支氣管擴(kuò)張劑得臨床及藥理

廣東省人民醫(yī)院東病區(qū)呼吸科高興林羅少華

臨床上，支氣管擴(kuò)張劑(Bronchodilator)就是指能對(duì)抗支氣管收縮，擴(kuò)張支氣管平

滑肌,逆轉(zhuǎn)氣道阻塞，緩解氣道狹窄得一組藥物。通常所說(shuō)得平喘藥物指廣義得支氣管獷

張劑，包括B受體激動(dòng)劑、茶堿類(lèi)、膽堿能受體拮抗劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇激素、抗過(guò)敏藥(色

甘酸鹽、尼多克羅米、白三烯受體拮抗劑)及其她平喘藥物，但后三類(lèi)藥只能間接或微弱

擴(kuò)張支氣管，并非嚴(yán)格意義上得支氣管擴(kuò)張劑，本文主要綜述能直接擴(kuò)張支氣管將藥物：

B受體激動(dòng)劑、茶堿類(lèi)、膽堿能受體拮抗劑。

一.B受體激動(dòng)劑(B-agonists)

1948年，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)腎上腺素(Adrenaline)有c、B兩種受體，并合成了異丙腎上

腺素(IsoprenaIine,IPA)⑴《后來(lái)研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)B腎上腺素受體(adrenergic

receptor,AR)有B1、02、B3與B4共4種亞型。B受體得一級(jí)結(jié)構(gòu)及其功能已基本

明確，屬G蛋白偶聯(lián)受體家族，以鳥(niǎo)甘酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋勺質(zhì)(G)-腺甘酸環(huán)化酶(AC)為效應(yīng)

器，通過(guò)提高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，并以此為第二信使，始動(dòng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生生物效應(yīng)；另一

方面還可以刺激鈣泵，使鈣離子進(jìn)入肌漿網(wǎng)儲(chǔ)存或排出細(xì)胞，通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃

度，使平滑肌松弛。B1AR主要分布于心臟，激動(dòng)后效應(yīng)為：心率加快、心臟縮力增強(qiáng)、

興奮性增加等，這些反應(yīng)在平喘治療時(shí)就是一種副作用。B2AR廣泛分布于呼吸系統(tǒng)，包

括氣管及各級(jí)支氣管得平滑肌細(xì)胞、肥大細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、纖毛上皮細(xì)胞等，激動(dòng)

后產(chǎn)生支氣管擴(kuò)張、平滑肌松弛、抑制肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)、纖毛運(yùn)動(dòng)增加、促進(jìn)Clara

細(xì)胞分泌等。

B受體激動(dòng)劑(B-agonists)按其選擇性與藥效持續(xù)時(shí)間得不同，可大致分為非選

擇性與選擇性B-agonists兩類(lèi)。腎上腺素就是第一個(gè)用于治療支氣管哮喘得非選擇性

。-agonisi,可在幾分鐘之內(nèi)使癥狀緩解，但會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重得心血管不良反應(yīng)，另一個(gè)為麻

黃堿，具有相對(duì)較弱得B-agonist。因副作用得限制與技術(shù)得進(jìn)步，人們研究開(kāi)發(fā)更多得

還就是選擇性B2-agonists,目前在臨床上普遍應(yīng)用°20世紀(jì)60年代后開(kāi)發(fā)出了一系

列中效選擇性B2-agonistSo此類(lèi)藥物對(duì)B2AR得選擇性遠(yuǎn)大于對(duì)B1AR,不易被兒茶酚

氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(T)或單胺氧化酶(MA0)代謝，作用持久，口服活性高，且對(duì)心臟得不良反

應(yīng)輕微。其中沙丁胺醇與特布她林就是真正得選擇性。2-agonist,就是哮喘治療得重大

突破。70年代后出現(xiàn)得長(zhǎng)效類(lèi)B2-agonists具有作用時(shí)間長(zhǎng)、藥效強(qiáng)、選擇性高、可

口服等優(yōu)點(diǎn)，此類(lèi)藥物得作用時(shí)間在8小時(shí)以上，同時(shí)有較明顯得抑制支氣管炎癥得作

用，成為藥物開(kāi)發(fā)得發(fā)展方向。代表藥物有：福莫特羅、馬布特羅、沙美特羅與班布特羅。

1999年，Politiek口茅按照B2-agonists起效“快”與“慢”，同時(shí)結(jié)合維持時(shí)間

“短”與“長(zhǎng)”，提出一個(gè)分類(lèi)法：1類(lèi)，起效迅速，作月時(shí)間長(zhǎng)，如吸入型福英特羅；2類(lèi)，

起效緩慢，作用時(shí)間長(zhǎng)，如吸入型沙美特羅，口服班布特羅；3類(lèi)，起效緩慢，作用時(shí)間短，

如口服型特布她林、沙丁胺醇;4類(lèi)，起效迅速，作用時(shí)間短，如吸入型沙丁胺醇、特布她

林。下面結(jié)合臨床，對(duì)常用B2-agonists作一簡(jiǎn)介：

1.沙丁胺醇(Salbutamol)

Glaxo公司生產(chǎn)，控釋片劑商品名為全特寧(Volmax),氣霧劑與水劑商品名為喘樂(lè)

寧(VentoIine)(,

(1)作用特點(diǎn)：快速擴(kuò)張支氣管，強(qiáng)度為IPA得1072倍，作用持續(xù)時(shí)間為IPA得3-4

倍，而對(duì)心血管得副作用僅為IPA得1/10。

(2)用法用量：Salbutamol吸入后1-5分鐘起效，最大作用時(shí)間在1T、5小時(shí)，維持

3-6小時(shí)。常規(guī)吸入量為0、1-0、2mg/次(即1-2撒)，一日3-4次，24小時(shí)不宜超過(guò)8

次?？诜蘸?，15-30分鐘顯效，最大作用時(shí)間在2-3小時(shí)，維持4-6小時(shí)或更長(zhǎng)，常規(guī)

2-4mg/次，■一日3-4次。

⑶不良反應(yīng)：肌肉震顫常見(jiàn)，雙手為著，還有心悸、頭暈、頭痛、惡心、失眠等，甲

亢、高血壓、冠心病、糖尿病、低血鉀、老年人慎用。

2.特布她林(Terbutaline)

又名叔丁喘寧、間羥舒喘寧、間羥異丁腎上腺素,Astra公司生產(chǎn)得定量吸入劑(MDI)

商品名為喘康速(Bricasol),干粉吸入劑(DPI)商品名為博利康尼都保。

(1)作用特點(diǎn)：Terbulaline有較強(qiáng)得肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定作用，對(duì)受體選擇性更強(qiáng),支

氣管擴(kuò)張效應(yīng)與SaIbutamoI相似，但對(duì)心臟與肌肉得副作用更少，僅為IPA得

1/100,Salbutamol得1/10。

(2)用法用量：Terbutaline吸入后5-15分鐘起效,維持6-8小時(shí)。常規(guī)吸入量為0、

25-0、5mg/次(即1-2撤)，一日3-4次?？诜孜?30-60分鐘顯效，維持5-8小時(shí)長(zhǎng),

常規(guī)2、5-5mg/次，一日2-3次。

(3)不良反應(yīng)：較Salbutamol明顯減少，少數(shù)有肌肉震顫、心悸、頭痛、惡心等。

3.丙卡特羅(ProcateraI)

日本大冢80年代初推出，商品名為美普清(Meptin)。

⑴作用特點(diǎn):ProcateraI對(duì)受體選擇性更高,支氣管擴(kuò)張效應(yīng)較TerbutaIine更強(qiáng),

作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。

⑵用法用量：Procateral口服后30分鐘起效，最大作用時(shí)間在1-2小時(shí)，維持

10-12小時(shí)。常規(guī)口服量為25-50|ig/次，一日2次。常規(guī)吸入量為10-20口g/次(即1-2

撒)，一日3次。

(3)不良反應(yīng):較輕微，似TerbutaIine0

4.沙美特羅(SaImeteroI,SM)

SM就是由英國(guó)GIaxo公司首先上市得長(zhǎng)效B2-agonists(LABA),MDI商品名為施立

穩(wěn)(Serevent),DPI商品名為施立碟c

(1)作用特點(diǎn)：長(zhǎng)效作用機(jī)制與分子結(jié)構(gòu)有關(guān)，用質(zhì)膜擴(kuò)散微動(dòng)力模型可以解釋,SM

脂溶性高，首先與脂質(zhì)結(jié)合，再緩慢作用于B2AR,而且與細(xì)胞膜脂質(zhì)層不易分離，因此解

離很慢，起效與失效都慢，同時(shí)，其長(zhǎng)側(cè)鏈又與細(xì)胞表面緊靠32AR得外受體

(exoreceptor)牢固結(jié)合，從而延長(zhǎng)藥效達(dá)12小時(shí)。SM還具有氣道抗炎作用，能長(zhǎng)時(shí)間

抑制肥大細(xì)胞得活性，抑制嗜酸粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞與中性粒細(xì)胞得浸泗。

(2)用法用量：MDI為50-100從g/次(即2-4撅)，一日2次。DPI每個(gè)藥泡合50Hg

得SM,50-1OOpig/次，一日2次。

(3)不良反應(yīng)：SM吸入后血藥濃度很低，常規(guī)劑量時(shí)不良反應(yīng)小。

5.福莫特羅(FormoteroI):

FormoteroI就是由日本Ciba于80年代末開(kāi)發(fā)得一種LABA,Oxis都保就是Astra

公司生產(chǎn)得DPI劑型。

(1)作用特點(diǎn)：長(zhǎng)效作用與其側(cè)鏈長(zhǎng)、親脂性強(qiáng)、與。2AR牢固結(jié)合有關(guān)。吸入

FormoteroI支氣管擴(kuò)張效應(yīng)為SM得10倍以上，口服則為Salbutamol得50倍，抑制肥

大細(xì)胞釋放組胺與白三烯礙■能力分別為Salbutamol得400倍與40倍。雖然Salbutamol

與FormoteroI對(duì)支氣管擴(kuò)張得時(shí)間相當(dāng)，但就是SaIbutamoI起效緩慢，而Fornoterol

起效時(shí)間與短效B2-agonists相似⑶。FormoteroI可作為按需使用得支氣管擴(kuò)張劑，并

可拮抗運(yùn)動(dòng)誘發(fā)得支氣管收縮反應(yīng)，減弱過(guò)敏原誘發(fā)潺遲發(fā)型哮喘反應(yīng)。

B2-agonists得安全性：1975至1980年，新西蘭發(fā)現(xiàn)哮喘患者死亡率增加與酚丙間

羥腎上腺素銷(xiāo)量相平行，將死因歸咎于短效agonists得過(guò)多使用，但對(duì)此問(wèn)題仍然存

在爭(zhēng)議。Dennis等⑹得隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)短效62-agonists導(dǎo)致死亡率增加；近期

得一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),哮喘患者過(guò)去1-5年內(nèi)應(yīng)用短效Bz-agonists輕度增加哮喘

死亡率，但作者不能確定這就是短效B2-agonists得直接負(fù)面效應(yīng)，因?yàn)橥瑫r(shí)存在其她

解釋?zhuān)ɡ鐟?yīng)用藥物得病例較重或者死亡前病情加重、疾病對(duì)治療得反應(yīng)不好、缺乏更

合適得哮喘醫(yī)療與護(hù)理等）⑺。然而，臨床醫(yī)生與患者都應(yīng)該引起重視，不應(yīng)濫用不能減

輕氣道炎癥得短效B2-agonists,而應(yīng)與ICS合用，才能有效控制哮喘。2005年底，美國(guó)

FDA要求AdvairDiskus與SereventDiskus生產(chǎn)廠(chǎng)家更改藥物說(shuō)明，提醒人們LABA可能會(huì)

增加嚴(yán)重哮喘得發(fā)生率與病死率，并中止了在美國(guó)進(jìn)行得有關(guān)Salmeterol得臨床試驗(yàn)

~“SMART”試臉。但FACET研究表明吸入Formoterol同時(shí)再吸入低劑量或高劑量得ICS,

不掩哮喘得癥狀，還可以明顯減少輕度與重蛻哮喘得■發(fā)作⑻，Anderson等⑺得研究沒(méi)有

發(fā)現(xiàn)LABA增加哮喘死亡危險(xiǎn)性得證據(jù)，哮喘死亡與患者過(guò)去1-5年內(nèi)使用LABA反而呈負(fù)

相關(guān)，不過(guò)無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二.茶堿類(lèi)（TheophyIIine）

茶堿類(lèi)藥物數(shù)十年前已被廣泛用于治療哮喘與慢性阻塞性肺?。–0PD）,近年來(lái)隨吸

入型ICS與B2-agonists將研發(fā)推廣，茶堿類(lèi)藥物得使用明顯減少。目前新得觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，

茶堿除具有擴(kuò)張支氣管以外得作用，如抗炎與免疫調(diào)節(jié)作用，使茶堿類(lèi)在臨床應(yīng)用中占

有一席之地。

1.茶堿得藥理作用

1）抑制磷酸二酯酶（PDE）:治療劑量得茶堿抑制PDE得作用弱，只能抑制人肺提取

物PDE總活性得5-20%,而其它抑制PDE明顯強(qiáng)于茶堿得藥物，卻無(wú)治療哮喘效果，可能

得解釋就是：支氣管平滑肌上有6種PDE同工酶,茶堿選擇性地抑制其中與平滑肌痙攣與

氣道炎癥關(guān)系最密切得PDEIII;另夕卜，平滑肌細(xì)胞及有關(guān)炎癥細(xì)胞可能有濃縮茶堿得功

能，胞內(nèi)濃度明顯高于胞外。

2）拮抗腺甘受體:腺菩就是強(qiáng)力得縮支氣管介質(zhì)，茶堿能抑制吸入腺普所致得支氣

管痙李，但茶堿得解痙作用不能完全用此機(jī)制解釋?zhuān)驗(yàn)槟承┚哂袕?qiáng)大舒張支氣管作用

得茶堿類(lèi)似物（如EnprofylIine）并無(wú)抑制腺普受體得效應(yīng)。

3）抗炎作用：茶堿及其類(lèi)似藥物，能減輕哮喘病人經(jīng)支氣管抗原激發(fā)引起得遲發(fā)反

應(yīng)，認(rèn)為與它們抑制肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)有關(guān)。不過(guò)，茶堿對(duì)減輕氣道炎

癥得效果遠(yuǎn)不及激素明顯。

4)刺激內(nèi)源性?xún)翰璺影丰尫牛河杏^(guān)察表明，茶堿可引起血液兒茶酚胺濃度得升高，

但其療效并不受BAR阻滯劑抑制，還有人認(rèn)為茶堿所致兒茶酚胺濃度得升高不足于導(dǎo)致

可察覺(jué)得支氣管擴(kuò)張。

5)其她作用：茶堿加速Ca"外流、阻止內(nèi)流，降詆胞內(nèi)Ca??水平，引起平滑肌松弛；

增強(qiáng)膈肌力量;興奮呼吸中樞，增強(qiáng)低氧呼吸驅(qū)動(dòng);促進(jìn)纖毛運(yùn)動(dòng)，改善通氣；增加COPD

患者得運(yùn)動(dòng)耐■力；改善紅細(xì)胞增多癥；強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等。

2.藥代動(dòng)力學(xué)

茶堿水溶性差且不穩(wěn)定，吸收后90%經(jīng)肝微粒體酶代謝，僅10%以原形從腎排出。影

響其清除率得因素很多。降低清除率得因素：肝臟疾病、肺心病、心衰、甲亢、病毒感

染、發(fā)熱性疾病、呼吸性酸中毒、心得安、西米替丁、環(huán)丙沙葬、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、避孕藥

等，新生兒、女性、老年、肥胖、低蛋白飲食等。增加清除率得因素：苯妥英鈉、巴比妥

鹽、卡馬西平、利福平、異煙腫、Terbutaline等，嬰幼兒、消瘦、吸煙等。

3.注意事項(xiàng)

茶堿治療得安全濃度窄，個(gè)體差異大，影響因素多，定期監(jiān)測(cè)血藥濃度就是很必要

得。一般認(rèn)為，茶堿達(dá)5口g/ml即可導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張,10-20口g/ml時(shí)最有效，

但＞20口g/ml容易中摹如胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹痛等)、中樞神經(jīng)興奮(煩躁、失

眠、頭痛、抽搐等)，＞30口g/ml時(shí)可有心血管癥狀(心律失常、心跳驟停)，＞60口g/ml

可致大多數(shù)患者死亡。急性心肌梗寒、低血壓與休克時(shí)禁用茶堿。4.用藥評(píng)價(jià)

在哮喘治療中，短效茶堿屬緩解藥(ReIiever),長(zhǎng)效茶堿屬控制藥(Controler)。短

效茶堿：充分吸入B2-agonists基礎(chǔ)上再用茶堿不增加療效，卻增加副作用危險(xiǎn)，不推

薦作為一線(xiàn)緩解藥，吸入02-agonists+抗膽堿能藥物+全身使用激素?zé)o明顯改善時(shí)，才

考慮使用。長(zhǎng)效茶堿：輕度持續(xù)性哮喘時(shí)可作單一預(yù)防藥，但療效不如ICS;中重度持續(xù)

性哮喘時(shí)僅作為ICS得聯(lián)合用藥。GOLD(updated2003)指出：茶堿對(duì)COPD有效,考慮到

其潛在毒性，吸入性支氣管擴(kuò)張劑作為首選。在我國(guó)臨床，茶堿在COPD與哮喘中使用仍

較為普遍，用量一般較小，嚴(yán)重副作用不多見(jiàn)。三.膽堿能受體拮抗劑

(AntichoIinergics)

支氣管擴(kuò)張劑就是COPD癥狀治療律中心，近年來(lái)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)在人類(lèi)氣道調(diào)節(jié)

中得作用受到廣泛關(guān)注，膽堿能受體拮抗劑得地位逐漸上升，就是ATS與ERS得COPD指

南中推薦得首選用藥，并掂薦長(zhǎng)期規(guī)律使用。目前，共有5種氣道膽堿能受體亞型基因被

發(fā)現(xiàn)，其中M1、M2與M3受體較重要。M1受體存在于肺臟副交感神經(jīng)節(jié)、大部分氣道黏膜

下腺體與肺泡壁；M2受體在人類(lèi)肺臟中數(shù)量較少，主要存在于乙酰膽堿(ACh)節(jié)后神經(jīng)突

觸前膜，其次為呼吸道平滑肌與交感神經(jīng)，在節(jié)后神經(jīng)得主要功能就是自身負(fù)反饋?zhàn)饔茫?/p>

以減少ACh得進(jìn)一步釋放;M3受體廣泛分布于肺臟，主要存在于氣道平滑肌與黏膜腺體中,

與ACh結(jié)合引起氣道收縮，就是氣道收縮得主要因素。

常用藥物簡(jiǎn)介：

1.異丙托澳錠(Ipratropiumbromide):商品名為愛(ài)全樂(lè)(Atrovent),Boehringer

IngeIheim公司生產(chǎn)°阿托品(Atropine)為叔季錠結(jié)構(gòu)，脂溶性，能被粘膜吸收,通過(guò)血

腦屏障，副作用多。Atrovent就是季錠結(jié)構(gòu)，非脂溶性，難以被粘膜吸收，不通過(guò)血腦屏

障；吸入后特異性地作用于呼吸道，血藥濃度極低，抗膽堿作用為Atropine得1、4-2倍，

而副作用大大減少(口干、口苦、震顫、排尿困難等，青光眼、Atropine過(guò)敏者禁用)。

在C0PD治療中，AntichoIinergics擴(kuò)張支氣管得能力等于甚至強(qiáng)于B2-agonists。于

吸入后30-60分鐘達(dá)最大效應(yīng)，持續(xù)時(shí)間約為4-6小時(shí)。

2.異丙托澳錠+硫?酸沙丁胺醇：商品名為可必特(bivent),Boehringer生產(chǎn)。M受體

分布在大、中氣道，而B(niǎo)2AR分布在終末小氣道,AntichoIinergics與B2-agonists有

協(xié)同作用，聯(lián)合用藥得效果明顯優(yōu)于各自單用，而不增加副作用。每支bivent為2.5ml,

含Ipratropium0、5mg與SaIbutamoI2、5mgo肥厚性梗阻性心肌病、快速心攆失常、

對(duì)本品過(guò)敏者禁用。

3.噫托澳錠(Tiotropium):商品名為思力華(Spiriva),Boehringer生產(chǎn)°

Tiotropium與Ipratropium與M受體解離半衰期不同，前者對(duì)M受體亞型具有選擇性阻

斷作用，與M1與M3受體得解離時(shí)間較后者長(zhǎng)100倍，親與力較后者強(qiáng)10倍。Tiotropium

得長(zhǎng)效性源于其與M3受體得緩慢解離⑼。在吸入90720分鐘后達(dá)到最大效應(yīng)，單次使

用后，對(duì)肺功能得改善作用可延續(xù)24小時(shí)以上，因而僅需一日使用1次。耐受性及安全

性良好。副作用主要為口干，癥狀輕微。

支氣管擴(kuò)張劑在C0PD與哮喘治療中普遍使用，熟悉各種擴(kuò)張劑得藥理特點(diǎn)與最新

進(jìn)展，并熟練地應(yīng)用到病人身上，對(duì)呼吸科醫(yī)生就是非常重要與必要得。參考文獻(xiàn)

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