2023晚期非小細(xì)胞肺癌免疫治療進(jìn)展

一、晚期NSCLC免疫一線治療

CHOICE-01研究

CHOICE01研究：特瑞普利聯(lián)合化療較單純化療顯著延長(zhǎng)OS

OS：23.8”17.0個(gè)月.HR0.73.P=0.0108

CHOICE-01研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心III期臨床

研究，也是首個(gè)納入了NSCLC全人群患者的PD-1單抗大型臨床研

究，旨在評(píng)估特瑞普利單抗+化療對(duì)比安慰劑+化療一線治療無(wú)

EGFR/ALK突變晚期NSCLC患者的有效性和安全性。其中一個(gè)亮點(diǎn)

是，CHOICE-01研究對(duì)所有患者采用了全外顯子測(cè)序(WES),有助

于更加精準(zhǔn)地找到一些治療優(yōu)勢(shì)的人群。

本次ASCO大會(huì)公布了其最終的總生存數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示,特瑞普利單

抗聯(lián)合化療組相比單純化療組可顯著延長(zhǎng)一線晚期NSCLC患者的總

生存，中位OS分別為23.8個(gè)月VS17.0個(gè)月(HR=0.73[95%CI

0.57-0.93];P=0.0108),死亡風(fēng)險(xiǎn)降低27%。

值得關(guān)注的是，在對(duì)照組患者交叉至特瑞普利單抗治療比例高達(dá)61.4%

情況下,特瑞普利單抗聯(lián)合化療組的OS仍可顯著改善。CHOICE-01

研究采用全外顯子測(cè)序（WES）,從基因組層面探索了免疫治療的生

物標(biāo)志物，以分析基因組改變與生存獲益之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示，相

較于無(wú)FA-PI3K-AH信號(hào)通路突變的患者，存在突變的患者接受特瑞

普利單抗聯(lián)合化療的PFS與OS獲益更好，結(jié)果出乎意料。

免疫聯(lián)合化療CheckMate9LA研究

CheckMate9LA研究四年3敗鬣更廝

研究設(shè)it

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CheckMate9LA研究是一項(xiàng)設(shè)計(jì)非常新穎的雙免聯(lián)合化療的臨床研

究,納入既往未經(jīng)治療的IV期或復(fù)發(fā)性NSCLC成年患者,基于

PD-L1表達(dá)水平（＜1%vs21%）,性別和組織病理類型（鱗癌或非

鱗癌）進(jìn)行分層，按1:1隨機(jī)分配為兩組。聯(lián)合治療組接受每3周

360mg的NIVO,每6周1mg/kg的IPI和每3周2個(gè)周期

的化療（n=361）,單獨(dú)化療組接受每3周4個(gè)周期的化療（n=

358）。單獨(dú)化療組的非鱗（NSQ）NSCLC患者也可以接受培美由塞

的維持治療。

今年ASCO年會(huì)中更新了CheckMate9LA的4年OS隨訪數(shù)據(jù)：

Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab及2周期化療為轉(zhuǎn)移性NSCLC帶

來(lái)持久的生存獲益，中位的OS為15.8VS.11個(gè)月(HR0.75),

且該獲益獨(dú)立于患者的PD-L1表達(dá)水平和腫瘤組織學(xué)類型，PD-L1

陰性及鱗癌亞組雙免聯(lián)合化療較單純化療OS獲益更顯著。另外通過(guò)

安全性和療效綜合研究發(fā)現(xiàn)，治療相關(guān)AE停止治療并不影響患者長(zhǎng)

期生存獲益，AE停止治療患者的OS獲益反而比總?cè)巳阂?，這提

示免疫治療引起的AE有可能是治療有效的特征。

TROPION-Lung02研究

Dato-DXd是一種靶向TROP2的ADC藥物，由人源化抗TROP2

IgG1單克隆抗體與有效荷載強(qiáng)效拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑通過(guò)穩(wěn)定的四

肽可裂解連接子偶聯(lián)而成。

TROPION-Lung02是一項(xiàng)全球化、劑量遞增和劑量擴(kuò)展的lb期研究，

旨在6個(gè)隊(duì)列中評(píng)估Dato-DXd(4或6mg/kg)+帕博利珠單抗

(200mg)±粕類化療(順粕或卡箱)方案在初治或經(jīng)治且無(wú)可靶向

基因組改變的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的安全性和有效性。

今年ASCO研究結(jié)果顯示，在一線治療人群中，雙聯(lián)組的ORR為

50%（95%CI:32%-68%），其中15例為經(jīng)確認(rèn)的部分緩解（PR）,

2例為未經(jīng)確認(rèn)的PR；三聯(lián)組的ORR為57%（95%CI:42%-70%）,

其中1例為經(jīng)確認(rèn)的完全緩解（CR）,29例為經(jīng)確認(rèn)的PRO

此外，雙聯(lián)組和三聯(lián)組的疾病控制率（DCR）均為91%，中位DoR均

尚未達(dá)到。Dato-DXd雙聯(lián)和三聯(lián)方案均顯示出了可耐受的安全性,

且未發(fā)生新的安全性信號(hào)。雙聯(lián)組和三聯(lián)組因AE導(dǎo)致的Dato-DXd

停藥發(fā)生率分別為23%和28%，兩組嚴(yán)直的AE發(fā)生率分別為9%

和22%?？谇徽衬ぱ?胃炎和眼毒性的AESL影響生活質(zhì)量，需要妥

善管理，間質(zhì)性肺炎（ILD）是需要特殊關(guān)注的不良事件，可能會(huì)對(duì)以

后的治療產(chǎn)生影響。研究結(jié)論認(rèn)為，Dato-DXd聯(lián)合帕博利珠單抗土

鈾類化療在1L及2L+人群中顯示出令人鼓舞的療效,安全性方面最

常見(jiàn)的TEAEs是口腔炎、惡心、貧血和疲乏，未觀察到新的安全信號(hào)。

ADC+免疫免疫治療2年vs維持？

M治療z年后停藥與為os無(wú)

?在免收卻？閑刁2年的?分04T0.的WMIfT無(wú)%忤JVA他后I年*

年分別為897091K.就給2年的2分別為E0B1*

?所（MtriM）90*害國(guó)*0?6分斫<**.1?>,由■示?a?r死亡PUTS

今年ASCO公布了一項(xiàng)美國(guó)對(duì)于免疫治療2年后的患者維持治療與

停藥療效的真實(shí)世界回顧性分析研究。研究回顧性篩選了美國(guó)全國(guó)性電

子病歷數(shù)據(jù)庫(kù)(FlatironHealth),共找到2016-2021年間706例

符合條件(驅(qū)動(dòng)基因陰性、一線接受免疫單藥/免疫+化療聯(lián)合治療，且

免疫治療時(shí)長(zhǎng)2700天、仍無(wú)病情進(jìn)展)的患者。其中，113例為免

疫治療2年后停藥患者，593例為「持續(xù)用藥」患者，兩組在基

線特征方面無(wú)明顯差異，兩組患者治療方案采用免疫單藥或免疫+化療

方案使用率基本均在50%左右。

結(jié)果顯示，在免疫治療用藥2年的「分歧點(diǎn)」后，停藥患者和「持

續(xù)用藥」患者的OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，此后1年的OS率分別為89%

和91%,此后2年的OS率分別為79%和81%。未經(jīng)多因素調(diào)

整的分析(HR=1.26)和經(jīng)多因素調(diào)整后分析(HR=1.33),也提示

兩組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有顯著差異。

晚期NSCLC免疫一線治療小結(jié)

CHOICE-01研究及CheckMate9LA研究的OS數(shù)據(jù)更新

實(shí)了免疫一線治療的地位，其它ICIs在本屆ASCO會(huì)議未泛起水花；

ADC(靶向TROP-2)初步數(shù)據(jù)可喜，繼續(xù)承載著大家的希望，

未來(lái)需要進(jìn)一步需要探索的方面有：與標(biāo)準(zhǔn)治療的頭對(duì)頭比較；長(zhǎng)期

應(yīng)用的安全性數(shù)據(jù)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤的有效性；

免疫治療時(shí)長(zhǎng)：2年VS.繼續(xù)治療，停藥未影響到治療的

療效，是可選方案。

二、特殊人群免疫治療研究

KEYNOTE-789研究:EGFR突變?nèi)巳?/p>

KeynoU%湎究：EGFR射藥后化療?Pembro較■或化療狙的PfS及OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)?野

“A2W的BKR刖?os(Fwywa)

Rf7*pembro：56o?(Uy-pembro159m

S：55mIUT：147m

HR(95%CI):00065*097)H"95%OX084(069-102)

PSO拓3祕(mì)Jttt跳十*■?1)

EGFR-TKIs是EGFR突變晚期NSCLC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，但耐

藥是一個(gè)不可避免的問(wèn)題。TKI耐藥患者可選擇的治療方案有限。

KEYNOTE-789旨在評(píng)估化療加用帕博利珠單抗治療TKI耐藥的

EGFR突變NSCLC患者。KEYNOTE-789試驗(yàn)納入492例

EGFR-TKI治療失敗的轉(zhuǎn)移性非鱗狀EGFR突變NSCLC患者隨機(jī)

分配接受化療+帕博利珠單抗或安慰劑+帕博利珠單抗治療。雙重主要

終點(diǎn)是基于RECISTV1.1標(biāo)準(zhǔn)通過(guò)盲法獨(dú)立中央審查（BICR）評(píng)估的

PFS和OS。次要終點(diǎn)包括基于RECISTV1.1標(biāo)準(zhǔn)BICR評(píng)估的總體

緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）,以及安全性和患者報(bào)告結(jié)

局。患者按PD-L1TPS（<50%vs>50%）.治療史（奧希替尼vs無(wú)

奧希替尼）和地理區(qū)域（東亞vs非東亞）進(jìn)行分層。

今年ASCO首次公布了KEYNOTE-789研究結(jié)果，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，

免疫聯(lián)合治療組在PFS和OS均未獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的獲益，帕博利

珠單抗+化療組和安慰劑+化療組的中位PFS分別為5.6個(gè)月和

5.5個(gè)月(HR=0.80,95%CI[0.65,0.97];P=0.0122),中位OS

分別為15.9個(gè)月和14.7個(gè)月(HR=0.84,95%CI[0.69,1.02];P

=0.0362)o在PD-L1腫瘤比例評(píng)分(TPS)J%的患者亞組中，帕

博利珠單抗有較大獲益的趨勢(shì)，中位OS分別為18.6個(gè)月和14.1

個(gè)月(HR=0.77,95%CI[0.58,1.02])，但這一情況也未達(dá)到統(tǒng)計(jì)

學(xué)顯著性。

由于去年報(bào)道的CheckMate-722研究中,復(fù)發(fā)性EGFR突變、TKI

耐藥的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中化療加用納武利尤單抗也未顯著改善

PFS和OS,再加之今年KEYNOTE-789研究的失敗，因此，

EGFR-TKI耐藥后化療聯(lián)合免疫較單純化療獲益有限，未來(lái)需要尋找真

正的獲益人群。現(xiàn)有EGFR-TKI耐藥后免疫治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)僅有

陸舜教授牽頭的四藥聯(lián)合(信迪利單抗+貝伐珠單抗+化療)

OR正NT-31研究有明顯獲益，且該治療方案已獲NMPA批準(zhǔn)，但目

前缺乏其與貝伐珠單抗聯(lián)合化療的III期隨機(jī)對(duì)照研究數(shù)據(jù)。

弁.BjJIHKGFR女支?看免施治

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NEJ043是一項(xiàng)基于IMpower50研究中EGFR突變亞組的療效

II期單臂臨床研究。在經(jīng)治的EGFR突變患者再次探索阿替利珠單抗

聯(lián)合貝伐珠單抗紫杉醇卡柏聯(lián)合方案的療效和安全性。主要研究終點(diǎn)為

PFS,次要終點(diǎn)包括OS,ORR,DoR和紫杉醇對(duì)相對(duì)劑量強(qiáng)度以及

安全性。

結(jié)果顯示，患者的中位PFS為7.4個(gè)月(95%CI,57-8.2)，中位OS

為18.9個(gè)月(95%CI,13-NR)e今年ASCO報(bào)告的該研究通過(guò)外

周血免疫細(xì)胞亞群的改變可預(yù)測(cè)EGFR突變患者免疫治療療效發(fā)現(xiàn)，

治療前外周血MSDC高的人群，其PFS好于MDSC低的人群,因

MSDC在介導(dǎo)EGFR突變?nèi)巳贺?fù)向免疫微環(huán)境中發(fā)揮重要作用提示

ABCP方案，尤其是貝伐單抗可能對(duì)MDSCs有顯著的抑制作用。另

外還發(fā)現(xiàn)一些類型T細(xì)胞高的的患者獲益更大。

老年人群：真實(shí)世界數(shù)據(jù)

275歲老年人H免?治療的“S及OS優(yōu)于化療

今年ASCO會(huì)議上報(bào)道了一篇多中心超過(guò)1000名病歷老年患者一

線免疫單藥或免疫聯(lián)合化療的真實(shí)世界研究(NEJ057)。該研究納入

了2018年12月至2021年3月日本58個(gè)中心75歲及以上

一線接受包含ICIs全身治療的且無(wú)EGFR/ALK突變的IIIb-IV期

NSCLC患者1245名，患者中位年齡78歲（75-95歲）。

回顧性統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，對(duì)于這些超齡的老年人使用免疫聯(lián)合化療和免疫

單藥治療的PFS和OS類似，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。通過(guò)傾向性評(píng)分匹配

（propensityscorematching,PSM）分析后，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)如

何，免疫聯(lián)合化療組和免疫單藥組其PFS和OS結(jié)果無(wú)差異，例如

PD-L1>1%OS:HR,0.98;95%CIZ0.67-1.42;PD-L1>1%PFS:HR,

0.92;95%CLO.67-1.25，但其安全性（irAE）方面單藥免疫組優(yōu)于聯(lián)

合治療組。

總體而言，對(duì)于75歲以上老年人免疫治療的療效優(yōu)于單純化療的療

效，而這其中單藥化療療效最差；免疫聯(lián)合化療與單藥免疫兩者的療效

沒(méi)有顯著性差異，但其安全性（irAE）方面單藥免疫組優(yōu)于聯(lián)合治療組。

因此對(duì)于75歲以上EGFR/ALK陰性不可手術(shù)的晚NSCLC的老年

人患者更加推薦單藥免疫治療方案。

特殊人群免疫治療研究小結(jié)

EGFR突變?nèi)巳好庖咧委煟?/p>

EGFR-TKI耐藥后化療聯(lián)合免疫較單純化療獲益有限，需找到獲

益人群；

EGFR-TKI耐藥后化療聯(lián)合免疫+貝伐單抗較單純化療獲益顯著：信迪

利單抗+貝伐珠單抗+化療已獲NMPA批準(zhǔn)用于EGFRTKIs治療失

敗的EGFR突變NSCLC;

四藥聯(lián)合vs化療聯(lián)合貝伐單抗目前尚缺乏三期臨床數(shù)據(jù)；

AK112/特瑞普利單+化療VS單純化療的III期隨機(jī)研究的結(jié)果有

待發(fā)布。

老年晚期NSCLC的免疫治療：

老年人群的特性：PS評(píng)分相對(duì)較差、基礎(chǔ)疾病多、化療耐受性差；

老年患者的免疫治療更需要考慮療效與不良反應(yīng)的平衡；

免疫單藥是高齡患者主要選擇。

三、免疫治療Biomarker探索

ctDNA動(dòng)態(tài)改變預(yù)測(cè)療效

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Cemiplimab,西米普利單抗，屬于PD-1抑制劑，IgG4類型抗體。

EMPOWER-Lung1為Cemiplimab單藥治療PD-L1>50%

NSCLC患者III期臨床研究，該研究入組的PD-L1表達(dá)>50%的

NSCLC患者按照1:1隨機(jī)分配至接受一線Cemiplimab單藥治療

或化療，既往公布的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一線Cemiplimab單藥治療相比化療

取得陽(yáng)性的研究結(jié)果，中位總生存期(OS)為26.1，化療為13.9個(gè)

月(HR:0.67;p=0.1532)e無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為8.1VS.6.2個(gè)

月(HR:0.56;p=0.0286)。

今年ASCO報(bào)道了通過(guò)該研究將ctDNA作為Biomarker分層分

析免疫單藥治療的療效，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在Cemiplimab組中，ctDNA

的增加與最高的死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。ctDNA顯著減少仁90%)和清除率

與OS的顯著改善有關(guān);而ctDNA動(dòng)態(tài)變化與OS的關(guān)聯(lián)在化療組

中不太明顯，尤其是第9周的ctDNA變化。

PD-1/PD-L1復(fù)合物預(yù)測(cè)療效

P31/PDL1復(fù)合物