1R、B1R、OX40等在RA發(fā)病機(jī)制中具有強(qiáng)烈理論作用，或在其他自免疾病中已被證明有療效，目前也在RA臨床前或轉(zhuǎn)化研究中作為潛在藥物靶點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估。04義翹神州助力RA領(lǐng)域新突破總之，RA與關(guān)節(jié)滑膜增生、血管翳形成、軟骨破壞等相關(guān)，其基本特征是自免免疫失調(diào)，CD4+T細(xì)胞、致病性B細(xì)胞、炎癥細(xì)胞因子、趨化因子和自身抗體異常升高。RA發(fā)病機(jī)制多樣，涉及多種免疫細(xì)胞的復(fù)雜作用，一直被廣泛認(rèn)為是研究自免疾病的經(jīng)典模型。通過(guò)深入研究RA的復(fù)雜機(jī)制，有望開(kāi)發(fā)出精準(zhǔn)靶向致病分子的新型療法。義翹神州憑借強(qiáng)大的研發(fā)實(shí)力，自主開(kāi)發(fā)了一系列高質(zhì)量的重組蛋白、細(xì)胞因子、抗體、ELISA試劑盒等產(chǎn)品，可廣泛用于RA病理機(jī)制研究、靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證、藥物開(kāi)發(fā)和診斷試劑盒開(kāi)發(fā)。同時(shí)，義翹神州始終緊跟行業(yè)前沿趨勢(shì)，不斷創(chuàng)新和豐富自身的產(chǎn)品線，致力于為客戶提供更優(yōu)質(zhì)、更全面的產(chǎn)品和服務(wù)，全力推動(dòng)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療領(lǐng)域的突破和發(fā)展。免責(zé)聲明：義翹神州內(nèi)容團(tuán)隊(duì)僅是分享和解讀公開(kāi)的研究論文及其發(fā)現(xiàn)，專注于介紹全球生物醫(yī)藥研究新進(jìn)展。本文僅作信息交流用，文中觀點(diǎn)不代表義翹神州立場(chǎng)。隨著對(duì)疾病機(jī)制研究的深入，新的實(shí)驗(yàn)結(jié)果或結(jié)論可能會(huì)修改或推翻文中的描述，還請(qǐng)大家理解。本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】

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