細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶樣5缺乏癥診療指南（2025年版）概述細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶樣5（cyclin-dependentkinaselike5，CDKL5）缺乏癥（CDKL5deficiencydisorder，CDD)是一種嬰兒期起病的嚴(yán)重且罕見的X連鎖顯性遺傳疾病。CDD的特點是早發(fā)的、難以控制的癲癇發(fā)作和嚴(yán)重神經(jīng)發(fā)育障礙，早發(fā)且難治性癲癇是其核心癥狀，并伴隨全面發(fā)育遲緩包括認(rèn)知、運(yùn)動、語言、行為和視覺功能障礙等。病因和流行病學(xué)CDD是由位于X染色體Xp22的CDKL5基因突變或缺失所致。CDKL5基因大小約240kb，擁有24個外顯子，編碼包含1030個氨基酸的蛋白質(zhì)。N-端編碼具有激酶活性的磷酸化蛋白，C-端對CDKL5基因表達(dá)主要起調(diào)節(jié)作用。該蛋白在大腦中分布廣泛，包括大腦皮質(zhì)、小腦、海馬區(qū)和腦干等，參與神經(jīng)突觸形成。動物實驗表明CDKL5的缺失顯著降低了顆粒細(xì)胞的密度，同時使新生顆粒細(xì)胞的樹突發(fā)生萎縮，特異性地抑制了神經(jīng)元發(fā)生，并使成熟神經(jīng)元的樹突密度以及突觸后致密蛋白-95(postsynapticdensity-95，PSD-95)的表達(dá)顯著降低，神經(jīng)元的遷移及樹突分支的形成嚴(yán)重受損。另外CDKL5基因所編碼的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶樣5可以與多種底物相互作用，包括DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1(DNAmethyltransferasel，DNMTl)、甲基CpG結(jié)合蛋白2(methylCpGbindingprotein2，MeCP2)、PSD-95、軸突生長誘導(dǎo)因子Gl配體(netrin-G1ligand，NGL-1)、突觸細(xì)胞黏附因子1等。CDKL5可以同時對核內(nèi)和胞質(zhì)內(nèi)的底物進(jìn)行調(diào)節(jié)，這些底物對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育至關(guān)重要。CDD屬于罕見疾病，發(fā)病率為1/(40000～60000)活產(chǎn)兒。本病為X連鎖顯性遺傳，女性與男性患者比例為4:1，原因在于女性CDD患兒體內(nèi)約50%的細(xì)胞表達(dá)野生型CDKL5基因，而男性CDD患兒體內(nèi)無功能性CDKL5基因表達(dá)，因此胚胎成活率低，活產(chǎn)表型重，多夭折。臨床表現(xiàn)CDD的臨床特點是早發(fā)的、難以控制的癲癇發(fā)作和嚴(yán)重神經(jīng)發(fā)育障礙，早發(fā)且難治性癲癇是其核心癥狀。1.癲癇CDD患兒癲癇發(fā)作中位年齡6周，90%的病例在3個月以內(nèi)起病。成簇的痙攣和強(qiáng)直發(fā)作相組合，也可出現(xiàn)多種發(fā)作類型。大致分為三個階段，第一階段為早發(fā)癲癇階段（病初1～10周），短暫的強(qiáng)直發(fā)作，常伴有面色潮紅，發(fā)作間期腦電圖正常，強(qiáng)直發(fā)作期腦電圖表現(xiàn)為廣泛性電壓減低繼而出現(xiàn)額區(qū)或中央?yún)^(qū)的快活動。在這一階段沒有爆發(fā)-抑制模式；第二階段為癲癇性腦病伴強(qiáng)直發(fā)作和癲癇性痙攣發(fā)作（6-36月齡），發(fā)作間期腦電圖明顯異常，表現(xiàn)為雙側(cè)慢波或廣泛性棘慢波或多棘慢波，這一階段很少有爆發(fā)-抑制模式；最后晚期第三階段為多灶性和肌陣攣性癲癇伴強(qiáng)直發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、失神發(fā)作或多灶性發(fā)作（2-11歲），發(fā)作間期為彌漫性高波幅的δ慢波，伴有假周期性的棘波、多棘波和棘慢波復(fù)合波爆發(fā)，以中央、顳區(qū)或顳枕區(qū)為著。大多數(shù)患者每日均有癲癇發(fā)作，僅有不到半數(shù)的患者會偶爾出現(xiàn)長達(dá)2個月或更長時間的無發(fā)作期。2.發(fā)育障礙CDD患兒常常在癲癇起病時即存在發(fā)育障礙，且隨著病程進(jìn)展日益明顯，但無明顯的發(fā)育倒退。起病時頭圍正常，后逐漸出現(xiàn)小頭畸形，皮質(zhì)性視覺受損，常缺乏眼神交流、追視不佳。存在廣泛肌張力低下，最終能夠獨立行走和說單字/詞的患者不足四分之一，還可伴舞蹈-手足徐動癥、靜坐不能、肌張力障礙和帕金森癥等運(yùn)動障礙?？捎休p微的體表畸形包括眼窩深，前額寬，嘴唇突，人中深，指/趾骨鼓起伴錐形手指等，通常男性患兒表型更嚴(yán)重。輔助檢查1.基因檢測推薦進(jìn)行家系全外顯子基因檢測，尤其對生后不明原因出現(xiàn)早期發(fā)育性癲癇性腦病、嬰兒期癲癇性痙攣發(fā)作、不典型Rett綜合征(Rettsyndrome，RTT)、孤獨癥譜系疾病伴肌張力低下及全面發(fā)育遲緩患兒。2.影像學(xué)檢查CDD患兒的頭顱核磁共振可出現(xiàn)額葉、顳葉、小腦輕度萎縮，胼胝體變薄。雖然無特異性改變，但仍推薦進(jìn)行頭核磁共振檢查以鑒別其他疾病。3.腦電圖檢查CDD患兒癲癇發(fā)作類型多樣，根據(jù)腦電圖檢查可協(xié)助明確疾病分期及鑒別診斷。診斷基因檢測發(fā)現(xiàn)CDKL5缺失或突變，并有癲癇發(fā)作和發(fā)育障礙的臨床表現(xiàn)可診斷。鑒別診斷常見的需要與CDD鑒別診斷的疾病包括：1.Rett綜合征（MECP2基因突變）患兒出生6個月內(nèi)正常，6～18個月起病，主要表現(xiàn)為語言倒退，手部失用及刻板樣動作，有嚴(yán)重的精神運(yùn)動發(fā)育停滯及倒退，對早發(fā)伴癲癇發(fā)作的Rett綜合征需行基因檢測與CDD鑒別。2.ARX基因相關(guān)腦病如X連鎖West綜合征、X連鎖肌陣攣性癲癇伴隨強(qiáng)直狀態(tài)和智力障礙、X連鎖非特異性精神發(fā)育遲滯等，從臨床上與CDD不易區(qū)分，需行基因檢測與CDD鑒別。3.和其他早發(fā)癲癇性腦病鑒別是一組遺傳病因?qū)е碌脑绨l(fā)且難治的癲癇伴全面發(fā)育遲緩的疾病，多為新生突變、常顯遺傳，包括STXBP1、SCN1A、SCN2A、CACNA1A、GABRA1、GABRG2等多種基因突變，需行基因檢測與CDD鑒別。治療目前，CDD的相關(guān)治療為對癥治療，特別是控制癲癇發(fā)作，包括1）抗癲癇藥物治療據(jù)癲癇發(fā)作類型選藥，臨床常可選擇的抗癲癇發(fā)作藥包括丙戊酸、托吡酯、氯巴占等，癲癇性痙攣可應(yīng)用皮質(zhì)激素、氨己烯酸。但單純應(yīng)用傳統(tǒng)抗癲癇藥物在臨床及試驗中顯示療效欠佳，甚至有些患者出現(xiàn)了明顯的惡化。加那索龍（ganaxolone）是一種具有神經(jīng)活性的類固醇，可正向別構(gòu)調(diào)節(jié)神經(jīng)元突觸和突觸外γ-氨基丁酸A型(γ-aminobutyricacidtypeA，GABAA）受體，而GABA是中樞神經(jīng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)之一，故加那索龍具有抗癲癇、抗焦慮、緊張等作用，并已獲美國藥品食品監(jiān)督局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）和歐洲藥監(jiān)局（EuropeanMedicinesAgency，EMA）批準(zhǔn)用于治療CDD相關(guān)的癲癇發(fā)作，于2024年獲得中國藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于在≥2歲患者中治療CDD相關(guān)的癲癇發(fā)作。2）藥物難治性癲癇治療生酮飲食(ketogenicdiet，KD)多項相關(guān)研究顯示生酮飲食后，1/3到2/3CDD患者癲癇發(fā)作頻率減低，行為、認(rèn)知部分改善，長遠(yuǎn)療效及更多的細(xì)節(jié)觀察仍有待進(jìn)一步的研究。3）迷走神經(jīng)刺激(vagusnervestimulation，VNS)VNS已經(jīng)成為臨床上針對CDD等癲癇性疾病的治療手段之一，除抗癲癇外，還可以改善情緒和警覺性等心理社會功能，但是需慎重選擇適應(yīng)證及處理術(shù)后不良反應(yīng)。據(jù)運(yùn)動障礙的具體情況，也可考慮使用巴氯芬、肉毒桿菌毒素或其他治療運(yùn)動障礙的藥物。CDD患者終生存在嚴(yán)重腦功能障礙、視覺障礙、睡眠問題及胃腸道癥狀等，會顯著降低患者及其護(hù)理人員的生活質(zhì)量，需要社會廣泛關(guān)注，并為照護(hù)人員提供相關(guān)專業(yè)、康復(fù)、心理教育培訓(xùn)，綜合長程管理。針對病因治療包括蛋白補(bǔ)償療法及基因治療蛋白補(bǔ)償療法為定期注射CDKL5蛋白；基因療法包括通過病毒載體將外源性CDKL5基因?qū)塍w內(nèi)表達(dá)執(zhí)行功能，應(yīng)用反義寡核苷酸技術(shù)對CDKL5基因的突變位點進(jìn)行修正，促進(jìn)表達(dá)彌補(bǔ)單倍劑量不足等。但相關(guān)療法的有效性、安全性及倫理問題存在爭議。針對CDD臨床治療的多項研究正在進(jìn)行中。遺傳咨