課程《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》

教材：GMP實(shí)務(wù)項(xiàng)目九確認(rèn)與驗(yàn)證任務(wù)一確認(rèn)與驗(yàn)證的認(rèn)知內(nèi)容提要：知識(shí)點(diǎn)一、確認(rèn)與驗(yàn)證概述（重點(diǎn)）知識(shí)點(diǎn)二、確認(rèn)與驗(yàn)證的關(guān)系（難點(diǎn)）知識(shí)點(diǎn)四、驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù)知識(shí)點(diǎn)三、驗(yàn)證的分類（難點(diǎn)）GMP（2010年修訂）項(xiàng)目九確認(rèn)與驗(yàn)證【第一百三十八條】企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定。【第一百三十九條】企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。?

【第一百四十條】應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)：

（一）設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求；（二）安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；（三）運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；（四）性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)；（五）工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品?！镜谝话偎氖粭l】采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品?！镜谝话偎氖l】當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法等發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。?【第一百四十三條】清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。?【第一百四十四條】確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗(yàn)證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。

【第一百四十五條】企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定驗(yàn)證總計(jì)劃，以文件形式說明確認(rèn)與驗(yàn)證工作的關(guān)鍵信息。【第一百四十六條】驗(yàn)證總計(jì)劃或其他相關(guān)文件中應(yīng)當(dāng)作出規(guī)定，確保廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗(yàn)儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法等能夠保持持續(xù)穩(wěn)定?！镜谝话偎氖邨l】應(yīng)當(dāng)根據(jù)確認(rèn)或驗(yàn)證的對(duì)象制定確認(rèn)或驗(yàn)證方案，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)明確職責(zé)?！镜谝话偎氖藯l】確認(rèn)或驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)按照預(yù)先確定和批準(zhǔn)的方案實(shí)施，并有記錄。確認(rèn)或驗(yàn)證工作完成后，應(yīng)當(dāng)寫出報(bào)告，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗(yàn)證的結(jié)果和結(jié)論（包括評(píng)價(jià)和建議）應(yīng)當(dāng)有記錄并存檔?！镜谝话偎氖艞l】應(yīng)當(dāng)根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果確認(rèn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程處理。GMP（2010年修訂）項(xiàng)目九確認(rèn)與驗(yàn)證?任務(wù)一認(rèn)知確認(rèn)與驗(yàn)證一、確認(rèn)與驗(yàn)證的概念1．驗(yàn)證—是指證明任何操作規(guī)程（或方法）、檢驗(yàn)方法、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。2．確認(rèn)—是指證明廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器能正確運(yùn)行并可達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。確認(rèn)通常用于廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器；驗(yàn)證則用于操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)【第一百三十八條】企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定?！镜谝话偃艞l】企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。?任務(wù)一認(rèn)知確認(rèn)與驗(yàn)證二、確認(rèn)與驗(yàn)證的關(guān)系確認(rèn)驗(yàn)證是用文件和記錄的形式證明廠房、設(shè)施、設(shè)備得到滿足的認(rèn)定；確認(rèn)可以在實(shí)際或模擬的使用條件下進(jìn)行強(qiáng)調(diào)的是結(jié)果的正確性。認(rèn)定方式包括變換方法計(jì)算，將新設(shè)計(jì)規(guī)范與已證實(shí)的類似老設(shè)計(jì)規(guī)范進(jìn)行比較、試驗(yàn)和演示驗(yàn)證文件發(fā)布前要進(jìn)行評(píng)審強(qiáng)調(diào)的是過程的正確性。任務(wù)一認(rèn)知確認(rèn)與驗(yàn)證二、確認(rèn)與驗(yàn)證的關(guān)系1、潔凈廠房的潔凈度是否達(dá)到C級(jí)，是需要。

隨堂測試

驗(yàn)證2、潔凈度C級(jí)的環(huán)境是否能滿足生產(chǎn)的需要，是要進(jìn)行。確認(rèn)3、廠房熏蒸，應(yīng)該用多少時(shí)間、用多少劑量可以達(dá)到預(yù)期目的，需要

。

確認(rèn)4、廠房熏蒸，是否用了這些時(shí)間和劑量來達(dá)到預(yù)期目的，需要。

驗(yàn)證任務(wù)一認(rèn)知確認(rèn)與驗(yàn)證二、確認(rèn)與驗(yàn)證的關(guān)系表9–1

確認(rèn)和驗(yàn)證對(duì)比項(xiàng)目確認(rèn)驗(yàn)證方式獲取數(shù)據(jù)證實(shí)滿足預(yù)期用途和應(yīng)用要求提供數(shù)據(jù)證實(shí)滿足規(guī)定要求對(duì)象廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗(yàn)儀器規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)側(cè)重點(diǎn)結(jié)果過程項(xiàng)目設(shè)計(jì)、安裝、調(diào)試、校準(zhǔn)、運(yùn)行、性能空白試車、試產(chǎn)參與者內(nèi)部、第二方、第三方內(nèi)部（少數(shù)需要第二方）驗(yàn)證和確認(rèn)本質(zhì)上是相同的概念，在一定意義上說，確認(rèn)是驗(yàn)證的一部分。任務(wù)一認(rèn)知確認(rèn)與驗(yàn)證三、確認(rèn)與驗(yàn)證的目的、作用

確認(rèn)和驗(yàn)證的目的就是以真實(shí)數(shù)據(jù)證實(shí)廠房設(shè)施、設(shè)備、硬件、操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)和預(yù)定目標(biāo)。即提供下列書面證據(jù)：1、廠房、設(shè)施、設(shè)備、工藝和檢驗(yàn)方法設(shè)計(jì)符合預(yù)定用途和GMP規(guī)范；2、廠房、設(shè)施和設(shè)備的建造、安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；3、廠房、設(shè)施和設(shè)備的運(yùn)行正常并符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；4、廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)；5、物料選擇和采購符合GMP規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)；6、所有檢驗(yàn)的方法可靠并符合GMP規(guī)范；7、能夠按設(shè)計(jì)的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。

任務(wù)一認(rèn)知確認(rèn)與驗(yàn)證三、確認(rèn)與驗(yàn)證的目的、作用

藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施確認(rèn)和驗(yàn)證，具有以下四個(gè)方面的作用：

1、保證和提高了工作質(zhì)量和產(chǎn)品質(zhì)量；2、保證了廠房設(shè)施、設(shè)備、物料、程序、生產(chǎn)過程或系統(tǒng)處于最佳狀態(tài)；3、保證了新項(xiàng)目及其廠房設(shè)施、設(shè)備、工藝、物料、規(guī)程、生產(chǎn)過程、檢驗(yàn)方法或系統(tǒng)等變更后的可靠性；4、有利于消除隱患，降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。任務(wù)一認(rèn)知確認(rèn)與驗(yàn)證四、驗(yàn)證的分類按產(chǎn)品加工和工藝要求以及設(shè)備的變更、工藝修訂等均需通過驗(yàn)證的特點(diǎn)來分，驗(yàn)證分為：前驗(yàn)證、同步驗(yàn)證、回顧驗(yàn)證和再驗(yàn)證四種類型。（一）前驗(yàn)證通常指廠房、設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備、工藝、物料、操作和檢驗(yàn)等項(xiàng)目投入使用前必須完成并達(dá)到預(yù)定要求的驗(yàn)證。（二）同步驗(yàn)證系指在系統(tǒng)或工藝等常規(guī)運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證。也就是從活動(dòng)進(jìn)行過程中獲得的數(shù)據(jù)作為分析和評(píng)價(jià)的依據(jù)，以證明系統(tǒng)或活動(dòng)達(dá)到預(yù)計(jì)要求的活動(dòng)。（三）回顧驗(yàn)證系指利用對(duì)現(xiàn)有的歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，收集證據(jù)，以證明程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)達(dá)到預(yù)期要求的行為。（四）再驗(yàn)證是指工藝、程序、系統(tǒng)、設(shè)備經(jīng)過驗(yàn)證并在使用一個(gè)階段以后，以及某些要素發(fā)生改變時(shí)所進(jìn)行的驗(yàn)證。目的在于證實(shí)已驗(yàn)證狀態(tài)沒有發(fā)生飄移而進(jìn)行的驗(yàn)證。任務(wù)一認(rèn)知確認(rèn)與驗(yàn)證四、驗(yàn)證的分類（一）、前驗(yàn)證實(shí)施過程中的流程包括??1．設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ)2．安裝確認(rèn)（IQ)3．運(yùn)行確認(rèn)（OQ）4．性能確認(rèn)（PQ）5．產(chǎn)品試驗(yàn)前驗(yàn)證是正式投放前的質(zhì)量活動(dòng)；它的成功是實(shí)現(xiàn)新工藝從開發(fā)部門向生產(chǎn)部門的轉(zhuǎn)移的必要條件；它是一個(gè)新品種開發(fā)計(jì)劃的終點(diǎn)，也是常規(guī)生產(chǎn)的起點(diǎn)。任務(wù)一認(rèn)知確認(rèn)與驗(yàn)證四、驗(yàn)證的分類（二）、同步驗(yàn)證即從工藝實(shí)際運(yùn)行過程中獲得的數(shù)據(jù)作為分析和評(píng)價(jià)的依據(jù)，以證明某項(xiàng)工藝達(dá)到預(yù)計(jì)要求的活動(dòng)，也叫工藝驗(yàn)證。工藝驗(yàn)證是在特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)，在此過程中，可以獲得合格產(chǎn)品和驗(yàn)證結(jié)果，即“工藝的重現(xiàn)性及可靠性”的證據(jù)。采用這種驗(yàn)證方式的先決條件為：1、應(yīng)有完善的取樣計(jì)劃，生產(chǎn)及工藝條件的監(jiān)控比較充分，2、有經(jīng)過驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，方法的靈敏度及選樣性等比較好，3、對(duì)所驗(yàn)證的產(chǎn)品或工藝已有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)及把握。任務(wù)一認(rèn)知確認(rèn)與驗(yàn)證四、驗(yàn)證的分類（三）、回顧性驗(yàn)證

回顧性驗(yàn)證也應(yīng)具備若干必要的條件，包括：有符合規(guī)定數(shù)量的批次符合要求的數(shù)據(jù)，檢驗(yàn)方法經(jīng)過驗(yàn)證，檢驗(yàn)的結(jié)果可以用數(shù)值表示，可以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，批記錄符合GMP的要求，記錄中有明確的工藝條件，有關(guān)的工藝變量是標(biāo)準(zhǔn)化的，并一直處于控制狀態(tài)。適用情況：①關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定；②已確立了合適的中間控制和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；③從來沒有因?yàn)槌瞬僮魅藛T失誤或設(shè)備故障這些與設(shè)備適應(yīng)性無關(guān)的因素之外的原因而造成值得注意的生產(chǎn)過程或產(chǎn)品的不合格；④現(xiàn)有成品的雜質(zhì)情況已確定。任務(wù)一認(rèn)知確認(rèn)與驗(yàn)證四、驗(yàn)證的分類（四）、再驗(yàn)證

在下列情況下需進(jìn)行再驗(yàn)：①滅菌工藝的有效性定期進(jìn)行再驗(yàn)證（每年至少一次）；②檢驗(yàn)方法獲得的結(jié)果作趨勢分析，發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性偏差；③對(duì)工藝方法進(jìn)行了修訂、工藝條件、生產(chǎn)作業(yè)有關(guān)規(guī)程發(fā)生了變更；④程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)驗(yàn)證后經(jīng)過一段使用時(shí)間，對(duì)其的再次驗(yàn)證；⑤關(guān)鍵設(shè)備、儀器更新或大修；⑥程控設(shè)備經(jīng)過一定時(shí)間的運(yùn)行；⑦批次量數(shù)量級(jí)的變更。任務(wù)一認(rèn)知確認(rèn)與驗(yàn)證五、驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù)

（一）驗(yàn)證狀態(tài)執(zhí)行的主要方法：1、變更控制2、驗(yàn)證回顧報(bào)告（產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析）3、再驗(yàn)證任務(wù)一認(rèn)知確認(rèn)與驗(yàn)證（二）驗(yàn)證狀態(tài)保持的主要手段有：1、預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)（設(shè)備）2、校驗(yàn)（設(shè)備)3、變更控制(質(zhì)量保證）4、生產(chǎn)過程控制（物料采購、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制）5、產(chǎn)品年度回顧（質(zhì)量保證）6、再驗(yàn)證管理（質(zhì)量保證、驗(yàn)證管理）五、驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù)

任務(wù)一認(rèn)知確認(rèn)與驗(yàn)證【第一百四十條】應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)?！镜谝话偎氖鍡l】企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定驗(yàn)證總計(jì)劃，以文件形式說明確認(rèn)與驗(yàn)證工作的關(guān)鍵信息?！镜谝话偎氖邨l】應(yīng)當(dāng)根據(jù)確認(rèn)或驗(yàn)證的對(duì)象制定確認(rèn)或驗(yàn)證方案，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)明確職責(zé)?！镜谝话偎氖藯l】確認(rèn)或驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)按照預(yù)先確定和批準(zhǔn)的方案實(shí)施，并有記錄。確認(rèn)或驗(yàn)證工作完成后，應(yīng)當(dāng)寫出報(bào)告，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗(yàn)證的結(jié)果和結(jié)論（包括評(píng)價(jià)和建議）應(yīng)當(dāng)有記錄并存檔。任務(wù)一認(rèn)知確認(rèn)與驗(yàn)證五、驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù)

（三）影響驗(yàn)證狀態(tài)的變更包括：1、起始物料