第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)特征，典型藥物左氧氟沙星的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)和臨床用途。熟悉喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)與不良反應(yīng)之間的關(guān)系。了解其它喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和用途。案例分析67歲的王某從外地旅游回來(lái)，因腹瀉醫(yī)生給開(kāi)了每日二片的環(huán)丙沙星（12片裝，500mg）處方，從王某的用藥紀(jì)錄發(fā)現(xiàn)她正在進(jìn)行雌激素治療，并為防治骨質(zhì)疏松同時(shí)服用補(bǔ)鈣制劑。

環(huán)丙沙星

你應(yīng)該為王某提供何種注意事項(xiàng)，并解釋原由？一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展概況1962年，發(fā)現(xiàn)了具有新結(jié)構(gòu)類型的抗菌藥-萘啶酸。從1962年—1978年，合成了十多萬(wàn)個(gè)化合物，從中篩選出了諾氟沙星。目前臨床常用的喹諾酮類抗菌藥有十多種，其抗菌作用完全可與優(yōu)良的半合成頭孢菌素媲美。根據(jù)喹諾酮類藥物的抗菌作用等，該類藥物按發(fā)現(xiàn)先后順序及其抗菌活性的不同，大致可將其發(fā)展分為四個(gè)階段。一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展概況1962年，發(fā)現(xiàn)了具有新結(jié)構(gòu)類型的抗菌藥-萘啶酸。從1962年—1978年，合成了十多萬(wàn)個(gè)化合物，從中篩選出了諾氟沙星。目前臨床常用的喹諾酮類抗菌藥有十多種，其抗菌作用完全可與優(yōu)良的半合成頭孢菌素媲美。根據(jù)喹諾酮類藥物的抗菌作用等，該類藥物按發(fā)現(xiàn)先后順序及其抗菌活性的不同，大致可將其發(fā)展分為四個(gè)階段。第一代喹諾酮類藥物指1962-1969年上市的萘啶酸和吡咯酸有中等抗菌活性，僅對(duì)大腸桿菌、痢疾桿菌和變形桿菌等少數(shù)幾種革蘭氏陰性菌有效，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和銅綠假單胞菌無(wú)活性藥代動(dòng)力學(xué)及安全性均不理想，已基本淘汰萘啶酸第二代喹諾酮類藥物指1970-1977年期間，以吡哌酸和西諾沙星為代表的藥物。分子結(jié)構(gòu)中引入對(duì)DNA螺旋酶有親和作用的哌嗪環(huán)?？咕饔幂^萘啶酸大大增加，對(duì)萘啶酸有高度耐藥的菌株也有活性，對(duì)革蘭氏陰性菌有較高活性，在較高濃度下對(duì)銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌有抗菌作用。臨床主要用于治療泌尿道、耳鼻、膽道和腸道感染。吡哌酸第三代喹諾酮類藥物指1978-1998年，代表藥有諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、培氟沙星等。最大特點(diǎn)是喹啉環(huán)7位保持哌嗪環(huán)的同時(shí)，6位或8位引入F，抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，體內(nèi)分布廣泛，對(duì)組織有良好的滲透性，血漿半衰期較長(zhǎng)，不良反應(yīng)大多程度較輕，患者易耐受，臨床用于治療重感染及反復(fù)發(fā)作的慢性感染，尤其是泌尿系統(tǒng)感染。因此本類藥物又稱為氟喹諾酮類。多數(shù)品種有口服及注射劑，對(duì)于重癥或不能口服用藥患者可先靜脈給藥，病情好轉(zhuǎn)后改為口服進(jìn)行序貫治療。諾氟沙星環(huán)丙沙星氧氟沙星

培氟沙星第四代喹諾酮類藥物指1997年以后上市的品種，如莫西沙星、加替沙星和帕珠沙星等。多在喹啉環(huán)8位引入甲氧基，加強(qiáng)了抗厭氧菌活性，同時(shí)保留了前三代抗革蘭陰性菌的活性，又明顯增強(qiáng)抗革蘭陽(yáng)性菌的活性。藥代動(dòng)力學(xué)良好，半衰期延長(zhǎng)；抗菌活性由于三代；但有些藥物不良反應(yīng)也較多。

莫西沙星

加替沙星

帕珠沙星二、喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系為必須基團(tuán)，被其他基團(tuán)取代時(shí)活性消失6位通常為氟原子，可增強(qiáng)藥物的脂溶性，使藥物與細(xì)菌DNA螺旋酶的結(jié)合力增大，對(duì)細(xì)胞壁的穿透能力同時(shí)增加，抗菌活性是無(wú)取代的藥物活性的30倍C-7位主要影響藥物的代謝動(dòng)力學(xué)、抗菌譜及抗菌作用強(qiáng)度，引入哌嗪環(huán)抗菌活性最好，哌嗪基的4位被甲基取代可提高抗革蘭陽(yáng)性菌的活性喹啉羧酸三、喹諾酮類藥物的作用機(jī)制抑制細(xì)菌的DNA螺旋酶及拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ。作用靶點(diǎn)是DNA回旋酶的A亞基，通過(guò)形成DNA螺旋酶-DNA-喹諾酮三元復(fù)合物，抑制DNA螺旋酶的切口活性和封口活性，阻礙細(xì)菌DNA復(fù)制而達(dá)到殺菌作用。四、喹諾酮類典型藥物諾氟沙星

1.結(jié)構(gòu)特征諾氟沙星化學(xué)名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸母核：喹啉羧酸/吡啶酮酸

2.理化性質(zhì)諾氟沙星①酸堿兩性：在醋酸、鹽酸或氫氧化鈉液中易溶。弱酸性基團(tuán)—羧基哌嗪環(huán)—弱堿性②穩(wěn)定性：在室溫、干燥情況下相對(duì)穩(wěn)定。在酸性條件下回流可發(fā)生脫羧反應(yīng)，得到3-脫羧產(chǎn)物。對(duì)光敏感，光照下哌啶環(huán)分解為7－哌嗪開(kāi)環(huán)產(chǎn)物，顏色漸變深，產(chǎn)生光毒性。

3.臨床用途諾氟沙星口服吸收迅速但不完全，約為給藥量的1/3；組織分布良好，并可滲入各種滲出液中，但在腦組織和骨組織中濃度低；體內(nèi)代謝較少；腎臟（腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管分泌）和肝膽系統(tǒng)為主要排泄途徑，26%～32%以原形和小于10%以代謝物形式自尿中排出，自膽汁和（或）糞便排出占28%～30%。

廣譜抗菌作用，作用強(qiáng)，尤其對(duì)需氧革蘭陰菌，如銅綠假單胞菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、奇異變形桿菌、沙門菌、淋球菌等有強(qiáng)的殺菌作用；對(duì)金黃色葡萄球菌也較慶大霉素強(qiáng)。臨床用于治療敏感菌所致泌尿道、腸道、耳鼻喉科、婦科和皮膚科等感染。喹諾酮類典型藥物——左氧氟沙星1,8位環(huán)合，形成噁嗪環(huán)；含1個(gè)手性碳原子，臨床常用其左旋體，消旋體氧氟沙星也在臨床使用。左氧氟沙星的水溶性是消旋體的8倍，更易制成注射劑。左氧氟沙星抗菌作用強(qiáng)，比其母體藥物氧氟沙星高2倍，是右旋異構(gòu)體的8～128倍，而且用量?jī)H為氧氟沙星的一半，毒副作用是已上市的同類藥物中最小的，為臨床應(yīng)用最廣泛的喹諾酮類抗菌藥。五、喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)與毒性之間的關(guān)系不良反應(yīng)與化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)與金屬離子絡(luò)合(Ca2+,Fe2+,Mg2+)若為哌嗪環(huán)，可抑制GABA作用，環(huán)上取代基增多，中樞滲透性增加，不良反應(yīng)增多；可延長(zhǎng)Q-T間隙，增加心臟毒性。F原子取代光毒性

嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問(wèn)題的通知衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38號(hào)醫(yī)療機(jī)構(gòu)要進(jìn)一步加強(qiáng)氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用管理，嚴(yán)格掌握臨床應(yīng)用指征，控制臨床應(yīng)用品種數(shù)量。氟喹諾酮類藥物的經(jīng)驗(yàn)性治療可用于腸道感染、