藥品工藝變更管理制度一、總則（一）目的為加強(qiáng)公司藥品生產(chǎn)工藝變更管理，確保藥品生產(chǎn)過(guò)程的一致性、穩(wěn)定性和安全性，保證藥品質(zhì)量符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)，特制定本制度。（二）適用范圍本制度適用于公司所有藥品生產(chǎn)工藝變更的管理，包括原料藥、制劑等各類藥品生產(chǎn)工藝的變更。（三）基本原則1.質(zhì)量第一原則：工藝變更必須以保證藥品質(zhì)量為前提，不得降低藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2.依法合規(guī)原則：嚴(yán)格遵守國(guó)家藥品法律法規(guī)及相關(guān)規(guī)范要求，確保工藝變更合法合規(guī)。3.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原則：對(duì)工藝變更進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，充分考慮對(duì)藥品質(zhì)量、安全性和有效性的影響，采取有效的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。4.科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)原則：工藝變更應(yīng)基于科學(xué)研究和驗(yàn)證，有充分的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和證據(jù)支持變更的合理性。二、工藝變更的分類（一）微小變更1.定義：對(duì)藥品生產(chǎn)工藝進(jìn)行的不影響藥品質(zhì)量、安全性和有效性的輕微改變，如設(shè)備的微小調(diào)整、操作參數(shù)的微調(diào)等。2.舉例：更換同一型號(hào)的設(shè)備零部件；調(diào)整溫度、壓力等操作參數(shù)在規(guī)定范圍的±5%以內(nèi)；改變包裝材料的供應(yīng)商但包裝形式和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未變等。（二）中等變更1.定義：對(duì)藥品生產(chǎn)工藝有一定影響，但通過(guò)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證和評(píng)估可以確保藥品質(zhì)量不受顯著影響的變更，如生產(chǎn)設(shè)備的較大調(diào)整、生產(chǎn)工藝步驟的局部修改等。2.舉例：更換不同型號(hào)但功能相似的生產(chǎn)設(shè)備；增加或減少某一生產(chǎn)工藝步驟；改變?cè)o料的來(lái)源但質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不變等。（三）重大變更1.定義：對(duì)藥品生產(chǎn)工藝有重大影響，可能改變藥品質(zhì)量、安全性或有效性的變更，如生產(chǎn)工藝路線的改變、關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的更換、原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的改變等。2.舉例：采用全新的生產(chǎn)工藝路線；更換關(guān)鍵生產(chǎn)環(huán)節(jié)的核心設(shè)備；原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高或降低導(dǎo)致藥品質(zhì)量可能發(fā)生變化等。三、工藝變更的流程（一）變更申請(qǐng)1.提出：相關(guān)部門或人員（如生產(chǎn)部門、質(zhì)量控制部門、研發(fā)部門等）根據(jù)實(shí)際需求，提出工藝變更申請(qǐng)。申請(qǐng)應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明變更的原因、變更的具體內(nèi)容、預(yù)計(jì)對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)量的影響等。2.填寫申請(qǐng)表：申請(qǐng)人按照規(guī)定格式填寫《藥品工藝變更申請(qǐng)表》，包括變更類別、變更內(nèi)容、變更理由、實(shí)施計(jì)劃等信息，并附上相關(guān)的技術(shù)資料和數(shù)據(jù)。（二）變更評(píng)估1.初步審核：質(zhì)量管理部門接到變更申請(qǐng)后，對(duì)申請(qǐng)內(nèi)容進(jìn)行初步審核，判斷變更的必要性和合理性。對(duì)于符合微小變更定義的申請(qǐng)，可由質(zhì)量管理部門直接進(jìn)行審核決定。2.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：對(duì)于中等變更和重大變更，由質(zhì)量管理部門牽頭組織相關(guān)部門（如生產(chǎn)、研發(fā)、工程等）進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。評(píng)估內(nèi)容包括對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的潛在影響，以及變更可能帶來(lái)的其他風(fēng)險(xiǎn)（如生產(chǎn)可行性、成本影響等）。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可采用風(fēng)險(xiǎn)矩陣等工具進(jìn)行分析，確定風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。3.評(píng)估報(bào)告：根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，編寫《藥品工藝變更風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告》，明確變更的風(fēng)險(xiǎn)水平，提出風(fēng)險(xiǎn)控制措施建議。評(píng)估報(bào)告應(yīng)經(jīng)相關(guān)部門負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人簽字確認(rèn)。（三）變更方案制定1.方案設(shè)計(jì)：根據(jù)變更評(píng)估結(jié)果和風(fēng)險(xiǎn)控制要求，由相關(guān)部門（如研發(fā)部門或工程技術(shù)部門）制定工藝變更方案。方案應(yīng)包括變更的詳細(xì)步驟、操作方法、質(zhì)量控制要點(diǎn)、驗(yàn)證計(jì)劃等內(nèi)容，確保變更后工藝的可行性和可靠性。2.方案審核：變更方案制定完成后，提交質(zhì)量管理部門審核。質(zhì)量管理部門重點(diǎn)審核方案是否能夠有效控制風(fēng)險(xiǎn)，保證藥品質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)要求。審核通過(guò)后，由質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人簽字批準(zhǔn)。（四）變更實(shí)施1.培訓(xùn)：變更實(shí)施前，由生產(chǎn)部門組織對(duì)相關(guān)操作人員進(jìn)行培訓(xùn)，使其熟悉變更后的工藝要求和操作方法。培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)包括變更的目的、內(nèi)容、操作要點(diǎn)、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)等，并進(jìn)行考核，確保操作人員具備實(shí)施變更的能力。2.驗(yàn)證：按照變更方案進(jìn)行驗(yàn)證工作。驗(yàn)證內(nèi)容包括工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證、設(shè)備性能驗(yàn)證等，以證明變更后的工藝能夠穩(wěn)定生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品。驗(yàn)證過(guò)程應(yīng)嚴(yán)格按照相關(guān)驗(yàn)證指南進(jìn)行，記錄驗(yàn)證數(shù)據(jù)和結(jié)果。3.記錄：在變更實(shí)施過(guò)程中，詳細(xì)記錄各項(xiàng)操作過(guò)程、參數(shù)變化、檢測(cè)結(jié)果等信息，形成完整的變更實(shí)施記錄。記錄應(yīng)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整，便于追溯和查詢。（五）變更批準(zhǔn)1.審核：變更實(shí)施完成并驗(yàn)證合格后，由質(zhì)量管理部門對(duì)變更實(shí)施情況進(jìn)行審核。審核內(nèi)容包括變更方案的執(zhí)行情況、驗(yàn)證結(jié)果、產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)等。審核通過(guò)后，編寫《藥品工藝變更審核報(bào)告》。2.批準(zhǔn)：質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人根據(jù)審核報(bào)告，對(duì)工藝變更進(jìn)行最終批準(zhǔn)。批準(zhǔn)后的變更方可正式生效并投入使用。對(duì)于重大變更，還需報(bào)公司高層領(lǐng)導(dǎo)審批。（六）變更后監(jiān)控1.穩(wěn)定性考察：變更批準(zhǔn)后，對(duì)變更后的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。在規(guī)定的時(shí)間間隔內(nèi)，對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，觀察產(chǎn)品質(zhì)量是否隨時(shí)間發(fā)生變化，以評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。2.持續(xù)跟蹤：生產(chǎn)部門和質(zhì)量控制部門對(duì)變更后的生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行持續(xù)跟蹤，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和解決可能出現(xiàn)的問(wèn)題。如發(fā)現(xiàn)質(zhì)量異常情況，應(yīng)立即啟動(dòng)偏差調(diào)查程序，采取相應(yīng)的措施進(jìn)行處理。四、文件管理（一）變更文件的編制1.工藝變更申請(qǐng)批準(zhǔn)后，相關(guān)部門應(yīng)及時(shí)編制與變更相關(guān)的文件，如變更后的工藝規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、批生產(chǎn)記錄等。2.文件內(nèi)容應(yīng)準(zhǔn)確反映變更后的工藝要求和操作方法，與變更方案保持一致。同時(shí)，應(yīng)明確標(biāo)注變更的版本號(hào)、生效日期等信息。（二）文件審核與批準(zhǔn)1.變更文件編制完成后，由質(zhì)量管理部門進(jìn)行審核，確保文件內(nèi)容符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范要求。審核通過(guò)后，提交質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。2.批準(zhǔn)后的變更文件應(yīng)及時(shí)發(fā)放至相關(guān)部門和崗位，替換原有的舊文件，并確保相關(guān)人員能夠及時(shí)獲取和使用最新版本的文件。（三）文件存檔1.質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)將工藝變更相關(guān)的文件進(jìn)行存檔管理，包括變更申請(qǐng)表、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告、變更方案、驗(yàn)證報(bào)告、審核報(bào)告、變更后文件等。2.存檔文件應(yīng)按照類別和時(shí)間順序進(jìn)行整理，便于查閱和追溯。同時(shí)，應(yīng)建立電子檔案?jìng)浞?，確保文件的安全性和完整性。五、培訓(xùn)與溝通（一）培訓(xùn)1.根據(jù)工藝變更的情況，及時(shí)組織相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)，使員工了解變更的內(nèi)容、目的、影響及操作要求。2.培訓(xùn)方式可采用內(nèi)部培訓(xùn)、外部培訓(xùn)、現(xiàn)場(chǎng)操作演示等多種形式，確保培訓(xùn)效果。培訓(xùn)結(jié)束后，應(yīng)對(duì)員工進(jìn)行考核，考核合格后方可上崗操作。（二）溝通1.在工藝變更過(guò)程中，加強(qiáng)部門之間的溝通與協(xié)作，確保各部門之間信息暢通。特別是生產(chǎn)部門、質(zhì)量控制部門、研發(fā)部門等相關(guān)部門，應(yīng)密切配合，及時(shí)解決變更過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題。2.對(duì)于涉及到供應(yīng)商、客戶等外部相關(guān)方的工藝變更，應(yīng)提前與其進(jìn)行溝通，告知變更的情況和對(duì)其可能產(chǎn)生的影響，必要時(shí)取得其同意和支持。六、附則（一）本制度自發(fā)布之日起生效，如有未盡事宜，按照國(guó)家相關(guān)法律法規(guī)及公司其他