安斯泰來制藥有限公司翻譯北核協(xié)會審核藥審中心最終核準(zhǔn) 3 6 6 6 7 7 8 8 9 12 15 15 1藥物肝毒性評價技術(shù)指導(dǎo)原則本指南旨在協(xié)助制藥行業(yè)和進行新藥開發(fā)的其他研究者評估藥物導(dǎo)致嚴(yán)重貝洛爾、曲伐沙星、托卡朋和非氨酯（Temple2001）傷，由轉(zhuǎn)氨酶（AT）從損傷的肝細(xì)胞漏出、而且無明顯的肝膽管阻塞證據(jù)所證2在新藥申請（NDA）中只有最明顯的肝毒性藥物才有望在申報的1000-3000起這種可預(yù)測且劑量相關(guān)性肝損傷的藥物通常在臨床前試驗階段就被發(fā)現(xiàn)和排超過1/10000，因此在開發(fā)階段盡管研究了數(shù)千名受試者，也找不出哪怕是一例信號。問題是能引起嚴(yán)重DILI的藥物與不大可能引起嚴(yán)重?fù)p傷的藥物[如阿斯匹而足以影響肝臟清除血漿中膽紅素或合成凝血酶原和其他凝血因子的功能性能3戊酸甚至在血清轉(zhuǎn)氨酶活性無明顯增加的情況下引起高血氨性腦病。苯噁洛芬匹林、HMG-CoA還原酶抑制劑、肝素）引起，也可以由確實引起這種損傷的藥指標(biāo)。轉(zhuǎn)氨酶升高的頻度也不是一項良好的指標(biāo)，因為像塔克寧（不引起嚴(yán)重正如已經(jīng)知道的，典型的NDA或BLA數(shù)據(jù)庫通常顯示不出任何嚴(yán)重的DILI酶泄漏并出現(xiàn)在血液中，血清轉(zhuǎn)氨酶活性升高至正常值上限（ULN）的3倍、5發(fā)生率（10×-，15×ULN升高＞1000U/L的病例引起更多關(guān)注。但是，到4除肝損傷外，對肝功能改變的重要性的認(rèn)識始于海曼.齊默曼的發(fā)現(xiàn)——即肝功能改變的重要性的發(fā)現(xiàn)（Temple2001;Reuben2004）。2.在表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高的受試者中，轉(zhuǎn)氨酶通常遠(yuǎn)高于正些受試者也表現(xiàn)為在未發(fā)現(xiàn)膽汁淤積[血清堿性磷酸酶活性（ALP2構(gòu)體混合物）的臨床試驗在約1000例暴露者中出現(xiàn)2例這種病例，對葡萄牙的上血管緊張素II阻滯劑——的臨床試驗中出現(xiàn)1例海氏法則病例，其生產(chǎn)商被要求5的例子進一步證實了海氏法則的預(yù)測價值，在臨床試驗期間發(fā)現(xiàn)有海氏法則病過去的經(jīng)驗（包括3個實例）表明，在幾千例受試者的數(shù)據(jù)庫中有一組實驗但與對照組相比的過度升高幾乎經(jīng)常在最終證實嚴(yán)重肝毒性發(fā)生率相對較高（1/10000）的藥物中觀察到。因此，將高于3倍正常值的轉(zhuǎn)氨酶AT過度升高作），6這一發(fā)現(xiàn)的的靈敏度似乎較高。因此，如果嚴(yán)重?fù)p傷的實際發(fā)生率是1/10000，而海氏法則病例的發(fā)生率為1/1000，那么就需要3000例受試者（規(guī)則3）以保證少觀察到2例病例（如地來洛爾、溴芬酸、曲格列酮、希美加曲），那么該發(fā)現(xiàn)的靈敏度似乎很高。我們未觀察到假陽性的海氏法則病例。因此，2例海氏法則但是，未發(fā)現(xiàn)病例并不意味著引起轉(zhuǎn)氨酶（AT）升高的藥物無嚴(yán)重DILI風(fēng)險。說這些患者至少應(yīng)被納入III期試驗中，因在藥物上市后他們可能將接受該藥治7肝臟儲備功能或恢復(fù)能力的降低可能使損傷情況惡化，使這些患者似乎對嚴(yán)重一般來說，對假定肝功能正常的受試者進行藥物的早期研究時應(yīng)每隔2-4周的模式可能不同。但在大多數(shù)情況下，出現(xiàn)異常的首個證據(jù)是AT或ALP升高。在長期試驗中，如果在合理的暴露期間后（如3個月）無肝損傷的體征，則監(jiān)測間隔可延長至每2-3個月一次。如果無肝毒性征象，后面的試驗也可使用更低頻一般來說，血清轉(zhuǎn)氨酶增加至正常值的3倍以上就應(yīng)緊接著在48到72小時內(nèi)并確定是增加還是減少。還應(yīng)詢問癥狀情況。血清轉(zhuǎn)氨酶AT可能升高和降低非嚴(yán)重反應(yīng)的預(yù)兆，則該異?？赡軐?dǎo)致嚴(yán)重惡化。如果轉(zhuǎn)氨酶（AT）遠(yuǎn)高于正常于門診患者的研究或受試者離研究中心很遠(yuǎn)，受試者可能難以快速返回研究中8續(xù)或重復(fù)檢查表明基線測量值正常的受試者轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值的3倍，或者接受藥物治療前轉(zhuǎn)氨酶已升高的受試者轉(zhuǎn)氨酶比基線值高2倍，則應(yīng)密切觀察以下次安排的訪視或監(jiān)測間隔。轉(zhuǎn)氨酶水平高于正常值3倍以上的閾值是合理的，難題是何時停止給予研究藥物。因為ALT或AST一過性升高或降低是常見9值3倍時自動停藥可能是不必要的。對于大多數(shù)人來說，肝臟似乎能適應(yīng)外來化的肝損傷區(qū)分開來。自身免疫性肝炎在發(fā)病時可能為急性甚至爆發(fā)），記錄結(jié)果。至于應(yīng)進行多少次檢查以排除較不常見的肝病，如急性據(jù)庫中。應(yīng)該注意的是更長時間的隨訪有時會揭示與藥物無關(guān)的重復(fù)出現(xiàn)的以研究發(fā)生輕度或嚴(yán)重DILI的受試者特征，并觀察其相互之間的差異以及在年我們對DILI的生物化學(xué)和遺傳基礎(chǔ)的了解。2006年6月，F(xiàn)DA協(xié)助發(fā)起了一個學(xué)高度敏感或者因此而不能康復(fù)。如果能開發(fā)出篩選嚴(yán)重DILI易感人群的檢查方l非藥物原因的評價：最近的甲、乙、丙型肝炎病毒學(xué)上市前臨床試驗數(shù)據(jù)庫中即使僅出現(xiàn)1例治療導(dǎo)致的嚴(yán)重肝功能衰竭病例也重肝損傷病例，而存在不同程度的需要解釋的血清AT異常。如先前提及的，這種輕微異常（<3×ULN）在未治療和安慰劑治療的受試者中很常見，不能提供因此，觀察較大的偏離如AT≥3×-，5×-或10×-ULN已成慰劑或不引起轉(zhuǎn)氨酶升高的產(chǎn)品）中的發(fā)生率很重要。AT>3×ULN的過度異常物治療組與對照組的AT升高比率對較大的異常（如10×ULN）可能并不重要，因為這種升高極罕見。因此，這種較高的AT升高可在整個臨床試驗數(shù)據(jù)庫中查許多因素可能混淆在NDA和BLA數(shù)據(jù)庫中觀察到的AT異常的解釋。盡管較強烈的AT升高比較小程度的升高可能更好地預(yù)測毒性，但如果因密切監(jiān)測導(dǎo)致如果提示肝細(xì)胞損傷的AT異常伴有肝功能損傷的證據(jù)（膽紅素升高＞2×NDA或BLA數(shù)據(jù)庫中缺乏海氏法則病例，可使用基于簡單的二維計算的法則三來估計嚴(yán)重DILI發(fā)生率的上限。如果在n例受試者中發(fā)生1例DILI，則在3n例受試者中觀察到1例或多例DILI的概率至少為95%，并對受試者組進行密切觀察。因此，如果在3000例密切觀察的受試者中未觀察到AT和膽紅素升高，則可有幾種體外試驗方法可用于對藥物或其代謝產(chǎn)物與肝臟蛋白質(zhì)結(jié)合進行檢少一次藥物暴露的受試者中觀察到的肝臟相關(guān)不良事件（AT、膽紅素和ALP水最低暴露持續(xù)時間的受試者中肝臟相關(guān)不良事件的發(fā)生率（如暴露至少1個月的lAT升高3xULN）伴膽紅素升高1.5xULN2xULN）。應(yīng)提供全部臨床試驗數(shù)據(jù)庫中肝臟相關(guān)不良事件（AT、膽紅素和ALP水平驗數(shù)據(jù)庫中所使用的相同的評價。應(yīng)提供顯著異常的事件-時間分析、死亡率、遞交的NDA和BLA應(yīng)包括由治療組鑒定的可能的海氏法則病例列表（如方案特定的停藥標(biāo)準(zhǔn)一致的受試者，還應(yīng)提供包括之前所列因素的完整敘述總適當(dāng)?shù)母闻K試驗監(jiān)測，以對上市后發(fā)生嚴(yán)重DIL發(fā)生率的10倍），或排除嚴(yán)重?fù)p傷的發(fā)生率如何（如3000存在嚴(yán)重肝損傷證據(jù)或可能的情況下才考慮進附錄A：DILI的舉例說明試驗中，觀察到在2.8%接受溴芬酸治療的患者中A組中為0。在NDA階段，遞交審查的臨床試驗數(shù)據(jù)中，1195例暴露患者中有2例收到嚴(yán)重肝功能衰竭報告，包括2例需要肝移植的病例。所有嚴(yán)重病例均涉及使1999）?？紤]到還有其他具有同等有效性和安全性的NSAID可用，溴芬酸1998年6月被撤市。藥物研發(fā)期間，在長期暴露人群中，約1000例受試者中出現(xiàn)的2例海氏法則病例可預(yù)測在長期使用期間嚴(yán)重肝毒性的發(fā)生率約為1/10000-1/5000。批準(zhǔn)后，據(jù)估計溴芬酸的急性肝功能衰竭發(fā)生率約為1/10000曲格列酮1997年1月被FDA批準(zhǔn)治療II型糖尿病。在批準(zhǔn)前對曲格列酮臨床但1.9%接受曲格列酮治療的受試者ALT＞3×ULN，而安慰劑組這一數(shù)值為0.3%，1.7%的曲格列酮組受試者ALT＞5×ULN，0.2%（5例受試者）的曲格列酮組受試者ALT＞30×ULN（最后一組中的2例受試者還發(fā)生了黃疸）。ALT升高峰值出現(xiàn)之前的曲格列酮平均治療時間為121天。批準(zhǔn)后在國立衛(wèi)生研究院（NIH）進行的糖尿病預(yù)防試驗中，585例接受曲格列酮治療的受試者中，4.3%ULN，而安慰劑組中3.6%的受試者ALT2005）。其中1例ALT＞30×ULN的受試者盡管接受了肝移植，仍發(fā)生肝功能衰竭并死亡。另1例受試者康復(fù)。這些數(shù)據(jù)提示嚴(yán)重肝功能衰竭的發(fā)生率約為在1997年至1999年之間已收到4封敦促每月進行監(jiān)測及謹(jǐn)慎用藥的信件。這些信說明書中推薦的AT監(jiān)測（GrahamandDrinkardetal.2001）。此外，對94例自發(fā)天后至2年以上（GrahamandGreenetal.2003a;GrahamandDrinkardetal.2003b）。從黃疸至發(fā)生肝性腦病、肝移植或死亡曲格列酮2000年3月從美國撤市，當(dāng)時已有療效相似但肝毒性很小或無肝毒性的胞損傷證據(jù)外，我們還可從中獲得其他教訓(xùn)：（1）即使向所有執(zhí)業(yè)醫(yī)生發(fā)出幾封警告信之后，監(jiān)測建議可能仍未得到良好執(zhí)行；（2）某些嚴(yán)重肝毒性病例發(fā)驗期間發(fā)現(xiàn)的其他問題未在美國上市。在2004年9月的一次FDA聽證會上，提出換術(shù)后血栓栓塞并發(fā)癥的短期臨床試驗期間，與依諾肝素-華法林組相比，希美有7.6%的患者ALT＞3×ULN，而接受華法林治療的患者中ALT＞3×ULN的為1.1%；1.5%接受希美加群治療的患者A療，61%中斷藥物治療。無論是否停藥，幾乎所有ALT＞3×ULN的患者均恢復(fù)至＜2×ULN，盡管如