急性肺栓塞診治進展北大醫(yī)學教授熊卓為我國優(yōu)秀的八一女籃隊員王凡25歲韓國前總統金大中這些熟悉的面孔，您是否還記得？開國大將國防部長羅瑞卿波蘭著名前奧運會女子鏈球冠軍索科利莫維斯卡網壇黑天鵝美國網球名將小威廉姆斯北大醫(yī)學教授熊卓為我國優(yōu)秀的八一女籃隊員王凡25歲韓國前總統金大中您是否知道他們有一個共同之處？開國大將國防部長羅瑞卿波蘭著名前奧運會女子鏈球冠軍索科利莫維斯卡網壇黑天鵝美國網球名將小威廉姆斯1978年死于骨科手術后VTE2006年死于骨科手術后VTE2010年死于VTE2009年死于VTE2009年死于VTE2011年3月因術后VTE入院治療導致職業(yè)生涯提前結束概念肺栓塞〔PE〕血栓或其他性質栓子〔氣體、羊水、脂肪等〕順血流堵塞肺動脈多數栓子來源于下肢深靜脈血栓〔DVT〕，肺栓塞+DVT合稱靜脈血栓栓塞癥〔VTE〕流行病學特點相對常見病住院病人發(fā)生率0.4%美國每年PE新發(fā)人數超過90萬歐洲尸檢資料肺動脈血栓栓塞的發(fā)生率占18.3%國內尸檢資料說明肺動脈栓塞占尸檢總數4－11％發(fā)病趨勢——我國呈迅速增高趨勢Virchow理論RudolphVirchow1858年提出VTE形成三聯病理生理理論PE危險因素原發(fā)性危險因素凝血酶原基因突變抗凝血酶缺乏蛋白C、S缺乏XII因子缺乏血栓調節(jié)因子異?？沽字贵w綜合征高同型半胱氨酸血癥PE危險因素繼發(fā)性危險因素病理生理30-50%肺血管床阻塞才會發(fā)生血流動力學改變急性PE時，sPAP最高可達70mmHg

mPAP最高可達40mmHg在PE發(fā)生24~48小時后，可再次因血栓脫落或右心功能失代償而導致血流動力學不穩(wěn)低心輸出量和通氣血流比失衡可導致低氧血癥臨床表現80%以上PE患者無任何明顯病癥有時暈厥可能是PE的唯一或首發(fā)病癥鑒別診斷心絞痛主動脈夾層腦卒中肺炎慢性肺血栓栓塞臨床表現診斷評估方法血液學檢查WBC局部患者WBC可高達20,000×109/LHgb/Hct一般不影響血紅蛋白含量BNP/NT-proBNP和肌鈣蛋白反響患者心衰程度和心肌損傷程度的指標協助判斷PE患者的危險度分層D-二聚體纖維裂解產物，循環(huán)半衰期4-6小時診斷PE有80-85%敏感性和93-100%陰性預測值目前國內主要使用乳膠凝聚法測量，敏感性低推薦VIDASD-dimer,第二代ELISA檢測方法，敏

感性高陽性>500ng/ml2021年ESCPE指南：年齡調整的D-二聚體界值

可提高在老年人群中診斷的準確性2021ESCGuidelinesonthediagnosisandmanagementofacutepulmonaryembolism.D-二聚體診斷可疑PE的特異度隨著年齡增加，而逐漸下降，在>80歲的患者中下降至10%左右。近期證據說明在老年人群中采用年齡調整的界值，可改善D-二聚體診斷的準確性。動脈血氣分析理論上PE可出現低氧血癥和低碳酸血癥但實際上多數PE患者測量PaO2正常肺泡動脈氧分壓差在診斷PE方面的價值高于PaO2，但在排除PE方面仍缺乏特異性和足夠的敏感度心電圖SⅠQⅢTⅢ征;II、III、aVF及V1-4T波改變和ST段異常;完全或不完全性右束支傳導阻滯;因心電圖非特異性ST－T異常被誤診為心肌堵塞的情況時有發(fā)生，應注意鑒別診斷；動態(tài)觀察心電圖的變化;75％可能并無EKG異常，需注意SIQIIITIII

RBBBI導II導III導

V1－V4導T波倒置V1V3V2V4

胸片Hampton’shump征Westermark征僅少數患者可觀察到這兩種征象！超聲心動圖PE患者應行超聲心動圖明確右心結構和功能變化右心室增大室間隔受壓急診肺血管CT*否是超聲心動圖右心超負荷多排CT尋找其他原因，不考慮溶栓/血栓清除術無其他檢查可供選擇#或患者不穩(wěn)定病情穩(wěn)定有CT設備PE特異性治療考慮溶栓或血栓清除術尋找其他原因不考慮溶栓/血栓清除術可疑高危PE否是陽性陰性*如果患者病情危重，只能進行床旁檢查，不考慮行急診CT。床旁心超聲動圖在疑診高危PE中的作用大！急性肺栓塞超聲評價溶栓前溶栓前溶栓后溶栓后溶栓前溶栓前溶栓后CT肺動脈造影〔CTPA〕直接征象：肺動脈中充盈缺損、管腔狹窄及梗阻；中心型、偏心型、附壁型或漂浮型充盈缺損；直接征象陽性可確診PTE間接征象：胸膜增厚及胸腔積液；肺內基底貼近胸膜的多發(fā)楔形、三角形、線形和棘狀小病灶；邊界不清尖端指向肺門的楔形或三角形透光度減低區(qū)；肺內實變影；“馬賽克〞征直接和間接征象CTPACTA：

左肺動脈干內的血栓向舌葉延伸CT肺動脈造影〔CTPA〕CTPA直接征象陰性就排除PTE將是非常危險的！肺栓塞大局部或絕大局部都發(fā)生在段以下的肺動脈！CTPA仍不能發(fā)現很多部位的PTE直接征象：肺葉以上的肺動脈栓塞敏感性為80%左右；肺段的肺動脈栓塞敏感性僅為40%左右；肺亞段的肺動脈栓塞敏感性僅為20%左右核素肺通氣/灌注顯像肺動脈造影急性肺栓塞慢性血栓栓塞性肺高壓PE的標準化診療程序臨床可能性評估

合理的診斷流程

PE可能性的臨床評估

PE臨床表現：呼吸困難、胸痛、咯血、心動過速等伴有靜脈血栓栓塞危險因素常用評估標準有加拿大Wells評分和修正的Geneva評分

PE可能性的臨床評估2021年ESCPE指南：

新增Wells評分簡化版KonstantinidesSV,etal.2021ESCGuidelinesonthediagnosisandmanagementofacutepulmonaryembolism.EurHeartJ.

2021

Nov14;35(43):3033-69,3069a-3069k.

新增2021年ESCPE指南：

新增修訂的Geneva評分簡化版KonstantinidesSV,etal.2021ESCGuidelinesonthediagnosisandmanagementofacutepulmonaryembolism.EurHeartJ.

2021

Nov14;35(43):3033-69,3069a-3069k.

新增急診肺血管CT*否是超聲心動圖右心超負荷多排CT尋找其他原因，不考慮溶栓/血栓清除術無其他檢查可供選擇#或患者不穩(wěn)定病情穩(wěn)定有CT設備PE特異性治療考慮溶栓或血栓清除術尋找其他原因不考慮溶栓/血栓清除術可疑高危PE否是陽性陰性*如果患者病情危重，只能進行床旁檢查，不考慮行急診CT。#經食道超聲心電圖對存在右心負荷過重的PE(經螺旋CT確診)患者，肺動脈內血栓的檢出率明顯增加；床旁CUS檢出深部靜脈栓塞(DVT)有助于決策。陽性多排CT可疑中低危PE低/中可能多排CTD-二聚體陰性不處理*非PE不處理或*進一步檢查&PE處理*評估臨床可能性高度可能多排CT非PE#不處理*PE+處理**肺栓塞的抗凝治療。+段以上肺動脈血栓cT可以作出診斷。#如果單層螺旋CT不支持PE診斷，需要進行下肢CUS檢查，以便平安除外PE。&如果臨床高可能性的患者多層螺旋CT是陰性，在停止抗凝治療之前應進一步檢查。標準治療策略否處理策略不同疑診急性肺栓塞休克或低血壓是高危非高?；谖ｋU分層肺栓塞嚴重指數(PESI)和簡化的PESI(sPESI)KonstantinidesSV,etal.2021ESCGuidelinesonthediagnosisandmanagementofacutepulmonaryembolism.EurHeartJ.

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Nov14;35(43):3033-69,3069a-3069k.

新增根據PESI或sPESI劃分中危和低危，

并根據影像學和生物學結果對中危進一步細分PESI=肺栓塞嚴重指數；RV=右心室；sPESI=簡化的肺栓塞嚴重指數aPESIⅢ-Ⅴ級提示30天死亡風險中等至極高；sPESI>1分提示30天死亡風險高b右心室功能障礙的超聲心動圖標準包括右心室擴張和/或右心室-左心室舒張末期直徑比值(大多數研究中報告的界值為0.9或1.0)；右心室壁運動功能減弱；三尖瓣反流速度增加；或合并以上幾種。CT造影定義的右心室功能障礙為右心室-左心室舒張末期直徑比值(界值0.9或1.0)c心肌損傷標志物(肌鈣蛋白Ⅰ或T濃度增加)，或因(右)心室功能障礙導致的心衰(血漿利鈉肽濃度增d患者存在低血壓或休克時，無需考慮計算PESI(或sPESI)或實驗室檢查ePESIⅠ-Ⅱ級或sPESI0分的患者，如存在心臟生物學指標升高或影像學檢查顯示右心室功能障礙，應歸為中-低風險。這適用于雖未計算臨床嚴重指數但已經有影像學或生物學結果的情況KonstantinidesSV,etal.2021ESCGuidelinesonthediagnosisandmanagementofacutepulmonaryembolism.EurHeartJ.

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Nov14;35(43):3033-69,3069a-3069k.

急性期治療——PE伴隨休克或低血壓溶栓適應征溶栓禁忌征急性肺栓塞溶栓給藥策略非高危肺栓塞溶栓指征的判斷非高危病人不推薦常規(guī)溶栓治療，但可考慮在特定的中危肺栓塞患者和全面考慮增加出血風險的情況后中使用。是否采取溶栓治療取決于肺栓塞的嚴重程度，預后，以及出血風險。對于存在血流動力學損害的患者，除非有導致出血風險的絕對禁忌癥，推薦溶栓治療(ⅠB)。中低危PE急性期治療——傳統治療方案肺栓塞的抗凝治療為PTE和DVT的根本治療；防止血栓再形成和復發(fā)，機體自身纖溶機制〔亢進〕溶解血栓〔也有溶栓作用〕；絕大多數情況下，抗凝治療效果相當滿意；臨床疑診PTE時，即可進行抗凝治療華法林普通肝素抗凝藥物種類低分子肝素其他新型抗凝藥物比伐盧定、磺達肝葵鈉抗凝治療抗凝治療-普通肝素起效快半衰期短抗凝作用消失快，適用于高危出血患者不經腎臟代謝適用于嚴重腎功能不全患者(CrCl<30ml/min)孕婦肝素誘發(fā)血小板減少癥〔HIT〕發(fā)生率相對高需要監(jiān)測aPTT抗凝治療-普通肝素ArchInternMed1996;156:1645–1649.抗凝治療-低分子量肝素分子量4000-5000kDa根據體重給藥，皮下注射，1～2次/日嚴重腎功能不全(CrCl<30ml/min)治療劑量需減量使用預防劑量無需調整HIT和骨質疏松發(fā)生率較普通肝素低注意監(jiān)測肝功能抗凝治療-磺達肝癸鈉人工合成的肝素活性片段：戊多糖分子量：1728kDa給藥方法預防劑量2.5mgi.h.qd治療劑量需根據體重調整<50kg5mgqd50-100kg7.5mgqd>100kg10mgqd肝素和低分子量肝素比較中低危PE急性期治療——新增新型口服抗凝藥物新型抗凝藥：均為單一作用靶點AdaptedfromSpyropoulosAC.ExpertOpinInvestigDrugs2007;16:431–40.AT,抗凝血酶AT間接Xa因子抑制劑磺達肝癸鈉起始階段擴增階段血栓形成階段纖維蛋白原纖維蛋白凝血酶凝血酶原XIXXaIXaIIIIaVIIaTF非活化因子活化因子轉化催化直接Xa因子抑制劑利伐沙班阿哌沙班直接IIa因子抑制劑來匹盧定比伐盧定阿加曲班達比加群

TGN-167僅供內部培訓使用達比加群酯：全新的直接凝血酶抑制劑達比加群為全新的直接凝血酶抑制劑〔DTI〕以濃度依賴方式特異性阻斷凝血酶〔IIa因子〕活性，其不僅可與游離型IIa因子結合，還可與血栓結合型IIa因子結合。這是繼華法林之后50年來上市的首個新型口服抗凝藥物，具有里程碑意義組織因子VIIa利伐沙班

纖維蛋白原IIa因子

(凝血酶)纖維蛋白II因子(凝血酶原)抑制Xa因子可以抑制凝血酶爆發(fā)式的生成XIIaXIaXaIXa利伐沙班:新型口服直接Xa因子抑制劑AdaptedfromWeitz&Bates,JThrombHaemost2005纖維蛋白原已形成的IIa因子

(凝血酶)纖維蛋白不直接影響血小板聚集抑制1單位Xa可抑制1000單位凝血酶生成，更高效不影響已生成的凝血酶，對初級止血影響小利伐沙班:新型口服直接Xa因子抑制劑小分子抑制劑無需輔助因子特異性、競爭性，直接作用于Xa因子活性中心同時抑制游離的、結合的Xa因子抑制凝血酶的生成——作用于凝血級聯反響的擴增階段對凝血酶誘導的血小板聚集無直接作用，不影響初級止血功能Perzbornetal.,JThrombHaemost2005;PathophysiolHaemostThromb2004;Depasseetal.,JThrombHameost2005;Kubitzaetal.,ClinPharmacolTher2005;

BrJClinPharmacol2007;EurJClinPharmacol2005;Graffetal.,JClinPharmacol2007;Fareedetal.,JThrombHaemost2005;Tineletal.,Blood2006,RoehrigSetal.JMedChem2005;48:5900–8

利伐沙班利伐沙班的藥學性質1/3藥物以原型通過腎臟排泄2/3藥物通過肝臟代謝：其中一半通過腎臟排泄；另一半通過糞便途徑排泄無需凝血功能監(jiān)測無需因年齡、性別、體重、輕度肝腎功能損害而調整劑量雙通道代謝：口服生物利用度高起效迅速(血藥濃度達峰時間，2-4小時)平均終末半衰期為7-11h不受飲食限制PerzbornEetal.JThrombHaemost2005;3:514–521TinelH,etal.Blood2006;108:Abstract915雙香豆素類口服抗凝藥，通過抑制依賴維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，從而發(fā)揮抗凝作用對已經合成的上述因子并無直接對抗作用，必須等待這些因子在體內相對耗竭后，才能發(fā)揮抗凝效應初始使用VKAs時，必需與LMWH,UFH或磺達肝癸鈉合用，直到INR≥2.0超過24h(Grade1A)

抗凝治療-華法林Kearonetal.Chest2021;133:454S-545S口服抗凝藥物比較阿司匹林治療VTE的“新概念〞阿司匹林是否具有臨床環(huán)境中預防VTE的價值呢？WARFASA：阿司匹林可使VTE復發(fā)率下降42%；不增加出血風險。ASPIRE：阿司匹林未使VTE復發(fā)率下降，但顯著降低了動脈血栓栓塞發(fā)生率。綜合：有效抗凝治療結束后服用阿司匹林100mg/dVTE復發(fā)、動脈性心血管事件風險降低1/3防止停用口服抗凝藥物之后短期內的血栓復發(fā)高風險NEnglJMed2