代謝紊亂與早期動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性的人群研究一、引言隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展，人們的生活方式和飲食習(xí)慣發(fā)生了顯著變化，心血管疾病的發(fā)病率逐年攀升，已取代傳染性疾病，成為我國(guó)居民的主要死亡原因之一。在心血管疾病中，動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）作為一種常見(jiàn)且嚴(yán)重的病理過(guò)程，其早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)對(duì)于降低心血管疾病的死亡率和改善患者預(yù)后至關(guān)重要。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期深入研究，肥胖、糖脂代謝異常和高血壓等傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素已廣為人知。然而，由于心血管疾病的復(fù)雜性，探索新的危險(xiǎn)因素始終是流行病學(xué)研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。近年來(lái)，一些新的潛在危險(xiǎn)因素逐漸進(jìn)入研究者的視野，如非酒精性脂肪肝（non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）和低度蛋白尿等。同時(shí)，2009年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）建議將糖化血紅蛋白（glycosylatedhemoglobinAlc，HbAlc）作為糖尿病的新診斷指標(biāo)，這一指標(biāo)在發(fā)現(xiàn)心血管疾病早期改變方面的有效性也成為近期研究的焦點(diǎn)。動(dòng)脈粥樣硬化的早期指標(biāo)，如頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（carotidintima-mediathickness，CIMT），已被證實(shí)與心血管疾病密切相關(guān)。CIMT的增加往往提示動(dòng)脈粥樣硬化的早期發(fā)生和發(fā)展，可作為心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要替代指標(biāo)。因此，本研究以CIMT作為早期動(dòng)脈粥樣硬化的代表指標(biāo)，深入分析HbAlc、NAFLD以及低度蛋白尿與CIMT的相關(guān)性，旨在進(jìn)一步揭示代謝紊亂與早期動(dòng)脈粥樣硬化之間的內(nèi)在聯(lián)系，為心血管疾病的早期預(yù)防和干預(yù)提供新的理論依據(jù)和實(shí)踐指導(dǎo)。二、代謝紊亂的概述2.1定義與內(nèi)涵代謝紊亂是指身體內(nèi)物質(zhì)代謝過(guò)程出現(xiàn)異常，導(dǎo)致體內(nèi)的各種生化反應(yīng)不能正常進(jìn)行，包括碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)、水、電解質(zhì)等代謝途徑的失衡。正常情況下，人體的代謝系統(tǒng)處于一個(gè)精細(xì)調(diào)控的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，以維持機(jī)體的正常生理功能和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。然而，當(dāng)受到遺傳、環(huán)境、生活方式等多種因素的影響時(shí)，這種平衡可能被打破，引發(fā)代謝紊亂。2.2常見(jiàn)類型及指標(biāo)判斷2.2.1糖代謝紊亂糖代謝紊亂主要表現(xiàn)為血糖濃度的異常，包括高血糖癥（如糖尿?。┖偷脱前Y。血糖及其代謝過(guò)程中的相關(guān)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物對(duì)于診斷糖代謝障礙相關(guān)疾病、病情觀察及治療監(jiān)控具有重要意義。臨床常用的糖代謝紊亂指標(biāo)包括：空腹血糖：是糖尿病最常用的檢測(cè)項(xiàng)目。正常參考范圍為3.9～6.1mmol/L，若空腹血糖濃度多次高于7.0mmol/L，則可診斷為糖尿病?？诜咸烟悄土吭囼?yàn)：主要應(yīng)用于診斷妊娠期糖尿病、葡萄糖耐量異常，進(jìn)行人群篩查以獲取流行病學(xué)數(shù)據(jù)，以及針對(duì)病因不明的腎病、神經(jīng)病變或視網(wǎng)膜病變（隨機(jī)血糖<7.8mmol/L時(shí)）。糖化血紅蛋白：正常值為4.72%～8.12%，其水平雖不能反映近期血糖變化，但可作為糖尿病長(zhǎng)期監(jiān)控的良好指標(biāo)，控制理想目標(biāo)是小于6.5%。酮體：由乙酰乙酸、β-羥丁酸和丙酮組成。在健康人中，β-羥丁酸與乙酰乙酸比值約為2：1。嚴(yán)重糖尿病時(shí)，機(jī)體產(chǎn)生大量NADH，促進(jìn)β-羥丁酸生成，使β-羥丁酸/乙酰乙酸比率增加。此時(shí)，測(cè)定血液β-羥丁酸濃度更為重要。酮體形成過(guò)多會(huì)導(dǎo)致酮血癥和酮尿，常見(jiàn)于饑餓、頻繁嘔吐等糖來(lái)源減少，或糖尿病、低血糖癥等糖利用率不良的疾病。血清胰島素：測(cè)定血清胰島素主要用于空腹低血糖評(píng)估。C肽：C肽水平能較好地反映β細(xì)胞功能。血清胰島素抗體：常見(jiàn)的胰島素抗體有胰島細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ICA）、胰島素自身抗體（IAA）、谷氨酸脫羧酶自身抗體（GAD-AB）和酪氨酸磷酸酶抗體/胰島抗原2抗體（IA-2A）。2.2.2脂代謝紊亂脂代謝紊亂通常表現(xiàn)為血脂水平異常，如高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）增高、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低等。這些異常與心血管疾病、糖尿病等密切相關(guān)。血液檢查中，脂質(zhì)代謝異常主要表現(xiàn)為總膽固醇（TC）增高、LDL-C增高、HDL-C降低、甘油三酯（TG）增高、載脂蛋白A（Apo-A）降低、載脂蛋白B（Apo-B）和脂蛋白（a）[Lp（a）]增高。2.2.3其他代謝紊亂相關(guān)指標(biāo)除糖脂代謝紊亂指標(biāo)外，肝腎功能指標(biāo)如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、肌酐、尿素氮等異常，可能提示肝臟或腎臟疾病，而這些疾病也可能導(dǎo)致代謝紊亂。此外，電解質(zhì)如鈉、鉀、鈣、鎂等異常同樣可能是代謝紊亂的表現(xiàn)。例如，低鉀血癥可能與甲狀腺疾病、腎上腺皮質(zhì)功能減退癥等有關(guān)，高鈣血癥可能是甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的表現(xiàn)。三、早期動(dòng)脈粥樣硬化的特征與檢測(cè)指標(biāo)3.1病理特征動(dòng)脈粥樣硬化是心血管系統(tǒng)疾病中常見(jiàn)的疾病，以血管內(nèi)膜形成纖維斑塊或粥樣斑塊為特征，主要累及大動(dòng)脈和中等動(dòng)脈。在早期階段，動(dòng)脈內(nèi)膜開始出現(xiàn)脂質(zhì)條紋，主要由巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)后形成的泡沫細(xì)胞聚集而成。隨著病情進(jìn)展，脂質(zhì)條紋逐漸發(fā)展為粥樣斑塊，斑塊內(nèi)含有大量脂質(zhì)、壞死物質(zhì)、纖維組織和平滑肌細(xì)胞等。這些病變導(dǎo)致動(dòng)脈管壁變硬、管腔狹窄和彈性減弱，進(jìn)而引起相應(yīng)器官的缺血性改變。3.2檢測(cè)指標(biāo)——頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（CIMT）CIMT是指頸動(dòng)脈內(nèi)膜和中膜的厚度之和，是反映早期動(dòng)脈粥樣硬化的重要無(wú)創(chuàng)性指標(biāo)。正常情況下，CIMT相對(duì)穩(wěn)定，但在動(dòng)脈粥樣硬化的早期，由于血管內(nèi)皮功能受損、炎癥反應(yīng)以及脂質(zhì)沉積等因素的影響，CIMT會(huì)逐漸增厚。研究表明，CIMT的增厚與心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過(guò)超聲檢查可以準(zhǔn)確測(cè)量CIMT，具有操作簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，在臨床和流行病學(xué)研究中被廣泛應(yīng)用。四、代謝紊亂與早期動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性的人群研究4.1研究設(shè)計(jì)4.1.1研究對(duì)象選取采取整群抽樣的方法，分別抽取上海寶山和嘉定2個(gè)社區(qū)居住的40歲以上居民4012和10185人，以及瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌門診連續(xù)就診的2型糖尿病患者1000例進(jìn)行研究分析。選擇40歲以上人群作為研究對(duì)象，是因?yàn)殡S著年齡增長(zhǎng)，代謝紊亂和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率逐漸增加，更有利于觀察二者之間的相關(guān)性。納入社區(qū)居民和門診糖尿病患者，能夠涵蓋不同糖代謝狀態(tài)的人群，使研究結(jié)果更具代表性。4.1.2研究方法與數(shù)據(jù)收集采用調(diào)查問(wèn)卷收集受試者既往病史（如糖尿病、高血壓、心血管疾病等）和生活方式（如吸煙、飲酒、運(yùn)動(dòng)情況、飲食習(xí)慣等）等信息。測(cè)量受試者的身高、體重、腰圍（waistcircumference，WC），用于計(jì)算體重指數(shù)（bodymassindex，BMI），評(píng)估肥胖程度。測(cè)量靜息時(shí)坐位血壓，包括收縮壓（systolicbloodpressure，SBP）和舒張壓（diastolicbloodpressure，DBP）。同時(shí)，通過(guò)超聲檢查測(cè)量CIMT，以評(píng)估早期動(dòng)脈粥樣硬化的程度。在嘉定人群中，還進(jìn)一步進(jìn)行了脈搏波傳導(dǎo)速度（brancialancklepulsewavevelocity，ba-PWV）和腹部超聲檢查。脈搏波傳導(dǎo)速度可反映動(dòng)脈血管的僵硬度，腹部超聲檢查用于診斷是否存在非酒精性脂肪肝（NAFLD）。4.2研究結(jié)果4.2.1HbAlc水平與CIMT的相關(guān)性在寶山社區(qū)糖代謝正常的人群中，經(jīng)過(guò)校正年齡、性別、吸煙飲酒情況、BMI、血壓和血脂水平等因素后，發(fā)現(xiàn)CIMT隨著HbAlc水平四分位組的升高而升高（P趨勢(shì)<0.0001）。然而，在空腹血糖（fastingbloodglucose，F(xiàn)BG）和口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2小時(shí)血糖（2-hourbloodglucose，2h-BG）中，并未觀察到類似的結(jié)果（P趨勢(shì)均>0.05）。進(jìn)一步在充分校正包括FBG和OGTT2h-BG在內(nèi)的心血管危險(xiǎn)因素后，與HbAlc水平第1四分位組的受試者相比，第4四分位組CIMT增厚的風(fēng)險(xiǎn)增加68％。這表明在正常糖代謝人群中，HbAlc與CIMT呈正相關(guān)，且這種相關(guān)性獨(dú)立于傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素，提示HbAlc可能在早期動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。4.2.2NAFLD與CIMT、ba-PWV的關(guān)系在嘉定社區(qū)40歲以上自然人群中，NAFLD的患病率為30.0％，其中男性患病率為30.3％，女性為29.8％，無(wú)顯著性別差異。研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者代謝紊亂的情況更為嚴(yán)重，與無(wú)NAFLD的受試者相比，NAFLD患者中超重、全身性肥胖、中心性肥胖、高血壓、2型糖尿病、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥以及代謝綜合征的患病率均顯著升高（P均<0.0001）。同時(shí)，NAFLD患者的CIMT（0.594±0.0018vs.0.578±0.0012mm；P<0.0001）和ba-PWV值（1666±7vs.1628±5cm/s；P<0.0001）均顯著高于無(wú)NAFLD者。多元Logistic回歸結(jié)果顯示，NAFLD是CIMT增厚和血管僵硬（通過(guò)ba-PWV反映）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；與無(wú)NAFLD受試者相比，NAFLD患者CIMT增厚和血管僵硬的風(fēng)險(xiǎn)分別增加32％和22％。這說(shuō)明NAFLD與早期動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，可能通過(guò)加重代謝紊亂，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。4.2.3低度蛋白尿與CIMT的關(guān)聯(lián)在嘉定社區(qū)40歲以上尿白蛋白肌酐比值（ACR）正常的自然人群中，隨著ACR的升高，年齡、BMI、WC、SBP、DBP、FBG、2h-BG、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)（homeostasismodelassessmentofinsulinresistance，HOMA-IR）、甘油三酯（triglycerides，TG）、總膽固醇（totalcholesterol，TC）和CIMT水平均隨之上升，呈顯著劑量依賴的正相關(guān)（P均<0.05）。此外，2型糖尿病、高血壓、代謝綜合征和CIMT增厚的患病率隨著ACR水平的升高而上升，且趨勢(shì)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P趨勢(shì)<0.0001）。在進(jìn)一步校正混雜因素后，2型糖尿病、高血壓和CIMT增厚的患病風(fēng)險(xiǎn)依然與ACR顯著相關(guān)。在瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌門診持續(xù)就診的2型糖尿病患者中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，在充分校正各混雜因素后，與ACR第1四分位組的患者相比，第4四分位組患有CIMT增厚的風(fēng)險(xiǎn)增加1.76倍。這表明低度蛋白尿與早期動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，即使在ACR正常范圍內(nèi)，ACR的升高也可能提示代謝紊亂和CIMT增厚的風(fēng)險(xiǎn)增加。五、討論5.1代謝紊亂影響早期動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制探討5.1.1糖代謝紊亂與動(dòng)脈粥樣硬化高血糖狀態(tài)下，葡萄糖與蛋白質(zhì)發(fā)生非酶糖化反應(yīng)，生成糖化終產(chǎn)物（AGEs）。AGEs可與細(xì)胞表面的AGEs受體（RAGE）結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加、炎癥因子釋放以及血管內(nèi)皮功能受損。血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后，其屏障功能減弱，促進(jìn)脂質(zhì)沉積和單核細(xì)胞黏附，進(jìn)而形成泡沫細(xì)胞，啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。此外，高血糖還可引起胰島素抵抗，胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，胰島素的生物學(xué)效應(yīng)減弱，脂肪分解增加，游離脂肪酸釋放增多，進(jìn)一步加重脂質(zhì)代謝紊亂，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。5.1.2脂代謝紊亂與動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素。LDL-C水平升高時(shí)，LDL-C易被氧化修飾為氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）。ox-LDL具有細(xì)胞毒性，可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)吸引單核細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi)膜下，分化為巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞通過(guò)清道夫受體大量攝取ox-LDL，形成泡沫細(xì)胞，逐漸聚集形成脂質(zhì)條紋和粥樣斑塊。HDL-C則具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，它可以促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，將外周組織中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)回肝臟進(jìn)行代謝，減少膽固醇在血管壁的沉積。此外，HDL-C還具有抗氧化、抗炎和保護(hù)血管內(nèi)皮功能等作用，有助于抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。因此，LDL-C增高和HDL-C降低的脂代謝紊亂狀態(tài)，顯著增加了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。5.1.3NAFLD與動(dòng)脈粥樣硬化NAFLD與代謝綜合征密切相關(guān)，常伴有肥胖、胰島素抵抗、糖脂代謝異常等。肝臟是脂質(zhì)代謝的重要器官，NAFLD患者肝臟脂肪代謝紊亂，導(dǎo)致游離脂肪酸輸出增加，引起血脂異常。同時(shí)，NAFLD患者體內(nèi)炎癥因子水平升高，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等，這些炎癥因子可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。此外，NAFLD還可能通過(guò)影響腸道菌群，導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)和代謝紊亂，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。5.1.4低度蛋白尿與動(dòng)脈粥樣硬化低度蛋白尿反映了腎臟血管內(nèi)皮功能受損和腎小球?yàn)V過(guò)屏障的改變。腎臟血管內(nèi)皮功能受損時(shí)，可導(dǎo)致血管活性物質(zhì)失衡，如一氧化氮（NO）生成減少，而內(nèi)皮素-1（ET-1）等縮血管物質(zhì)分泌增加，引起血管收縮和血壓升高。同時(shí)，低度蛋白尿患者往往存在全身代謝紊亂，如胰島素抵抗、脂代謝異常等，這些因素共同作用，促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。此外，蛋白尿中的某些成分，如白蛋白等，可能通過(guò)激活炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。5.2研究結(jié)果的臨床意義與應(yīng)用價(jià)值本研究結(jié)果表明，HbAlc、NAFLD和低度蛋白尿與早期動(dòng)脈粥樣硬化的代表指標(biāo)CIMT密切相關(guān)。這為心血管疾病的早期預(yù)防和干預(yù)提供了重要的理論依據(jù)和新的靶點(diǎn)。在臨床實(shí)踐中，對(duì)于糖代謝正常但HbAlc水平較高的人群，應(yīng)警惕其發(fā)生早期動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)，加強(qiáng)生活方式干預(yù)，如合理飲食、適量運(yùn)動(dòng)等，必要時(shí)進(jìn)行進(jìn)一步的心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和干預(yù)。對(duì)于NAFLD患者，積極治療NAFLD，改善代謝紊亂，可能有助于延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。同樣，對(duì)于存在低度蛋白尿的患者，應(yīng)關(guān)注其代謝狀態(tài)和心血管風(fēng)險(xiǎn)，采取相應(yīng)的治療措施，如控制血壓、血糖、血脂等，以降低動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，本研究結(jié)果也提示，在心血管疾病的篩查和預(yù)防中，除了關(guān)注傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素外，還應(yīng)重視這些新發(fā)現(xiàn)的與代謝紊亂相關(guān)的危險(xiǎn)因素，綜合評(píng)估患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，制定更加個(gè)性化的預(yù)防和治療策略。5.3研究的局限性與展望盡管本研究取得了一定