優(yōu)泌樂25理想胰島素起始方案第一頁，共43頁。來自臨床的挑戰(zhàn)

2型糖尿病患者雖然服用了口服降糖藥但HbA1c仍達9.4%**假設(shè)的病例ALT=谷丙轉(zhuǎn)氨酶;AST=谷草轉(zhuǎn)氨酶;BID=一天兩次;BMI=身體質(zhì)量指數(shù);FPG=空腹血糖;PPG=餐后血糖;QD=一天一次.患者的角度：希望改善對血糖的控制，同時愿意增加一種注射治療，但是希望注射次數(shù)少該患者有較規(guī)律的生活習(xí)慣,包括飲食結(jié)構(gòu)

病例介紹：年齡：52歲2型糖尿病病程：7年過去2個月FPG水平為9.9-16.3mmol/L體重：78kgBMI：26.9kg/m2血壓：135/85mmHg當(dāng)前的治療：格列吡嗪10mgQD，二甲雙胍500mgTID實驗室結(jié)果：FPG：10.4mmol/L(187.2mg/dL)2-小時PPG：14.7mmol/L(264.6mg/dL)總膽固醇：4.7mmol/L(181.5

mg/dL)甘油三酯：1.9mmol/L(168.1mg/dL)AST：15IU/LALT：19IU/L糖化血紅蛋白(HbA1c)：9.4%尿微量白蛋白：18mg/24h你會采用何種治療來幫助這名患者實現(xiàn)他(她)的HbA1c

目標?PanCY,etal.CurrentMedicalResearchandOpinion2009;25(1):39-45.第二頁，共43頁。針對這位患者下一步將采用何種治療?不改變治療——3個月后再次監(jiān)測HbA1c

另外增加一種口服藥物(如：TZD,DPP-4抑制劑)睡前加用基礎(chǔ)胰島素起始預(yù)混胰島素類似物停止口服藥物并開始基礎(chǔ)+餐時胰島素的治療加用GLP-1受體激動劑DPP-4=二肽基肽酶-4;GLP-1=胰高血糖素樣肽-1;TZD=噻唑烷二酮.第三頁，共43頁。當(dāng)處于這一階段要對不同治療方案做出評價時，

你認為哪些會是病人首要關(guān)心的？(ARS)有種內(nèi)疚或是失敗的感覺害怕體重增加或是出現(xiàn)低血糖對風(fēng)險有錯誤的認識對治療效果的信任對胰島素治療有心理障礙第四頁，共43頁。治療策略

血糖三要素HbA1cPPGFPG治療策略應(yīng)該重視每一個要素CerielloA,ColagiuriS.DiabetMed.2008;25(10):1151-1156.第五頁，共43頁。PolonskyKS,etal.NEnglJMed1988;318:1231–1239單純控制空腹血糖不能解決所有血糖問題時間4003002001000血糖(mg/dL)06:0006:0010:0014:0018:0022:0002:00進餐進餐進餐時間2型糖尿病患者治療前正常人血糖(mg/dL)

06:0006:0010:0014:0018:0022:0002:00進餐進餐40030020010002型糖尿病患者空腹血糖控制后治療后正常人進餐第六頁，共43頁。100806040200<7.37.3-8.48.5-9.29.3-10.2>10.2HBA1c數(shù)值FPGPPGPPG對高血糖的影響(%)MonnierLetal.DiabetesCare.2003;26:881–885餐后血糖是確保HbA1c達標的重要因素HbA1c越接近正常，PPG對HbA1c是否達標的影響越大(對HbA1c水平<7.3%的患者影響接近70%)，表示PPG水平是獲得良好血糖控制的重要組成部分第七頁，共43頁。WoerleHJ,etal.DiabetesResClinPract2007;77:280-285.餐后血糖是HbA1c不達標的主要原因HbA1c≤7.0%(n=120)HbA1c>7.0%(n=44)406.27.6117119180153P=0.001P=0.001P=0.6380120160200024681012HbA1cFPGPPG0血糖(mg/dL)百分比(%)164例患者，基線HbA1c~8.7%，治療3個月后結(jié)果比較

第八頁，共43頁。HbA1c達標(<7.0%)WoerleHJ,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice2007;77:280餐后血糖達標明顯提高總體血糖達標率第九頁，共43頁。治療策略

胰島素基礎(chǔ)胰島素：FPG>PPG優(yōu)點：每天只要注射1-2次缺點：相當(dāng)一部分患者需要加用餐時胰島素以達到HbA1c目標預(yù)混胰島素：同時控制FPG和PPG優(yōu)點：注射次數(shù)較少缺點：成份固定，無法靈活調(diào)整餐時胰島素：PPG>FPG優(yōu)點：最符合生理;是讓PPG達標的最佳方式缺點：注射次數(shù)最多;需要加用基礎(chǔ)胰島素才能使FPG達標LassersonDS,etal.Diabetologia.2009;52(10):1990-2000.第十頁，共43頁。預(yù)混胰島素類似物更好改善餐后血糖控制vs人預(yù)混胰島素QayyumR,etal.AnnInternMed.2008;149(8):549-559.誤差線代表95%可信區(qū)間(CI)預(yù)混人胰島素vs:

餐后控制HbA1c

控制-1.1(-2.47to0.1) 2(196)傾向于預(yù)混類似物研究(研究人數(shù)),nPPG水平變化(95%CI),mmol/L傾向于預(yù)混人胰島素-0.05(-0.15to0.04) 9(2717)0.06(-0.04to0.16) 4(708)-0.06(-0.26to0.14) 3(1499)-0.06(-0.35to0.23) 3(226)HbA1c水平變化(95%CI),%研究(研究人數(shù)),n傾向于預(yù)混類似物傾向于預(yù)混人胰島素-70-60-50-40-30-20-10010-1.2-1.1-0.8-0.6-0.4-0.200.20.4預(yù)混人胰島素vs:所有預(yù)混胰島素類似物門冬胰島素30/70

優(yōu)泌樂Mix25

優(yōu)泌樂Mix50所有預(yù)混胰島素類似物門冬胰島素30/70優(yōu)泌樂?Mix25?

(25%賴脯胰島素注射液,75%賴脯胰島素

魚精蛋白混懸液[rDNA源])優(yōu)泌樂?Mix50?

(50%賴脯胰島素注射液,50%賴脯胰島素

魚精蛋白混懸液[rDNA源])-1.1(-1.4to-0.7) 8(1261)-1.0(-1.7to-0.3) 3(561)-1.0(-1.5to-0.5) 4(630)第十一頁，共43頁。預(yù)混胰島素類似物更有效降低PPG和HbA1c

vs長效胰島素QayyumR,etal.AnnInternMed.2008;149(8):549-559.誤差線代表95%可信區(qū)間(CI)-0.39(-0.50to-0.28) 11(3108)-0.48(-0.61to-0.34) 4(976)-0.33(-0.48to-0.17) 5(1720)-0.40(-0.65to-0.15) 3(530)-1.6(-1.9to-1.2) 9(1957)-1.3(-1.8to-0.7) 3(936)-1.3(-1.7to-0.9) 5(609)-1.8(-2.7to-1.0) 3(530)餐后控制HbA1c

控制傾向于預(yù)混類似物研究(研究人數(shù)),n傾向于長效胰島素研究(研究人數(shù)),n傾向于預(yù)混類似物傾向于長效胰島素-70-60-50-40-30-20-10010-1.2-1.1-0.8-0.6-0.4-0.200.20.4長效胰島素vs:

所有預(yù)混胰島素類似物 門冬胰島素30/70

優(yōu)泌樂Mix25

優(yōu)泌樂Mix50PPG水平變化(95%CI),mmol/LHbA1c水平變化(95%CI),%長效胰島素vs:所有預(yù)混胰島素類似物 門冬胰島素30/70

優(yōu)泌樂Mix25

優(yōu)泌樂Mix50第十二頁，共43頁。預(yù)混胰島素類似物更有效降低HbA1c?

vs長效胰島素

4項RCT研究1.RaskinP,etal.DiabetesCare.2005;28(2):260-265.2.HolmanRR,etal.NEnglJMed.2007;357(17):1716-1730.3.MaloneJK,etal.ClinTher.2004;26(12):2034-2044.4.MaloneJK,etal.DiabetMed.2005;22(4):374-381.?預(yù)混胰島素:25-30%速效類似物;?使用過胰島素的患者.*P<.01;**P<.001.BIAsp=雙相型門冬胰島素70/30;RCT=隨機對照試驗.HbA1c

的變化(%)-3.0-2.0-1.0-1.5-2.5-0.50.0******甘精胰島素vs.BIAsp1地特胰島素vs.BIAsp2甘精胰島素vs.,HumMix253甘精胰島素vs.HumMix25?4長效胰島素預(yù)混胰島素第十三頁，共43頁。預(yù)混胰島素類似物?達標率更高vs長效胰島素

在4項RCT中達到HbA1c≤7%的患者比例1.RaskinP,etal.DiabetesCare.2005;28(2):260-265.2.HolmanRR,etal.NEnglJMed.2007;357(17):1716-1730.3.MaloneJK,etal.ClinTher.2004;26(12):2034-2044.4.MaloneJK,etal.DiabetMed.2005;22(4):374-381.?預(yù)混胰島素:25-30%速效類似物;?使用過胰島素的患者.*P=.002;**P<.001;‖目標HbA1c<7%而不是≤7%.實現(xiàn)HbA1c≤7%的患者比例(%)020403010506070*******甘精胰島素vs.BIAsp‖1地特胰島素vs.BIAsp2甘精胰島素vs.,HumMix253甘精胰島素vs.HumMix25?4長效胰島素預(yù)混胰島素第十四頁，共43頁。優(yōu)泌樂25：衡量優(yōu)缺點注射次數(shù)較少預(yù)混胰島素：同時控制FPG和PPG成份固定，無法靈活調(diào)整第十五頁，共43頁。優(yōu)泌樂25：衡量優(yōu)缺點注射次數(shù)較少維持達標時間更長預(yù)混胰島素：同時控制FPG和PPG成份固定，無法靈活調(diào)整第十六頁，共43頁。DURABLE研究

基礎(chǔ)胰島素vs賴輔胰島素75/25(優(yōu)泌樂25)的療效與持久性多國家(11國)、多中心(242個)、隨機、平行、開放性研究，旨在比較兩種胰島素起始方案的療效、安全、持久性2000多例未曾使用胰島素的T2DM(30-80歲)至少應(yīng)用兩種口服降糖藥90天后(最小劑量：二甲雙胍1500mg/天，磺脲類每日劑量達最大量的一半，吡格列酮30mg/天。羅格列酮4mg/天)，血糖仍控制不佳(HbA1c>7.0%)第十七頁，共43頁。治療目標：HbA1c≤6.5％A組治療方案：優(yōu)泌樂25(LM25)BID+OADsB組治療方案：甘精胰島素(GL)QD+OADsA2HbA1c

7%n=918完成B組n＝1046YESYES030個月起始階段24周n=900完成A組n＝1045HbA1c

7%入組患者n=2091B2維持階段24月(2年)隨機分組BuseJBetal.DiabetesCare2009;32(6):1007-1013.WolffenbuttelBHRetal.DiabetMed2009;26(11):1147-1155.DURABLE起始階段：

優(yōu)泌樂25vs甘精胰島素第十八頁，共43頁。DURABLE研究設(shè)計：

兩個階段第一階段：研究開始6個月內(nèi)比較兩種胰島素起始治療方案治療終末時兩種方案的療效和安全性 口服藥控制欠佳患者，隨機分組，采用不同的胰島素起始方案，同時維持原口服藥治療方案甘精胰島素QD(早餐前或晚餐前或睡前)優(yōu)泌樂25BID(早晚餐前)第二階段：研究進行6個月后血糖達標(HbA1c≤7.0%)者，將維持原方案(包括維持原口服藥物方案)，繼續(xù)被觀察24個月，評價兩種方案的持久性HbA1c>7.5%則退出研究第十九頁，共43頁。P<0.01GLqd+OADsLM25bid+OADs終末時HbA1c自基線變化值(%)BuseJBetal.DiabetesCare2009;32(6):1007-1013.WolffenbuttelBHRetal.DiabetMed2009;26(11):1147-1155.DURABLE起始階段：

優(yōu)泌樂25較甘精胰島素更好的降低HbA1c第二十頁，共43頁。BuseJBetal.DiabetesCare2009;32(6):1007-1013.WolffenbuttelBHRetal.DiabetMed2009;26(11):1147-1155.DURABLE起始階段：

優(yōu)泌樂25組HbA1c<7%的達標率更高HbA1c<7%的患者比例(%)P<0.001第二十一頁，共43頁。BuseJBetal.DiabetesCare2009;32(6):1007-1013.WolffenbuttelBHRetal.DiabetMed2009;26(11):1147-1155.DURABLE起始階段：

優(yōu)泌樂25與甘精胰島素安全性相似低血糖發(fā)作次數(shù)/人/年低血糖發(fā)作次數(shù)/人/年總體低血糖夜間低血糖P=0.007P=0.009第二十二頁，共43頁。DURABLE維持階段：

優(yōu)泌樂25vs甘精胰島素治療目標：HbA1c≤6.5％A組治療方案：優(yōu)泌樂25(LM25)BID+OADsB組治療方案：甘精胰島素(GL)QD+OADsA2HbA1c

7%n=918完成B組n＝1046YESYES030個月起始階段24周n=900完成A組n＝1045HbA1c

7%入組患者n=2091B2維持階段24月(2年)隨機分組BuseJBetal.DiabetesCare2009;32(6):1007-1013.WolffenbuttelBHRetal.DiabetMed2009;26(11):1147-1155.第二十三頁，共43頁。DURABLE為什么要設(shè)計維持階段之前的研究都顯示，一日兩次的預(yù)混方案較一日一次的甘精胰島素降低HbA1c的效果更優(yōu)，但是這些研究中都沒有顯示起始胰島素方案有效維持HbA1c控制效果的時間性因此Durable研究的此部分方案正是針對這一問題進行設(shè)計的，在比較兩種方案的療效、安全性的同時還要比較其療效的持久性DiabetesCare34:249–255,2011；2011EASDposter第二十四頁，共43頁。DURABLE維持階段：

研究目標主要目標治療療效維持的時間(自6個月期間第一次達標時間點到不能維持達標的時間點的時限。不能維持達標時間點的確定:HbA1c>7.0%，并且較末次≤7.0%的HbA1c值的增加≥0.4%)次要目標每次隨訪的HbA1c值體重變化日胰島素使用量低血糖發(fā)生率和發(fā)作次數(shù)DiabetesCare34:249–255,2011；2011EASDposter第二十五頁，共43頁。*P<0.050研究時間(周)HbA1c(%)LM25+OADsGL+OADs9.08.58.07.57.06.56.001224364660728496108120***DiabetesCare34:249–255,2011.DURABLE維持階段：

優(yōu)泌樂25終末HbA1c低于甘精胰島素次要終點：每次隨訪時的HbA1c第二十六頁，共43頁。維持達標患者比例P=0.040整體人群(n=892)LM25+OADsGL+OADs自達標測試起維持HbA1c目標的時間(月)061014182226301.00.80.60.40.2DiabetesCare34:249–255,2011.DURABLE維持階段：

優(yōu)泌樂25組HbA1c維持達標患者比例更高第二十七頁，共43頁。自達標測試起至達標維持失敗中位時間(月)P=0.007整體人群(n=892)DiabetesCare34:249–255,2011；2011EASDposterDURABLE維持階段：

預(yù)混起始方案，達標更持久第二十八頁，共43頁。BuseJBetal.DiabetesCare2009;32(6):1007-1013.WolffenbuttelBHRetal.DiabetMed2009;26(11):1147-1155.DURABLE維持階段：

優(yōu)泌樂25與甘精胰島素低血糖發(fā)生相似低血糖發(fā)作次數(shù)/人/年P(guān)=0.581總體低血糖低血糖發(fā)作次數(shù)/人/年P(guān)=0.065夜間低血糖低血糖發(fā)作次數(shù)/人/年P(guān)=0.233嚴重低血糖第二十九頁，共43頁。DiabetesCare34:249–255,2011；2011EASDposterDURABLE維持階段：

體重變化與甘精胰島素相似體重變化(kg)體重變化(kg)相較基線體重變化維持階段體重變化P<0.001P=0.599第三十頁，共43頁。優(yōu)泌樂25：衡量優(yōu)缺點注射次數(shù)較少維持達標時間更長預(yù)混胰島素：同時控制FPG和PPG成份固定，無法靈活調(diào)整第三十一頁，共43頁。優(yōu)泌樂25：衡量優(yōu)缺點注射次數(shù)較少維持達標時間更長可調(diào)整為3針強化方案預(yù)混胰島素：同時控制FPG和PPG成份固定，無法靈活調(diào)整第三十二頁，共43頁。PARADIGM研究：

主要/次要研究終點驗證優(yōu)泌樂MIX25QD升級到TID治療效果不劣于基礎(chǔ)+餐時(餐時≤每天3次)方案主要指標終點時A1c改變次要指標患者A1c達標%(≤6.5%,<7%)餐后血糖7點血糖譜胰島素劑量低血糖和體重DiabetMed.2012Sep;29(9):e263-e272第三十三頁，共43頁。DiabetMed.2012Sep;29(9):e263-e272PARADIGM研究：

研究設(shè)計LM25組治療方案:LM75/25qd，如血糖控制不佳，加至bid/tidG±L組治療方案:Glargine

qd，如血糖控制不佳，加用LM75/25qd/bid/tida入選患者血糖控制不達標的2型糖尿病患者，A1c7.0%-11.0%，服用2種以上口服降糖藥+/-基礎(chǔ)胰島素*LM25：優(yōu)泌樂25；G±L,：單用甘精胰島素或增加≤3次優(yōu)泌樂G±L組*(n=212)LM25組*(n=214)入組患者n=426隨機分組a048治療時間(周)第三十四頁，共43頁。PARADIGM研究終末：

LM25組2針以下注射的患者占64％，而G+L組只有54％每日注射胰島素的平均次數(shù)在兩組間無顯著性差異LM75/25組是2.1(0.8)；G+L組2.2(1.2)研究終末，優(yōu)泌樂25組采用2針注射的患者占64％，而G+L組只有54％LM75/25Qd/bidLM75/25tidGLqd±LM75/25qdGLqd+LM75/25bidGLqd+LM75/25tid不同胰島素方案比例優(yōu)泌樂25組甘精+優(yōu)泌樂25組DiabetMed.2012Sep;29(9):e263-e272第三十五頁，共43頁。PARADIGM研究終末：

LM25組2針以下注射的患者占64％，而G±L組只有54％每日注射胰島素的平均次數(shù)在兩組間無顯著性差異LM75/25組是2.1(0.8)；G+L組2.2(1.2)研究終末，優(yōu)泌樂25組采用2針注射的患者占64％，而G+L組只有54％DiabetMed.2012Sep;29(9):e263-e272LM75/25QdLM75/25tidGLqd+LM75/25

qdGLqd+LM75/25bidGLqd+LM75/25