2023年高磷血癥的治療與管理解析123磷是CKD-MBD臨床管理的核心新降磷時(shí)代下高磷血癥患者的管理策略:3D原則司維拉姆在透析患者高磷血癥管理中的應(yīng)用價(jià)值目錄CONTENTS高磷血癥**可出現(xiàn)于早期CKD患者，且隨CKD進(jìn)展發(fā)生率升高，CKD5期患者高磷血癥發(fā)生率高達(dá)27.1%3CKD2期即出現(xiàn)尿磷排泄減少1CKD早期即出現(xiàn)磷潴留，

隨疾病進(jìn)展CKD4-5期患者普遍存在高磷血癥高磷血癥發(fā)生率（%）**：血磷>1.62mmol/LC-STRIDE：非透析患者高磷血癥發(fā)生率3一項(xiàng)門診患者的橫斷面隊(duì)列研究2納入153個(gè)中心的1,814例患者，旨確定CKD患者中維生素D、PTH、鈣和磷的關(guān)系。2004年6月至10月期間抽血測定PTH、維生素D代謝物、肌酸酐、鈣和磷中國慢性腎病隊(duì)列研究3（C-STRIDE）是一項(xiàng)針對(duì)中國透析前CKD患者的多中心前瞻性隊(duì)列研究，納入3,194例患者，旨在探討中國透析前CKD患者的MBD現(xiàn)狀及與心血管參數(shù)的關(guān)系24h尿磷（mg/24h）120010008006004002001期2期3期4期5期*CKD2期vs.CKD3期，P<0.05；#CKD3期vs.CKD4期，P<0.051400CKD各期的尿磷排泄2CKD分期3a期3b期4期5期CKD分期相比發(fā)達(dá)國家，中國透析患者高磷血癥患病率高、血磷達(dá)標(biāo)率低各國透析患者高磷血癥患病率（%）1-2中國CDCS研究各國透析患者血磷達(dá)標(biāo)率（%）2-3注：*高磷血癥：血磷＞4.5mg/dL（1.45mmol/L）；#KDOQI指南推薦的控制目標(biāo)：血磷：3.5～5.5mg/dL（1.13～1.78mmol/L）DOPPS4包括：澳大利亞/新西蘭、比利時(shí)、加拿大、德國、意大利、日本、西班牙、瑞典、英國和美國血磷達(dá)標(biāo)率#DOPPS4研究CDCS研究（4年隨訪）高磷血癥*患病率一項(xiàng)大型隊(duì)列研究2，分析了日本透析療法協(xié)會(huì)登記數(shù)據(jù)庫，目的是闡明日本透析患者生存率高于美國和歐洲透析患者的原因。研究納入27,404例2000年底時(shí)進(jìn)行血透的患者數(shù)據(jù)，檢查了與骨礦物質(zhì)代謝相關(guān)的變量對(duì)血透患者生存率的影響，研究期為三年磷是CKD-MBD進(jìn)展的強(qiáng)啟動(dòng)因子因GFR降低導(dǎo)致的磷蓄積，通過各種調(diào)節(jié)因子促進(jìn)SHPT的發(fā)生，進(jìn)而促進(jìn)CKD-MBD的進(jìn)展1注：GFR：腎小球率過率；TRP：磷的管狀吸收腎小球?yàn)V過磷腎小球?yàn)V過磷尿磷排泄不受控制的飲食磷攝入量磷蓄積正常范圍內(nèi)循環(huán)磷水平尿磷排泄減少/減緩磷蓄積磷的部分排泄表達(dá)FGF23抵抗合成腸-腎軸CKD進(jìn)展血鈣水平（mg/dL）血iPTH水平（pg/dL）P=0.0129死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR）P=0.0001血磷水平（mg/dL）死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR）P=0.0187P=0.0011P<0.0001P<0.0001P<0.0001血鈣、磷和iPTH水平對(duì)生存率的影響控制高磷血癥是CKD-MBD治療的重中之重，相比血鈣與iPTH，血磷水平升高可更顯著地增加CKD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)2CKD患者血磷升高易引發(fā)SHPT、血管鈣化等不良事件注：ESRD：終末期腎病不同PTH水平的受試者發(fā)生高磷血癥的比值比（OR）2iPTH（pg/mg）發(fā)生高磷血癥的OR（血磷≥5.5mg/dl）PTH是高磷血癥的顯著、獨(dú)立預(yù)測因素2，長期高磷血癥可誘發(fā)SHPT，并能引起心腦血管病變和嚴(yán)重心腦血管事件，是ESRD患者心腦血管疾病發(fā)生率和死亡率增高的重要因素2高磷血癥血管損傷↑FGF23↓1,25(OH)2D↑PTH甲狀旁腺甲狀腺血管鈣化內(nèi)皮功能紊亂氧化應(yīng)激心肌收縮力下降冠脈鈣化心肌纖維化促炎效應(yīng)促炎效應(yīng)升高白介素-6心肌能量產(chǎn)生受損心肌纖維化高磷血癥引發(fā)心血管疾病的推定機(jī)制4CKD磷潴留↑FGF23↓1,25(OH)2DSHPT↑尿磷排泄↓鈣↑PTH↑鈣↑磷↑FGF23CKD中SHPT的發(fā)病機(jī)制3血磷升高與心血管死亡和全因死亡獨(dú)立相關(guān)隨機(jī)效應(yīng)模型中，相比參照值，最高血磷水平的心血管死亡率風(fēng)險(xiǎn)增加36%（RR=1.36，95％CI1.07-1.72）1血磷水平與心血管死亡率的相關(guān)性1一項(xiàng)Meta分析1，旨在評(píng)估一般人群血清磷濃度升高與心血管或全因死亡率之間的關(guān)系。研究匯總了血清磷水平最值與參考值類別的危險(xiǎn)比（RR）及95%CI。4項(xiàng)研究報(bào)告了心血管死亡率，涉及13,515名受試者另一項(xiàng)Meta分析2，納入1950年1月至2014年6月發(fā)表的評(píng)估CKD患者的血磷水平對(duì)腎衰竭和死亡率風(fēng)險(xiǎn)比的研究，旨在評(píng)估血磷水平對(duì)CKD進(jìn)展和死亡率的影響。分析共涉及12項(xiàng)隊(duì)列研究，25,546例患者。全因死亡率分析納入7項(xiàng)研究，22,728例患者研究RR（95%CI）%權(quán)重血磷水平每升高1mg/dL，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加20%（HR=1.20，95％CI1.05-1.37）2血磷水平與全因死亡率的相關(guān)性2血磷升高更好血磷下降更好研究事件數(shù)/患者數(shù)HR(95%CI）≥2.79mg/dLvs.<2.48mg/dL>3.9mg/dLvs.<3.28mg/dL≥3.6mg/dLvs.<3.0mg/dL>4.0mg/dLvs.<3.0mg/dL4項(xiàng)研究的血磷對(duì)比分別為：（從上往下）血磷水平每升高1mg/dL，腎功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加36%（風(fēng)險(xiǎn)比1.36，95％CI1.20-1.55）血磷升高易引起腎衰，加速進(jìn)入ESRD的進(jìn)程一項(xiàng)Meta分析，納入1950年1月至2014年6月發(fā)表的評(píng)估CKD患者的血磷水平對(duì)腎衰竭和死亡率風(fēng)險(xiǎn)比的研究，旨在評(píng)估血磷水平對(duì)CKD進(jìn)展和死亡率的影響。分析共涉及12項(xiàng)隊(duì)列研究，25,546例患者。CKD進(jìn)展分析納入8項(xiàng)研究，16,325例患者血磷水平與腎衰竭*風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性注：*：終末期腎病、血清肌酐加倍、或估計(jì)腎小球?yàn)V過率下降50％血磷上升更好血磷下降更好研究事件數(shù)/患者數(shù)HR（95%CI）123磷是CKD-MBD臨床管理的核心新降磷時(shí)代下高磷血癥患者的管理策略:3D原則司維拉姆在透析患者高磷血癥管理中的應(yīng)用價(jià)值目錄CONTENTS臨床實(shí)踐中，可從限制磷的攝入、充分透析或增加透析對(duì)磷的清除、合理使用磷結(jié)合劑三方面降低高血磷1-2指南推薦高磷血癥的規(guī)范管理：3D原則3D原則DIETDRUGDIALYSIS限制磷攝入DIET調(diào)整透析方案DIALYSIS使用磷結(jié)合劑DRUG磷的主要來源是飲食，控制飲食中的磷攝入對(duì)預(yù)防和治療高磷血癥非常重要1-2；相比普通飲食，強(qiáng)化飲食干預(yù)的患者磷攝入量和血磷顯著降低3限制磷的攝入是高磷血癥管理的重要一環(huán)限制磷攝入的措施一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)性研究，納入了80例之前3個(gè)月平均血磷>5.5mg/dL的患者分配為強(qiáng)化飲食干預(yù)（實(shí)驗(yàn)組，n=41）或普通飲食建議（對(duì)照組，n=39），研究為期6個(gè)月。旨在評(píng)估飲食干預(yù)對(duì)血透患者減少磷攝入和改善鈣磷代謝的有效性，磷攝入量（mg/24h）P=0.002血磷下降（mg/dl）P=0.0036個(gè)月后實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的磷攝入量和血磷下降程度3限制蛋白質(zhì)攝入總量1選擇適當(dāng)?shù)牡鞍踪|(zhì)種類與來源1-2限制含磷的食物添加劑和某些高磷食物的攝入1選擇正確的烹飪方式1DIET飲食中的磷限制常使蛋白質(zhì)的攝入降低，導(dǎo)致營養(yǎng)不良1，從而進(jìn)一步引起發(fā)育遲緩、貧血、身體虛弱、水腫、血管功能障礙和免疫力下降2限磷飲食常會(huì)導(dǎo)致患者營養(yǎng)不良，甚至死亡蛋白質(zhì)合成減少、水解增加內(nèi)分泌失調(diào)抗氧化反應(yīng)受損氧化應(yīng)激增加發(fā)育遲緩/受損貧血免疫反應(yīng)受損心血管異常（心衰；高血壓）組織液潴留骨質(zhì)、牙齒、頭發(fā)、皮膚異常人體蛋白質(zhì)缺乏的癥狀2研究顯示：在一定范圍內(nèi)，nPCR下降與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，反之，nPCR升高則使死亡風(fēng)險(xiǎn)下降危險(xiǎn)比（HR）nPCR（透析+腎）變化（g/kg·d）一項(xiàng)納入了36,757例透析患者的前瞻性隊(duì)列研究3，使用新nPCR變量來計(jì)算殘余腎臟尿素清除率，以腎尿素清除校正的nPCR作為蛋白質(zhì)攝入的替代物，旨在驗(yàn)證其基線和變化與血清白蛋白和5年死亡率的之間關(guān)系注：nPCR，標(biāo)準(zhǔn)蛋白分解率nPCR與死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系圖3SHPT條件下，大部分循環(huán)磷來自骨而非膳食；改變調(diào)整透析方案（如透析時(shí)間、頻率等），有助于改善CKD患者的鈣磷代謝紊亂1-3調(diào)整透析方案有助于改善鈣磷代謝紊亂對(duì)于CKDG5D患者，建議透析液鈣濃度在1.25-1.50mmol/L之間2017KDIGO指南22019中國CKD-MBD診治指南1CKDG5D期患者，建議透析液鈣離子濃度為1.25-1.50mmol/L（HD）或

1.25mmol/L（PD）CKDG5D期的透析患者，應(yīng)充分透析，并考慮延長透析時(shí)間或增加透析頻率，以更有效地清除血磷國內(nèi)外指南對(duì)調(diào)整透析方案的推薦與透析結(jié)束時(shí)相比，短時(shí)間內(nèi)（HD90min，HDF30min）血磷水平即出現(xiàn)顯著上升常規(guī)透析不能清除體內(nèi)多余的磷，患者血磷水平在短時(shí)間內(nèi)回升磷（mg/dL）透析前HDHDF透析前、透析結(jié)束時(shí)及結(jié)束后30分鐘至68小時(shí)血清磷注：*：P<0.05vsT0；#：P<0.05vsHD一項(xiàng)隨機(jī)、單盲、交叉試驗(yàn)，旨在深入了解尿毒癥患者血清磷的透析后反彈。在同一組12例患者中，在長的透析間隔之前進(jìn)行兩次不同的透析治療：軟HDF（透析過程的特征是組合的擴(kuò)散和對(duì)流流動(dòng)，碳酸氫鹽溶液后稀釋中的再輸注，以及25至50ml/min的超濾速率）和標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫鹽血透（HD），比較治療結(jié)束時(shí)（T0）、透析后30到120分鐘至68小時(shí)的血清磷、鈣和PTH水平現(xiàn)有磷結(jié)合劑均可有效降磷，但安全性存在差異不同磷結(jié)合劑對(duì)CKD患者均具有降磷效果，但在多效性和蓄積風(fēng)險(xiǎn)方面，具有差異性2療效多效性蓄積鋁劑有無有醋酸/碳酸鈣有無有鈣劑+鎂劑有無有鑭劑有無部分檸檬酸鐵有無有司維拉姆有有無比較內(nèi)容OR（95%CI）鈣劑vs安慰劑4.20（2.02,8.74）鈣劑+鎂劑6.05（0.74,49.4）鑭劑4.82（2.79,8.34）鐵劑12.6（5.79,27.2）司維拉姆6.92（0.00,15.9）磷結(jié)合劑與安慰劑比較降磷效果的網(wǎng)狀Meta分析注：OR>1表示與安慰劑相比，磷結(jié)合劑更容易達(dá)到降磷效果一項(xiàng)網(wǎng)狀Meta分析1，納入77項(xiàng)研究12,562例CKD患者，亞組分析納入21項(xiàng)研究2,382例患者，主要研究終點(diǎn)是全因死亡率一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧研究2，綜述了近年來有關(guān)CKD患者非藥物降磷措施及其存在的問題，以及磷結(jié)合劑對(duì)CKD患者發(fā)病率及死亡率的影響不同磷結(jié)合劑的療效與安全性比較與安慰劑相比，磷結(jié)合劑可顯著降低CKD患者血磷水平1司維拉姆不會(huì)被血液吸收，無蓄積，安全性良好，指南推薦作為一線磷結(jié)合劑磷和司維拉姆結(jié)合磷和司維拉姆通過消化道磷和司維拉姆排出體外司維拉姆不被血液吸收不含鈣或金屬磷結(jié)合劑：磷和司維拉姆結(jié)合通過消化道排除體外，余下的司維拉姆不會(huì)被血液吸收，無蓄積，安全性良好1從患者終點(diǎn)事件的臨床獲益，以及預(yù)防血管鈣化和無動(dòng)力性骨病等并發(fā)癥的角度出發(fā)，不再建議將司維拉姆或碳酸鑭等非鈣磷結(jié)合劑的替代或補(bǔ)充，而是可以作為一線磷結(jié)合劑2019CSN指南推薦司維拉姆作為一線磷結(jié)合劑2123磷是CKD-MBD臨床管理的核心新降磷時(shí)代下高磷血癥患者的管理策略:3D原則司維拉姆在透析患者高磷血癥管理中的應(yīng)用價(jià)值目錄CONTENTS司維拉姆可有效降低血磷水平，且長期降磷療效良好血液透析患者使用司維拉姆治療前后血磷水平變化該指南根據(jù)國家健康與臨床卓越研究所（NICE）指南1方法制定，涉及系統(tǒng)性搜索、批判性評(píng)估和總結(jié)證據(jù)。最終納入79篇研究，進(jìn)行Meta分析以回答個(gè)別問題。在3個(gè)月（90天）、6個(gè)月（180天）和12個(gè)月（360天）進(jìn)行了一系列網(wǎng)絡(luò)分析。90天時(shí)的血清磷（對(duì)比碳酸鈣的相對(duì)有效性）共涉及13項(xiàng)臨床對(duì)照研究1DOPPS研究2，是一項(xiàng)國際性的前瞻性觀察研究，自1996年開始，追蹤全球20多個(gè)國家的12萬多名血透、腹透的CKD患者，通過對(duì)患者進(jìn)行長期觀察，并與世界各地不同醫(yī)療環(huán)境下的實(shí)踐和結(jié)果進(jìn)行關(guān)聯(lián)，幫助研究人員改善患者臨床預(yù)后和生存狀況。本項(xiàng)研究納入2,606例既往使用過含鈣磷結(jié)合劑的血液透析患者，旨在評(píng)估使用碳酸司維拉姆或鹽酸司維拉姆是否會(huì)提高既往使用含鈣磷結(jié)合劑治療的血透患者生存率2平均差（mmol/L）vs

碳酸鈣碳酸鎂碳酸司維拉姆醋酸鈣+碳酸鎂醋酸鈣鹽酸司維拉姆碳酸鑭任何鈣結(jié)合劑注：CA：醋酸鈣；CAMG：醋酸鈣和碳酸鎂；CC：碳酸鈣；LC：碳酸鑭；MG：碳酸鎂；SC：碳酸司維拉姆；SH：鹽酸司維拉姆CKD5期透析患者90天時(shí)血清磷網(wǎng)絡(luò)結(jié)合圖譜平均血磷水平（mg/dL）時(shí)間（月）司維拉姆含鈣磷結(jié)合劑NICE指南示司維拉姆90天時(shí)降磷效果優(yōu)于其他磷結(jié)合劑，且相比碳酸鈣，司維拉姆進(jìn)一步降低血磷水平，降幅達(dá)到0.648mmol/L1DOPPS研究顯示：司維拉姆治療后，血磷水平顯著下降，前4個(gè)月平均血磷水平下降0.3mg/dL，之后逐漸下降2司維拉姆可穩(wěn)定血鈣水平，且可改善甲狀旁腺功能與其他磷結(jié)合劑相比，血液透析患者接受司維拉姆治療后，對(duì)血鈣水平影響最小，且iPTH水平降低最顯著1；CKD患者接受司維拉姆治療8周后，司維拉姆組降低FGF23效果顯著優(yōu)于醋酸鈣組（P=0.002）2*******司維拉姆治療后FGF23的變化情況2三組受試者基線及第4、8、12周血鈣水平變化1三組受試者基線及12周時(shí)iPTH水平變化1注：*P＜0.05；**P＜0.001；iPTH，血清甲狀旁腺激素；FGF23，成纖維生長因子一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究1，納入120例接受血液透析的終末期腎?。‥SKD）患者，分別給予碳酸鈣（1.3mg/dL）、碳酸鑭（1.79mg/dL）和司維拉姆（2.1mg/dL）進(jìn)行為期12周的隨訪研究。旨在評(píng)估不同磷結(jié)合劑對(duì)患者生化參數(shù)，如血磷、血鈣和血清堿性磷酸酶水平以及iPTH水平影響的差異鹽酸司維拉姆可改善CRF小鼠的主動(dòng)脈僵硬度和舒張功能障礙，繼而預(yù)防LVH司維拉姆可改善主動(dòng)脈僵硬度和舒張功能障礙一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，以CRF小鼠模型評(píng)估鹽酸司維拉姆對(duì)CVD的影響。C57/BL6雌性小鼠以手術(shù)誘導(dǎo)CRF，對(duì)照組施以假手術(shù)，6周后，CRF組和假手術(shù)組小鼠隨機(jī)接受常規(guī)食物或常規(guī)飲食+3％鹽酸司維拉姆14周。以收縮期主動(dòng)脈擴(kuò)張率（ESAo）評(píng)估主動(dòng)脈擴(kuò)張性，以等容舒張時(shí)間（IVRT）和Tei指數(shù)評(píng)估舒張功能障礙注：*：與基線比較P<0.05；**：CRF：慢性腎衰竭；LVH：左心室肥大；與治療14周相比P<0.0；基線時(shí)，每組n=24-32只小鼠；治療8周后，n=14-16；治療14周后，n=8-14ESAO，%假手術(shù)假手術(shù)司維拉姆CRF司維拉姆CRFIVRT，ms假手術(shù)假手術(shù)司維拉姆CRF司維拉姆CRFTei指數(shù)假手術(shù)假手術(shù)司維拉姆CRF司維拉姆CRF左心室質(zhì)量假手術(shù)假手術(shù)司維拉姆CRF司維拉姆CRF***********實(shí)驗(yàn)期間ESAo、IVRT、Tei指數(shù)和左心室質(zhì)量的變化司維拉姆不會(huì)造成AGE蓄積，還可降低尿毒素水平，改善腸道菌群戊糖素水平（nmol/L）95%CI：-0.396~-0.112；P＜0.0010.254不同磷結(jié)合劑治療組的戊糖素水平較基線變化一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究1納入了183例接受血液透析的CKD患者，隨機(jī)分配接受司維拉姆(n=91)或碳酸鈣(n=92)治療12個(gè)月。旨在評(píng)估磷結(jié)合劑對(duì)循環(huán)晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的影響一項(xiàng)研究3納入5名成年血液透析患者，進(jìn)行為期3個(gè)月的研究，司維拉姆平均劑量800mg3次/天，同時(shí)監(jiān)測一系列生化參數(shù)、血清硫酸吲哚酚和PCS，旨在評(píng)估司維拉姆對(duì)血液透析患者的尿毒癥毒素即血清硫酸吲哚酚和PCS的影響。主要終點(diǎn)為血磷水平的變化，次要終點(diǎn)為PCS的水平變化MHD患者降磷治療12個(gè)月后，鈣劑組終點(diǎn)戊糖素水平較基線顯著增加（P＜0.001），司維拉姆組戊糖素水平則無明顯變化（P=0.6）1異常的腸道菌群可從芳香氨基酸的代謝中產(chǎn)生PCS2，血液透析患者接受司維拉姆治療3個(gè)月后，顯著降低PCS（治療前31.30mg/L，治療后19.70mg/L，P<0.01）3，從而改善腸道菌群司維拉姆治療3個(gè)月后對(duì)PCS的影響PCS（mg/L）504030201000123月份**注：*P<0.01，PCS，對(duì)甲酚硫酸鹽，腸道菌群異常標(biāo)志物司維拉姆可抗內(nèi)毒素，改善炎癥水平一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、平行研究顯示：HD患者接受司維拉姆治療3個(gè)月后，血清內(nèi)毒素、血清hs-CRP、IL-6和可溶性CD14水平顯著降低司維拉姆治療3個(gè)月后hs-CRP、IL-6水平的變化情況司維拉姆治療3個(gè)月后可溶性CD14水平的變化情況前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、平行研究，納入59名穩(wěn)定的HD患者，30名接受司維拉姆治療，29名接受醋酸鈣治療，進(jìn)行為期3個(gè)月的研究，炎癥參數(shù)的血清水平（hs-CRP、TNF-α、白細(xì)胞介素(IL)-1、-6、-10和-18）以及內(nèi)毒素和sCD14濃度基線和治療3個(gè)月后分別測量一次。旨在評(píng)價(jià)醋酸鈣和鹽酸司維拉姆對(duì)HD患者血清炎癥特征、內(nèi)毒素濃度和可溶性CD14水平的影響。主要終點(diǎn)為醋酸鈣和司維拉姆對(duì)治療3個(gè)月后血清IL-6濃度的差異影響，次要終點(diǎn)為血清炎癥反應(yīng)譜(hs-CRP和炎癥因子TNF-a、IL-1、IL-10和IL-18)、血清LPS和可溶性CD14濃度的變化，以及這些參數(shù)之間的潛在關(guān)系20151050