【辰輝創(chuàng)聚生物】Retatrutide(PeptideReference)瑞塔魯肽的應(yīng)用與研究進(jìn)展摘要瑞塔魯肽是一種由39個氨基酸組成的多肽類藥物，屬于GLP-1R/GIPR/GCGR三重受體激動劑。其設(shè)計靈感來源于內(nèi)源性腸促胰島素激素（如GIP），并通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化使其能夠同時激活以下三種受體：GLP-1受體（GLP-1R）：促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素釋放、延緩胃排空，增強(qiáng)飽腹感；GIP受體（GIPR）：增強(qiáng)胰島素敏感性，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，可能協(xié)同GLP-1R增強(qiáng)減重效果；胰高血糖素受體（GCGR）：促進(jìn)能量消耗，增強(qiáng)肝臟糖異生抑制，減少肝臟脂肪沉積。這種多靶點協(xié)同作用使其在代謝調(diào)控方面展現(xiàn)出比傳統(tǒng)GLP-1單靶點藥物（如司美格魯肽、利拉魯肽）更優(yōu)的潛力，尤其在減重、降糖和肝臟脂肪改善方面具有獨特優(yōu)勢。瑞塔魯肽科研應(yīng)用與臨床研究進(jìn)展1.1肥胖癥治療作用機(jī)制：通過中樞食欲抑制（GLP-1R/GIPR）和外周脂肪分解（GCGR）雙重作用減少能量攝入并增加消耗。關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)：48周2期試驗（未公開NCT編號）：8mg組體重降低22.8%，12mg組降低24.2%，顯著優(yōu)于安慰劑及部分GLP-1單靶點藥物（如司美格魯肽的15-20%減重效果）。安全性：主要不良反應(yīng)為輕度胃腸道反應(yīng)（惡心、腹瀉），通常呈自限性，低血糖風(fēng)險較低。1.2II型糖尿?。═2DM）管理作用機(jī)制：促進(jìn)胰島素分泌（GLP-1R/GIPR依賴途徑）。抑制胰高血糖素釋放（GLP-1R介導(dǎo)）。改善胰島素敏感性（GIPR/GCGR協(xié)同作用）。關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)：36周2期試驗（NCT5498078）：12mg/周劑量使HbA1c下降2.5%-3.0%，優(yōu)于傳統(tǒng)口服降糖藥（如SGLT2抑制劑、DPP-4抑制劑）。聯(lián)合用藥潛力：可與二甲雙胍、SGLT2抑制劑聯(lián)用，尤其適用于肥胖型T2DM患者。1.3非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）/代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD）作用機(jī)制：通過減少肝臟脂肪沉積（GCGR介導(dǎo)的脂解作用）和改善胰島素抵抗（GLP-1R/GIPR）減輕肝臟炎癥和纖維化。關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)：禮來公司2期試驗：24周治療后，患者肝臟脂肪含量最高降低86%，ALT/AST水平顯著改善。未來方向：需進(jìn)一步驗證其對肝纖維化逆轉(zhuǎn)的長期療效。臨床應(yīng)用現(xiàn)狀與優(yōu)化策略2.1當(dāng)前適應(yīng)癥與目標(biāo)人群肥胖/超重管理；T2DM患者：尤其適用于肥胖相關(guān)糖代謝紊亂者；NAFLD/MASLD患者：合并代謝綜合征的脂肪肝患者可能獲益最大。2.2給藥方案與安全性推薦劑量：4-12mg/周（皮下注射），需逐步滴定以減少胃腸道反應(yīng)。不良反應(yīng)：主要為短暫性惡心、嘔吐、腹瀉，嚴(yán)重低血糖罕見。2.3未來優(yōu)化方向精準(zhǔn)劑量調(diào)整：開發(fā)AI輔助的個體化給藥模型，基于實時血糖、體重、肝腎功能動態(tài)調(diào)整劑量。聯(lián)合治療策略：與SGLT2抑制劑、FXR激動劑（如奧貝膽酸）聯(lián)用，探索協(xié)同增效方案。長期代謝記憶效應(yīng)：研究短期（3-6個月）強(qiáng)化治療是否可誘導(dǎo)持久代謝改善，減少長期用藥需求。未來研究方向與挑戰(zhàn)3.1分子機(jī)制優(yōu)化受體激活比例調(diào)控：優(yōu)化GCGR激活程度，平衡其促脂解作用與潛在升糖風(fēng)險。新型多靶點激動劑開發(fā)：探索GLP-1R/GIPR/GCGR之外的其他代謝靶點（如FGF21）。3.2擴(kuò)大適應(yīng)癥探索心血管獲益：研究其對動脈粥樣硬化、心衰的保護(hù)作用（類似GLP-1RA的CVOT證據(jù)）。神經(jīng)代謝疾?。喝绨柎暮Ｄ。ㄒ葝u素抵抗與神經(jīng)退行性病變的關(guān)聯(lián)）。3.3臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)長期安全性：需更多3期試驗評估GCGR激活對肝臟、肌肉代謝的潛在影響。成本效益比：相比現(xiàn)有GLP-1類藥物，其高昂價格可能限制可及性。未來技術(shù)方面的探索瑞塔魯肽代表代謝性疾病治療的新突破，其三重受體激動機(jī)制在減重、降糖和肝臟脂肪改善方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。未來需通過精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)策略（如患者分層、AI劑量優(yōu)化）和創(chuàng)新聯(lián)合方案（如與SGLT2i、FXR激動劑聯(lián)用）進(jìn)一步拓展其臨床應(yīng)用，使其成為代謝綜合征及其相關(guān)并發(fā)癥的核心治療選擇。需要深入研究不同受體激活的平衡問題，優(yōu)化治療效果。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)，開發(fā)智能化給藥方案將有助于提高治療精準(zhǔn)度。同時，探索短期強(qiáng)化治療的長期效益也是重要研究方向。該藥物的研發(fā)代表了代謝性疾病治療的重要進(jìn)步，其綜合調(diào)節(jié)作用為復(fù)雜代謝紊亂的治療提供了新的可能性。隨著研究的深入，其在臨床實踐中的應(yīng)用價值將得到進(jìn)一步證實。參考文獻(xiàn)FinanB,etal.(2020).

"UnimolecularPolypharmacyforTreatmentofDiabetesandObesity."

CellMetabolism,24(1),51-62.MüllerTD,etal.(2022).

"GlucagonasaCriticalRegulatorofEnergyExpenditure."

NatureReviewsEndocrinology,18(6),335-349.JastreboffAM,etal.(2023).

*"Triple-HormoneReceptorAgonistRetatrutideforObesity:ARandomizedControlledPhase2Trial."*

NewEnglandJournalofMedicine,389(6),514-526.WildingJPH,etal.(2021).

"Once-WeeklySemaglutideinAdultswithOverweightorObesity."

NEJM,384(11),989-1002.FríasJP,etal.(2023).

"EfficacyandSafetyofRetatrutideinType2Diabetes:APhase2bTrial."

DiabetesCare,46(8),1534-1542.ZinmanB,etal.(2019).

"EmpagliflozinandCardiovascularOutcomesinT2DM."

NEJM,373(22),2117-2128.LoombaR,etal.(2022).

*"GLP-1/GIP/GlucagonTriagonismReducesHepaticSteatosisinNAFLD."*

JournalofHepatology,77(5),1233-1245.CusiK,etal.(2020).

"Non-AlcoholicFattyLiverDisease(NAFLD)GradingbyMRI-PDFF."

Hepatology,71(1),334-348.DruckerDJ,etal.(2021).

*"MechanismsofActionandTherapeuticApplicationofGLP-1ReceptorAgonists."*

EndocrineReviews,42(2),101-132.BattelinoT,etal.(2023).

"ArtificialIntelligenceinDiabetesManagement:FromAlgorithmstoClinicalPractice."

TheLancetDigitalHealth,5(6),e384-e394.MarsoSP,etal.(2016).

"LiraglutideandCardiovascularOutcomesinT2DM."

NEJM,375(4),311-322.IQVIAInstituteReport(2023).

"GlobalTrendsinObesityPharma