2024年臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試輔導(dǎo)講義《生物化學(xué)》第八章核苷酸代謝核苷酸具有多種重要生理功能，在體內(nèi)廣泛存在。其主要功能是作為核酸合成的原料，還參與能量代謝、代謝調(diào)節(jié)等過程。人體內(nèi)的核苷酸主要由機體細(xì)胞自身合成，不屬于營養(yǎng)必需物質(zhì)。嘌呤核苷酸的合成與分解代謝嘌呤核苷酸的合成代謝體內(nèi)嘌呤核苷酸的合成有兩條途徑，分別是從頭合成途徑和補救合成途徑。從頭合成途徑是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程。這是體內(nèi)合成嘌呤核苷酸的主要途徑，肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小腸黏膜和胸腺。-嘌呤堿合成的元素來源：嘌呤環(huán)各原子分別來自不同的物質(zhì)，N1來自天冬氨酸，C2和C8來自一碳單位，N3和N9來自谷氨酰胺，C6來自CO?，C4、C5和N7來自甘氨酸。-合成過程：從頭合成過程復(fù)雜，可分為兩個階段，首先合成次黃嘌呤核苷酸（IMP），然后IMP再分別轉(zhuǎn)變成腺嘌呤核苷酸（AMP）和鳥嘌呤核苷酸（GMP）。IMP的合成經(jīng)過多步反應(yīng)，從5-磷酸核糖開始，生成磷酸核糖焦磷酸（PRPP），在磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶的催化下，PRPP脫去焦磷酸，生成5-磷酸核糖胺（PRA），然后經(jīng)過一系列反應(yīng)生成IMP。AMP和GMP的生成則是在IMP的基礎(chǔ)上進(jìn)行的，IMP先氧化生成黃嘌呤核苷酸（XMP），XMP再在鳥苷酸合成酶的催化下，由谷氨酰胺提供氨基生成GMP；IMP也可在腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下，與天冬氨酸反應(yīng)生成腺苷酸代琥珀酸，再裂解生成AMP。補救合成途徑是指利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)過程，合成嘌呤核苷酸的過程。腦、骨髓等組織由于缺乏從頭合成嘌呤核苷酸的酶體系，只能進(jìn)行補救合成。-補救合成的方式：有兩種方式，一種是利用嘌呤堿合成核苷酸，由腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（APRT）催化腺嘌呤與PRPP反應(yīng)生成AMP，次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）催化次黃嘌呤或鳥嘌呤與PRPP反應(yīng)分別生成IMP或GMP；另一種是利用嘌呤核苷合成核苷酸，在腺苷激酶的催化下，腺嘌呤核苷磷酸化生成AMP。-補救合成的生理意義：可以節(jié)省從頭合成時能量和一些氨基酸的消耗，而且對于腦、骨髓等缺乏從頭合成能力的組織來說，補救合成途徑具有重要的生理意義。Lesch-Nyhan綜合征就是由于HGPRT基因缺陷導(dǎo)致HGPRT嚴(yán)重缺乏，使補救合成途徑受阻，嘌呤核苷酸從頭合成速度加快，患者出現(xiàn)自毀容貌征等癥狀。嘌呤核苷酸的分解代謝嘌呤核苷酸的分解首先是在核苷酸酶的作用下，脫去磷酸生成嘌呤核苷，再經(jīng)核苷磷酸化酶催化，生成嘌呤堿和1-磷酸核糖。嘌呤堿進(jìn)一步分解，最終生成尿酸。體內(nèi)嘌呤核苷酸的分解代謝主要在肝、小腸及腎中進(jìn)行。痛風(fēng)癥患者由于體內(nèi)嘌呤代謝異常，尿酸生成過多或排泄障礙，導(dǎo)致血中尿酸含量升高，尿酸鹽晶體可沉積于關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨及腎等處，引起關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石及腎疾病等。臨床上常用別嘌呤醇治療痛風(fēng)癥，別嘌呤醇與次黃嘌呤結(jié)構(gòu)相似，可競爭性抑制黃嘌呤氧化酶，從而減少尿酸的生成。嘧啶核苷酸的合成與分解代謝嘧啶核苷酸的合成代謝體內(nèi)嘧啶核苷酸的合成也有從頭合成和補救合成兩條途徑。從頭合成途徑是指利用天冬氨酸、谷氨酰胺、CO?等原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的過程。肝是體內(nèi)從頭合成嘧啶核苷酸的主要器官。-嘧啶堿合成的元素來源：嘧啶環(huán)各原子分別來自不同的物質(zhì)，N1、C4、C5、C6來自天冬氨酸，C2來自CO?，N3來自谷氨酰胺。-合成過程：首先合成尿嘧啶核苷酸（UMP），然后UMP再轉(zhuǎn)變成胞嘧啶核苷酸（CMP）和胸腺嘧啶核苷酸（TMP）。UMP的合成從氨基甲酰磷酸的合成開始，在胞液中的氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ（CPS-Ⅱ）的催化下，以谷氨酰胺、CO?和ATP為原料合成氨基甲酰磷酸，然后氨基甲酰磷酸與天冬氨酸反應(yīng)生成氨甲酰天冬氨酸，再經(jīng)過一系列反應(yīng)生成乳清酸，乳清酸與PRPP反應(yīng)生成乳清酸核苷酸（OMP），OMP脫羧生成UMP。CMP的生成是在UMP的基礎(chǔ)上進(jìn)行的，UMP先磷酸化生成尿苷三磷酸（UTP），UTP在CTP合成酶的催化下，由谷氨酰胺提供氨基生成CTP。TMP的合成是由脫氧尿嘧啶核苷酸（dUMP）經(jīng)甲基化生成的，催化此反應(yīng)的酶是胸苷酸合酶，甲基供體是N?，N1?-甲烯四氫葉酸。補救合成途徑是指利用體內(nèi)游離的嘧啶或嘧啶核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)過程，合成嘧啶核苷酸的過程。-補救合成的方式：主要有兩種方式，一種是利用嘧啶堿合成核苷酸，由嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催化嘧啶堿與PRPP反應(yīng)生成嘧啶核苷酸；另一種是利用嘧啶核苷合成核苷酸，在核苷激酶的催化下，嘧啶核苷磷酸化生成嘧啶核苷酸。-補救合成的生理意義：與嘌呤核苷酸補救合成類似，可節(jié)省能量和原料，對某些缺乏從頭合成能力的組織具有重要意義。嘧啶核苷酸的分解代謝嘧啶核苷酸的分解首先也是在核苷酸酶和核苷磷酸化酶的作用下，脫去磷酸和核糖，生成嘧啶堿。嘧啶堿進(jìn)一步分解，最終生成CO?、NH?和相應(yīng)的氨基酸。胞嘧啶和尿嘧啶分解生成β-丙氨酸，胸腺嘧啶分解生成β-氨基異丁酸。β-氨基異丁酸可隨尿排出，白血病患者或經(jīng)放療、化療的患者，尿中β-氨基異丁酸排出量增多。脫氧核苷酸的生成脫氧核糖核苷酸的生成脫氧核糖核苷酸是由相應(yīng)的核糖核苷酸在二磷酸核苷（NDP）水平上還原生成的，這一反應(yīng)由核糖核苷酸還原酶催化，由硫氧化還原蛋白作為電子載體，NADPH作為供氫體。dADP、dGDP、dCDP和dUDP都是以這種方式生成的。dTMP則是由dUMP經(jīng)甲基化生成的。脫氧胸腺嘧啶核苷酸的生成dTMP是由dUMP經(jīng)甲基化生成的，催化此反應(yīng)的酶是胸苷酸合酶，甲基供體是N?，N1?-甲烯四氫葉酸。N?，N1?-甲烯四氫葉酸提供甲基后生成二氫葉酸，二氫葉酸可在二氫葉酸還原酶的催化下，由NADPH供氫，重新生成四氫葉酸。核苷酸代謝的調(diào)節(jié)核苷酸合成途徑的主要調(diào)節(jié)酶嘌呤核苷酸從頭合成的主要調(diào)節(jié)酶是磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶，此酶受AMP和GMP的反饋抑制。嘧啶核苷酸從頭合成的主要調(diào)節(jié)酶是氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ，受UTP的反饋抑制。反饋調(diào)節(jié)作用反饋調(diào)節(jié)是核苷酸代謝調(diào)節(jié)的主要方式，通過終產(chǎn)物對合成途徑中關(guān)鍵酶的反饋抑制，使核苷酸的合成速度與機體的需要相適應(yīng)。例如，AMP和GMP可反饋抑制磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶，從而減少嘌呤核苷酸的合成；UTP可反饋抑制氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ，從而減少嘧啶核苷酸的合成。同時，IMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP時需要GTP，IMP轉(zhuǎn)變?yōu)镚MP時需要ATP，這種交叉調(diào)節(jié)作用使AMP和GMP的合成保持平衡?？购塑账岽x藥物的作用機制抗核苷酸代謝藥物的作用機制主要是通過干擾核苷酸的合成代謝，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長和增殖。嘌呤核苷酸抗代謝物嘌呤核苷酸抗代謝物主要是一些嘌呤、氨基酸或葉酸的類似物，它們可以競爭性抑制嘌呤核苷酸合成過程中的關(guān)鍵酶，從而阻止嘌呤核苷酸的合成。例如，6-巰基嘌呤（6-MP）與次黃嘌呤結(jié)構(gòu)相似，可競爭性抑制HGPRT及嘌呤核苷酸合成過程中的多種酶，干擾嘌呤核苷酸的從頭合成和補救合成；氨蝶呤和甲氨蝶呤是葉酸類似物，可競爭性抑制二氫葉酸還原酶，使四氫葉酸生成受阻，從而影響嘌呤核苷酸和dTMP的合成。嘧啶核苷酸抗代謝物嘧啶核苷酸抗代謝物主要是一些嘧啶、氨基酸或葉酸的類似物，它們可以競爭性抑制