最新：難治性肺癌中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(診療方案)

摘要

肺癌在我國(guó)的發(fā)病率及病死率均居惡性腫瘤之首，嚴(yán)重危害人民的生

命健康。難治性肺癌指對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)低，或尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療，缺乏高

效低毒治療方案的肺癌。目前對(duì)于難治性肺癌尚缺乏明確定義及治療

相關(guān)共識(shí)。為了更好地指導(dǎo)臨床合理、安全、有效地治療難治性肺癌，

中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)肺癌學(xué)組的專(zhuān)家，針對(duì)我國(guó)肺癌實(shí)際診療情

況,參考了國(guó)內(nèi)外最新研究數(shù)據(jù)、相關(guān)指南共識(shí)及專(zhuān)家臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，

制定了本共識(shí)。共識(shí)圍繞難治性SCLC、難治性驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC、

難治性驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC、精準(zhǔn)診療新技術(shù)方案等四個(gè)方面分別

給出推薦意見(jiàn)，為我國(guó)醫(yī)師提供難治性肺癌的用藥建議和參考。

肺癌是全球發(fā)病率第二、病死率第一的惡性腫瘤。據(jù)2020年全球腫

瘤流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)GLOBOCAN報(bào)告顯示，全球肺癌新發(fā)病例數(shù)

達(dá)220.7萬(wàn)，僅次于乳腺癌；死亡例數(shù)達(dá)179.6萬(wàn)，居各癌種首位

［1］。在我國(guó)，肺癌的發(fā)病率和病死率均居惡性腫瘤首位［2］。2020

年我國(guó)預(yù)估肺癌新發(fā)病例達(dá)81.6萬(wàn)，死亡病例達(dá)71.5萬(wàn)。

非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)是肺癌中

最常見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型，占所有肺癌的85%［3,4］。由于NSCLC的

侵襲性較高，且缺乏有效的早期篩查方案，導(dǎo)致我國(guó)70%的肺癌患

者確診時(shí)已是晚期，且5年生存率較低。小細(xì)胞肺癌(smallcelllung

cancer,SCLC)約占肺癌的15%[4],在疾病確診時(shí)，廣泛期SCLC

(extensivestagesmallcellLungcancer,ES-SCLC)占所有

SCLC的約70%o雖然大多數(shù)肺癌對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療敏感，但也存在對(duì)標(biāo)

準(zhǔn)治療反應(yīng)低，或尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療，缺乏高效低毒治療方案的難治性肺

癌。目前對(duì)于難治性肺癌無(wú)明確定義以及相關(guān)治療共識(shí)，基于上述背

景對(duì)難治性肺癌的治療進(jìn)行深入探討，形成較為統(tǒng)一的共識(shí)供臨床參

考。

一、方法學(xué)

1.共識(shí)形成過(guò)程：該共識(shí)是由中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)肺癌學(xué)組工作

組制定的。工作組審查并討論了難治性肺癌治療的現(xiàn)有證據(jù)，并根據(jù)

現(xiàn)有的臨床證據(jù)和工作組成員的集體經(jīng)驗(yàn)形成了共識(shí)建議初稿。根據(jù)

工作組成員充分協(xié)商達(dá)成的一致意見(jiàn)修訂了相關(guān)建議，最后形成共識(shí)

終稿。

2.文獻(xiàn)檢索：本共識(shí)的文獻(xiàn)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括Pubmed、Embase、中

國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)，英文檢索詞以"lungcancer/LC"

“Non-smallcelllungcancer/NSCLC""Smallcelllung

cancer/SCLC"為主；中文檢索詞以“肺癌/LC”“非小細(xì)胞肺癌

/NSCLC"“小細(xì)胞肺癌/SCLC”為主。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2023年

7月。納入研究涉及肺癌相關(guān)的系統(tǒng)性綜述和薈萃分析、隨機(jī)對(duì)照研

究、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究和病例報(bào)告等。

3.聲明：本共識(shí)項(xiàng)目組預(yù)先設(shè)定了一系列難治性肺癌治療相關(guān)的問(wèn)題,

發(fā)給專(zhuān)家進(jìn)行第一輪投票，收集每個(gè)問(wèn)題的投票結(jié)果，并請(qǐng)每位專(zhuān)家

提供支持問(wèn)題答案的證據(jù)和相關(guān)資料。隨后開(kāi)展共識(shí)研討會(huì)，參會(huì)專(zhuān)

家對(duì)上述問(wèn)題和相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行充分討論，并第二輪投票。投

票設(shè)置“推薦”“不推薦”和“有條件推薦”3個(gè)選項(xiàng)。根據(jù)專(zhuān)家投

票（即選擇“推薦”的專(zhuān)家人數(shù)比例）統(tǒng)計(jì)專(zhuān)家共識(shí)度。本共識(shí)中的

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)及證據(jù)水平的劃分參考ESMO共識(shí)證據(jù)系統(tǒng)［5］（表

l）o在從證據(jù)轉(zhuǎn)換成推薦意見(jiàn)的方法上，專(zhuān)家組主要參考CSCO指

南的分級(jí)方案［6］對(duì)推薦意見(jiàn)分級(jí)做了相應(yīng)的修改（表2）。最終將

推薦強(qiáng)度分為三個(gè)等級(jí)，分別是強(qiáng)推薦、中等推薦和弱推薦。強(qiáng)推薦

代表專(zhuān)家組對(duì)該推薦意見(jiàn)反映了最佳臨床實(shí)踐有很高的信心，絕大多

數(shù)甚至所有的目標(biāo)用戶均應(yīng)采納該推薦意見(jiàn)。中等推薦代表專(zhuān)家組對(duì)

該推薦意見(jiàn)反映了最佳臨床實(shí)踐有中等程度的信心，多數(shù)目標(biāo)用戶會(huì)

采納該推薦意見(jiàn)，但是執(zhí)行過(guò)程中應(yīng)注意考慮醫(yī)患共同決策。弱推薦

代表專(zhuān)家組對(duì)該推薦意見(jiàn)反映了最佳臨床實(shí)踐有一定的信心，但是應(yīng)

該有條件地應(yīng)用于目標(biāo)群體，強(qiáng)調(diào)醫(yī)患共同決策。

二、難治性肺癌定義

本共識(shí)中將難治性肺癌定義為對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)低，或尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療,

治性SCLC的緩解率、中位總生存期（overallsurvival,OS）（25

周vs.24.7周，P=0.795）幾乎相同，安全性相似，且拓?fù)涮婵翟?/p>

控制呼吸困難、厭食和疲勞減少等癥狀方面有明顯改善（證據(jù)水平:

I級(jí)）。O'Brien等［9］在一項(xiàng)出期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與最佳支持治療

相比，拓?fù)涮婵到M顯著延長(zhǎng)患者的中位OS（25.9周vs.13.9周），

改善生活質(zhì)量。vonPawel等［10］在一項(xiàng)W期隨機(jī)對(duì)照研究中證

實(shí)，與拓?fù)涮婵迪啾龋比岜刃侵委熾y治性SCLC患者的ORR更高

（31.1%vs.16.9%,P<0.001）,二者安全性相似（證據(jù)水平：I

級(jí)）。Trigo等［11］在一項(xiàng)單臂n期籃式研究中發(fā)現(xiàn)，盧比替定治

療鉗類(lèi)化療失敗后的SCLC患者，總緩解率達(dá)到35.2%,具有可接

受的安全性（證據(jù)水平：山級(jí)）。Lammers等［12］開(kāi)展的R期單

臂試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，苯達(dá)莫司汀治療復(fù)發(fā)性SCLC患者的中位疾病進(jìn)展時(shí)

間（timetoprogression,TTP）為4.0個(gè)月,中位OS為4.8個(gè)

月，17%的化療耐藥患者對(duì)治療有反應(yīng)，化療耐藥患者中位TTP為

3.4個(gè)月，中位OS為4.1個(gè)月（證據(jù)水平：V級(jí)）。2023年CSCO

小細(xì)胞肺癌診療指南［6］對(duì)拓?fù)涮婵?、氨柔比星、盧比替定和苯達(dá)

莫司汀分別進(jìn)行了推薦。

2.多數(shù)專(zhuān)家（68%）推薦，難治性SCLC二線治療可選擇抗血管生

成藥物聯(lián)合化療方案，部分專(zhuān)家認(rèn)為，在能夠耐受化療或滿足藥物可

及性的患者中可使用該療法。2023年ASCO會(huì)議報(bào)道的一項(xiàng)D期單

臂研究［13］發(fā)現(xiàn)，安羅替尼聯(lián)合伊立替康或多西他賽治療一線治

療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的SCLC患者，ORR為58.3%,疾病控制率

（diseasecontrolrate,DCR）為89%,中位無(wú)進(jìn)展生存期

（progression-freesurvival,PFS）為4.4個(gè)月,中位OS為7.9

個(gè)月，具有明顯的臨床獲益（證據(jù)水平：V級(jí)）。

3.多數(shù)專(zhuān)家（62%）推薦，難治性SCLC二線治療可選擇免疫聯(lián)合

抗血管生成藥物治療方案。2021年ASCO會(huì)議報(bào)道一項(xiàng)多中心D期

研究［14］,派安普利單抗聯(lián)合安羅替尼治療一線含鈉化療失敗的

SCLC患者，ORR為50.0%,DCR為75.0%,中位PFS為4.7

個(gè)月（證據(jù)水平：田級(jí)）。顯示出良好的抗腫瘤活性和可接受的安全

性。一項(xiàng)II期多中心單臂研究［15］采用索凡替尼聯(lián)合特瑞普利單

抗治療一線全身化療失敗的晚期SCLC患者，ORR為10.5%,DCR

為94.7%,中位PFS為2.96個(gè)月，中位OS為10.94個(gè)月，改善

生存質(zhì)量（證據(jù)水平：H級(jí)）。Fan等［16］在一項(xiàng)多中心H期研究

中提出，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替陀治療化療敏感和化療耐藥的

ES-SCLC患者，總體ORR達(dá)到34.0%,中位PFS為3.6個(gè)月，

中位OS為8.4個(gè)月，具有顯著的臨床獲益（證據(jù)水平：DI級(jí)）。2022

年ASCO會(huì)議報(bào)道，一項(xiàng)II期前瞻性單臂研究采［17］用信迪利單

抗聯(lián)合安羅替尼二線治療SCLC患者，中位PFS為6.01個(gè)月，中

位OS為16.7個(gè)月，耐受性良好（證據(jù)水平：V級(jí)）。

4.多數(shù)專(zhuān)家（62%）推薦，難治性SCLC二線治療可選擇免疫聯(lián)合

化療治療方案，部分專(zhuān)家認(rèn)為，在既往一線未用過(guò)免疫治療或PD-1

表達(dá)陽(yáng)性的患者中可考慮該療法。Kim等［18］開(kāi)展的一項(xiàng)多中心

H期研究發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醉用于粕類(lèi)或依托泊甘治療進(jìn)

展的難治性ES-SCLC患者，ORR為23.1%,DCR為80.7%,中

位PFS和OS分別為5.0個(gè)月和9.1個(gè)月，改善生活質(zhì)量（證據(jù)水

平:V級(jí)）。

此外，一些國(guó)內(nèi)外未獲批適應(yīng)證的新藥在治療難治性SCLC方面具

有一定的潛力，如AMG757［19］、BMS-986012［20］、DS-7300

［21］、或Berzosertib［22］,均顯示出持久的抗腫瘤活性，耐受

性良好。

（二）難治性SCLC三線及三線以上治療方案

1.絕大多數(shù)專(zhuān)家（96%）推薦，難治性SCLC三線及以上治療可選

擇抗血管生成藥物治療方案。Cheng等［23］開(kāi)展的一項(xiàng)隨機(jī)多中

心n期研究結(jié)果顯示，安羅替尼在我國(guó)SCLC患者的三線或后續(xù)治

療方案中，PFS和OS均優(yōu)于安慰劑，且具有良好的安全性。與安慰

劑相比，PFS（4.1個(gè)月vs.0.7個(gè)月，P<0.0001）和OS（7.3

個(gè)月vs.4.9個(gè)月，P=0.0029）均顯著延長(zhǎng)（證據(jù)水平：I級(jí)）。

2019年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)安羅替尼用于既往至少

接受過(guò)2種化療方案治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌患者的治療。

2023年CSCO小細(xì)胞肺癌診療指南對(duì)安羅替尼進(jìn)行了推薦［6］。

Xu等［24］開(kāi)展的單臂D期臨床研究結(jié)果顯示，阿帕替尼單藥治療

二線/三線化療后的復(fù)發(fā)性ES-SCLC患者，中位PFS和OS分別為

3.0個(gè)月和5.8個(gè)月，具有良好的療效和可接受的毒性（證據(jù)水平:

V級(jí)）。

2.專(zhuān)家未達(dá)成一致結(jié)論而暫不推薦（46%）,難治性SCLC三線及以

上的雙免疫治療方案。

3.專(zhuān)家未達(dá)成一致結(jié)論而暫不推薦(46%),難治性SCLC三線及以

上的免疫單藥治療方案。

四、難治性驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC

肺癌驅(qū)動(dòng)基因主要包括表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermalgrowth

factorreceptor,EGFR)酪氨酸激酉趴間變性淋巴瘤激酶融合基因

(anaplasticlymphomakinase,ALK)及其他少見(jiàn)或罕見(jiàn)基因類(lèi)

型。盡管大多數(shù)驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC對(duì)靶向治療敏感(ORR通

常>60%),但仍有一部分罕見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC(如EGFR

20ins>HER2突變等)缺乏有效的靶向治療，而參考驅(qū)動(dòng)基因陰性

NSCLC給予一線標(biāo)準(zhǔn)治療［25］但反應(yīng)低(ORR<30%)o此外，

還有一部分驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC靶向治療后發(fā)生組織學(xué)轉(zhuǎn)化，或廣

泛進(jìn)展后缺乏后線高效低毒治療方案。

(一)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)低的難治性驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC

1.EGFR20外顯子插入突變：EGFR20號(hào)外顯子插入突變(Exon

20ins)在EGFR非常見(jiàn)突變中占比約17%,在所有NSCLC患者

中占2%?3%,在EGFR突變患者中占11%?14%［26］。(1)絕

大多數(shù)專(zhuān)家(96%)推薦，EGFRExon20ins突變的難治性NSCLC

可選擇二線靶向治療方案。2023ASCO會(huì)議報(bào)道的一項(xiàng)開(kāi)放單臂多

中心II期注冊(cè)研究顯示［27］,舒沃替尼治療EGFRExon20ins

NSCLC,ORR為60.8%,DCR為87.6%,安全性與先前報(bào)道的結(jié)

果一致（證據(jù)水平：V級(jí)）。舒沃替尼目前在國(guó)內(nèi)已獲批上市，用于

治療已進(jìn)行過(guò)含鉗化療但疾病持續(xù)惡化，或不能耐受含鉗化療，且確

診存在Exon20ins變異的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。（2）絕

大多數(shù)專(zhuān)家（84%）推薦，EGFRExon20ins突變的難治性NSCLC

可選擇二線雙抗治療方案。Park等［28］開(kāi)展的一項(xiàng)I期試驗(yàn)

（CHRYSALIS試驗(yàn)）結(jié)果表明，Amivantamab治療鉗基化療進(jìn)展

后的EGFRExon20ins突變患者，ORR為40%,中位PFS為8.3

個(gè)月，中位OS達(dá)到22.8個(gè)月，安全性良好（證據(jù)水平：m級(jí)）。

2.HER-2基因突變：（1）絕大多數(shù)專(zhuān)家（86%）推薦，HER-2基

因突變的難治性NSCLC可選擇二線靶向治療方案。Wang等［29］

在一項(xiàng)II期研究中指出，此咯替尼治療晚期HER-2突變型NSCLC

患者的ORR為53.3%,中位DOR為7.2個(gè)月，中位PFS為6.4

個(gè)月，中位OS為12.9個(gè)月，顯示出良好的療效和可接受的安全性

（證據(jù)水平：V級(jí)）。Zhou等［30］開(kāi)展的另一項(xiàng)n期單臂研究也

表明，哦咯替尼治療不同HER-2突變類(lèi)型的患者，中位PFS為6.9

個(gè)月，中位OS為14.4個(gè)月，具有一定的臨床獲益，2023年CSCO

非小細(xì)胞肺癌診療指南對(duì)毗咯替尼進(jìn)行了推薦［25］。（2）絕大多數(shù)

專(zhuān)家（96%）推薦，HER-2基因突變的難治性NSCLC可選擇二線

ADC治療方案。Li等［31］開(kāi)展的一項(xiàng)多中心H期隊(duì)列研究

（DESTINY-Lung01研究）發(fā)現(xiàn)，德喜曲妥珠單抗（DS-8201,

Trastuzumabderuxtecan,T-DXd）單藥治療HER-2突變晚期

NSCLC患者，ORR為54.9%,中位PFS為8.2個(gè)月，中位OS為

17.8個(gè)月，顯示出持久的抗腫瘤活性（證據(jù)水平：川級(jí)）。Goto等

［32］開(kāi)展的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲H期臨床研究（DESTINY-LungO2研究）

也證實(shí)，DS-8201在先前治療過(guò)的HER-2突變轉(zhuǎn)移性NSCLC患

者中具有臨床獲益基于DESTINY-LungO2研究結(jié)果，F(xiàn)DA于

2022年正式批準(zhǔn)DS-8201上市，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性

HER2陽(yáng)性、既往接受過(guò)全身治療的NSCLC的成年患者。2023年

CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南對(duì)德喜曲妥珠單抗進(jìn)行了推薦［25］。

Li等［33］與Iwama等［34］分別開(kāi)展的兩項(xiàng)II期研究結(jié)果顯示，

恩美曲妥珠單抗（trastuzumabemtansine,TDM-1）治療HER-2

突變的NSCLC患者，改善了臨床獲益（證據(jù)水平：ID級(jí)）。其中，

Iwama等［34］報(bào)道TDM-1治療HER-2突變的NSCLC患者，

中位PFS和中位OS分別為2.8個(gè)月和81個(gè)月。

（二）靶向治療進(jìn)展后的難治性驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC

L組織學(xué)轉(zhuǎn)化：絕大多數(shù)專(zhuān)家（97%）推薦，對(duì)于一/二/三代

EGFR-TKI治療后發(fā)生組織學(xué)轉(zhuǎn)化的難治性NSCLC可選擇化療治

療方案。3%~14%的表皮生長(zhǎng)因子受體突變的NSCLC轉(zhuǎn)化為SCLC

［35,36］。Marcoux等［37］在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)鉗-依

托泊甘治療發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的患者時(shí)，在療效可評(píng)估的患者中，臨

床緩解率為54%,中位PFS為3.4個(gè)月，改善了發(fā)生組織學(xué)轉(zhuǎn)化的

患者PFS（證據(jù)水平：IV級(jí)）。

2.廣泛進(jìn)展缺乏后線靶向治療方案：（1）絕大多數(shù)專(zhuān)家（76%）推

薦，一/二/三代EGFR-TKI治療廣泛進(jìn)展缺乏后線靶向治療方案難

治性NSCLC可選擇化療治療方案。Soria等［38］和Mok等［39］

在一項(xiàng)HI期、雙盲、多中心的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（IMPRESS研究）

納入一線吉非替尼治療疾病進(jìn)展后的NSCLC患者，試驗(yàn)組繼續(xù)口服

吉非替尼聯(lián)合順鉗/培美曲塞化療，對(duì)照組接受安慰劑聯(lián)合順?shù)X/培

美曲塞化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.86,

95%CI:0.65-1.13,P=0.273）,吉非替尼組的OS劣于對(duì)照組（風(fēng)

險(xiǎn)比1.44,95%CI:1.07-1.94,P=0.016,中位OS13.4個(gè)月vs.

19.5個(gè)月）。因此，對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者TKI一

線治療耐藥后繼續(xù)一代TKI治療PFS無(wú)獲益，OS受損（證據(jù)水平：

I級(jí)）。2023年CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南對(duì)化療進(jìn)行了推薦

［25］。（2）絕大多數(shù)專(zhuān)家（77%）推薦，一/二/三代EGFR-TKI

治療廣泛進(jìn)展缺乏后線靶向治療方案難治性NSCLC可選擇免疫聯(lián)

合抗血管生成藥物聯(lián)合化療治療方案。Lu等［40,41］開(kāi)展的一項(xiàng)

隨機(jī)雙盲多中心出期研究（ORIENT-31研究）指出，與單獨(dú)化療組

相比，信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗和含鉗雙藥化療（培美曲塞和順鉗）

（證據(jù)水平：I級(jí)）改善EGFR突變NSCLC耐藥患者的療效（中

位PFS分別為6.9個(gè)月vs.4.3個(gè)月，P<0.0001）和安仝性，其

中包含約36%的既往接受過(guò)三代EGFR-TKI治療的患者。2023年

CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南對(duì)信迪利單抗+貝伐珠單抗+培美曲塞

+順粕進(jìn)行了推薦［25］O（3）多數(shù)專(zhuān)家（66%）推薦，一/二/三代

EGFR-TKI治療廣泛進(jìn)展缺乏后線靶向治療方案難治性NSCLC可

選擇免疫聯(lián)合化療治療方案。Zhang等［42］發(fā)起的一項(xiàng)多中心II

期單臂研究結(jié)果表明，特瑞普利單抗聯(lián)合培美曲塞、卡鉗治療既往

EGFRTKI治療失敗的EGFR突變的晚期NSCLC患者，ORR為

50%,DCR為87.5%,中位PFS為7.0個(gè)月，顯示出有希望的抗

腫瘤療效和可耐受的安全性（證據(jù)水平：V級(jí)）。（4）多數(shù)專(zhuān)家（60%）

推薦，一/二/三代EGFR-TKI治療廣泛進(jìn)展缺乏后線靶向治療方案

難治性NSCLC可選擇免疫聯(lián)合抗血管生成藥物治療方案。Yu等［43］

開(kāi)展的一項(xiàng)回顧性研究納入EGFR-TKI耐藥的晚期NSCLC患者，

分別接受PD-1抑制劑與安羅替尼聯(lián)合治療或化療單獨(dú)治療。與化療

組相比，聯(lián)合組顯著改善了患者OS（14.17個(gè)月vs.9.00個(gè)月，

P=0.029）、PFS（4.33個(gè)月vs.3.60個(gè)月，P=0.005）,是

EGFR-TKI耐藥患者有希望的后期治療方案（證據(jù)水平：W級(jí)）。（5）

專(zhuān)家未達(dá)成一致結(jié)論而暫不推薦（54%）,一/二/三代EGFR-TKI

治療廣泛進(jìn)展缺乏后線靶向治療方案難治性NSCLC的ADC治療方

案。

（三）難治性驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC三線及以上治療治療

多數(shù)專(zhuān)家（72%）推薦難治性驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC三線及以上治療

可選擇抗血管生成藥物治療方案。Han等［44］在一項(xiàng)多中心雙盲

隨機(jī)DI期臨床試驗(yàn)（ALTER0303試驗(yàn)）中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，

安羅替尼三線及以上治療既往EGFR-TKI治療后疾病進(jìn)展的EGFR

突變或ALK重排的晚期NSCLC患者具有更好的OS（9.6個(gè)月vs.

6.3個(gè)月，P=0.002）與PFS（5.4個(gè)月vs.1.4個(gè)月；P<0.001）,

臨床獲益更顯著（證據(jù)水平：I級(jí)）。2018年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局

（NMPA）批準(zhǔn)安羅替尼用于既往至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)

展或復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。2023年CSCO

非小細(xì)胞肺癌診療指南對(duì)安羅替尼進(jìn)行了推薦［25］。

五、難治性驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC

難治性驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC,指標(biāo)準(zhǔn)治療后廣泛進(jìn)展后的驅(qū)動(dòng)基因

陰性NSCLCo

目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）單藥或聯(lián)合化療是驅(qū)動(dòng)基因陰性

NSCLC標(biāo)準(zhǔn)一線治療。這一治療方案改善了驅(qū)動(dòng)基因陰性肺癌患者

的臨床療效，然而部分患者在治療期間或停藥后出現(xiàn)了廣泛進(jìn)展并對(duì)

后線標(biāo)準(zhǔn)治療不敏感［45］。

（一）免疫治療進(jìn)展后的難治性驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC

1.免疫治療廣泛進(jìn)展后換藥治療：停止免疫治療，考慮血管靶向類(lèi)藥

物和（或）化療藥物的治療模式，具體方案推薦如下：（1）絕大多數(shù)

專(zhuān)家（98%）推格免疫治療廣泛進(jìn)展后難治性驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC

換藥治療可選擇化療治療方案。Steendam等［46］在一項(xiàng)隨機(jī)HI

期研究（NVALT-18研究）中指出，多西他賽單藥治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性

非鱗狀NSCLC患者的中位PFS（4個(gè)月vs.1.9個(gè)月，P=0.01）

以及OS（10.6個(gè)月vs.4.7個(gè)月，P=0.004）顯著優(yōu)于多西他賽聯(lián)

合厄洛替尼組，且聯(lián)合治療的毒性更高（證據(jù)水平：n級(jí)）。2023

年CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南對(duì)多西他賽進(jìn)行了推薦［25］。（2）

絕大多數(shù)專(zhuān)家（92%）推薦，免疫治療廣泛進(jìn)展后難治性驅(qū)動(dòng)基因陰

性NSCLC換藥治療可選擇抗血管生成藥物聯(lián)合化療治療方案。Fang

等［47］在一項(xiàng)I/n期研究中發(fā)現(xiàn)，安羅替尼聯(lián)合多西他賽治療一

線免疫治療進(jìn)展的晚期NSCLC患者，中位PFS為5.2個(gè)月（95%CI：

1.56~13.65）,中位OS未達(dá)至!|,ORR為34.9%,DCR為93.02%,

具有可管理的安全性（證據(jù)水平：U級(jí)）。Grohe等［48］開(kāi)展的一

項(xiàng)前瞻性真實(shí)世界研究（VARGADO研究）提出，尼達(dá)尼布聯(lián)合多

西他賽二線治療免疫耐受或既往鉗類(lèi)化療疾病進(jìn)展的晚期NSCLC,

在ORR、DCR與PFS方面均有一定的臨床獲益（證據(jù)水平：DI級(jí)）o

其中，研究隊(duì)列B表明，尼達(dá)尼布加多西他賽三線治療晚期NSCLC

患者的中位PFS為6.4個(gè)月，中位OS為12.1個(gè)月，DCR為86%0

Shion。等［49］在一項(xiàng)回顧性研究中也發(fā)現(xiàn)，抗血管藥物雷莫西尤

單抗聯(lián)合多西他賽用于既往納武利尤單抗治療進(jìn)展的NSCLC患者,

PFS和OS分別為169和343d,ORR為60.0%,改善了臨床獲

益（證據(jù)水平：N級(jí)）。

2.免疫治療廣泛進(jìn)展后跨線治療：即指保留免疫治療，同時(shí)聯(lián)合血管

靶向類(lèi)藥物和（或）化療藥物的治療模式，具體血管靶向藥物和化療

方案推薦如下：（1）絕大多數(shù)專(zhuān)家（80%）推薦，免疫治療廣泛進(jìn)

展后難治性驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC跨線治療可選擇免疫跨線聯(lián)合抗

血管生成藥物治療方案。Reckamp等［50］開(kāi)展的一項(xiàng)隨機(jī)II期試

驗(yàn)納入鉗類(lèi)化療聯(lián)合ICI治療進(jìn)展后的NSCLC患者，接受帕博利珠

單抗聯(lián)合雷莫西尤單抗治療或標(biāo)準(zhǔn)治療（多西他賽、培美曲塞或吉西

他濱）后發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗聯(lián)合雷莫西尤單抗的患者中位OS獲益

顯著（14.5個(gè)月vs.11.6個(gè)月）（證據(jù)水平：II級(jí)）。Shi等［51］

在真實(shí)世界研究中指出，安羅替尼聯(lián)合免疫治療（包括信迪利單抗、

帕博利珠單抗、度伐利尤單抗或替雷利珠單抗）既往免疫聯(lián)合化療一

線治療失敗的晚期NSCLC患者，14例可評(píng)估患者中，ORR和DCR

分別為28.6%和92.9%,數(shù)據(jù)截止時(shí)，中位PFS為5.7個(gè)月，中位

OS未達(dá)至h毒副作用?。ㄗC據(jù)水平：V級(jí)）。（2）絕大多數(shù)專(zhuān)家（88%）

推薦，免疫治療廣泛進(jìn)展后難治性驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC跨線治療可

選擇免疫跨線聯(lián)合化療治療方案。Jung等［52］開(kāi)展的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)

照雙盲n期研究納入既往1-2種化療、并接受二線或三線

PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療后出現(xiàn)繼發(fā)耐藥的NSCLC患者，結(jié)

果發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗聯(lián)合化療治療PD-L1表達(dá)＞50%且既往

PD-1/PD-L1抑制劑臨床結(jié)果良好的患者較安慰劑組的24個(gè)月生

存率更高（74%vs.38%;HR=0.52;95%CI:0.13-2.10;P=0.34）

（證據(jù)水平：n級(jí)）。

（二）難治性驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC三線及以上治療

絕大多數(shù)專(zhuān)家（90%）推薦，難治性驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC三線及以

上治療可選擇抗血管生成藥物治療方案。Han等［44］開(kāi)展的一項(xiàng)

多中心隨機(jī)雙盲HI期試驗(yàn)（ALTER0303試驗(yàn)）顯示，與安慰劑比

較，安羅替尼（證據(jù)水平：I級(jí)）治療組DCR更高（81.0%vs.37.l%,

PvO.OOl）,PFS（5.4個(gè)月vs.1.4個(gè)月，P〈O.OO1）與OS（9.6個(gè)

月vs.6.3個(gè)月，P=0.002）明顯更長(zhǎng)。2023年CSCO非小細(xì)胞肺

癌診療指南對(duì)安羅替尼進(jìn)行了推薦［25］。

六、難治性肺癌精準(zhǔn)診療新技術(shù)方案

難治性肺癌患者會(huì)面臨多重耐藥等復(fù)雜情況，臨床醫(yī)師可在取得患者

知情同意前提下，利用類(lèi)器官芯片技術(shù)、人源腫瘤異體移植瘤模型

（patient-derivedtumorxenograft,PDX）及MiniPDX技術(shù)開(kāi)

展藥物敏感性檢測(cè),結(jié)合基因測(cè)序，綜合判斷，制定個(gè)體化用藥方案。

1.多數(shù)專(zhuān)家（64%）推薦，難治性肺癌患者可通過(guò)類(lèi)器官藥物敏感

性檢測(cè)與高通量藥物篩選，為后續(xù)用藥提供參考（證據(jù)水平：U級(jí)）。

患者來(lái)