血栓性血小板減少性紫癜診療指南（2025年版）概述血栓性血小板減少性紫癜（thromboticthrombocytopenicpurpura，TTP）是由于遺傳性或獲得性ADAMTS13缺乏，引起廣泛微血管血栓形成，導(dǎo)致消耗性血小板減少、微血管病性溶血、心腦腎等重要臟器功能障礙的一種罕見(jiàn)的血栓性微血管病。病因和流行病學(xué)根據(jù)ADAMTS13缺乏機(jī)制不同，TTP分為遺傳性TTP（cTTP，又稱為Upshaw-Schulman綜合征）和免疫性TTP（iTTP）。cTTP系A(chǔ)DAMTS13基因突變導(dǎo)致血漿ADAMTS13活性缺乏，常在感染、炎癥或妊娠等誘發(fā)因素下發(fā)病。cTTP呈常染色體隱性遺傳，ADATMS13基因突變類型多為純合子型或雙重雜合子型。iTTP系因患者體內(nèi)產(chǎn)生抗ADAMTS13自身抗體，抑制ADAMTS13活性（中和抗體）或與ADAMTS13結(jié)合形成抗原抗體復(fù)合物，加速ADAMTS13在體內(nèi)的清除。iTTP多無(wú)明確病因（即原發(fā)性），也可能繼發(fā)于感染、藥物、腫瘤、自身免疫性疾病、造血干細(xì)胞移植等。iTTP是最常見(jiàn)的臨床類型，占TTP總病例數(shù)的95%左右；cTTP較為少見(jiàn)，僅占總病例數(shù)的5%，但在兒童和孕婦患者中cTTP卻占到25%～50%。國(guó)外資料顯示TTP年發(fā)病率（2～6）/100萬(wàn)，女性：男性約為2:1。發(fā)病年齡分布以30～50歲為高峰，但部分cTTP患者在新生兒期即可發(fā)病，女性cTTP患者常在妊娠早期出現(xiàn)疾病發(fā)作。臨床表現(xiàn)多數(shù)TTP患者發(fā)病急驟、病情危重，少數(shù)患者發(fā)病隱匿、臨床表現(xiàn)不典型。炎癥、感染、妊娠等是常見(jiàn)的TTP誘發(fā)原因。臨床TTP典型表現(xiàn)：①出血，以皮膚、黏膜為主，嚴(yán)重者可有內(nèi)臟或顱內(nèi)出血；②微血管病性溶血性貧血（MAHA）多為輕、中度貧血，可伴黃疸；③神經(jīng)精神癥狀，表現(xiàn)為意識(shí)紊亂、頭痛、失語(yǔ)、驚厥、視力障礙、譫妄、偏癱以及局灶性感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)障礙等，缺乏典型表現(xiàn)，以發(fā)作性、多變性為特點(diǎn)；④腎臟損害，可出現(xiàn)蛋白尿、血尿、管型尿，血尿素氮及肌酐輕度升高；⑤發(fā)熱（體溫＞37.5℃)。此外，還可有其他器官損傷的臨床表現(xiàn)，如胸痛、腹痛、乏力、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等癥狀。臨床上典型的TTP“五聯(lián)征”已相對(duì)少見(jiàn)，而以微血管病性溶血性貧血、血小板減少和神經(jīng)精神癥狀為主的“三聯(lián)征”更為常見(jiàn)。由于部分TTP患者神經(jīng)精神癥狀不顯著，建議如發(fā)現(xiàn)微血管病性溶血性貧血和血小板減少時(shí)，就要高度警惕TTP可能，及時(shí)進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查和重要臟器功能評(píng)估。輔助檢查1.血常規(guī)及血涂片檢查不同程度貧血；外周血涂片可見(jiàn)破碎紅細(xì)胞（>1%），網(wǎng)織紅細(xì)胞比例大多增高，可見(jiàn)晚幼紅細(xì)胞；血小板計(jì)數(shù)顯著降低，多低于20×109/L，且動(dòng)態(tài)下降較顯著。2.血生化檢查主要有血膽紅素升高，以間膽升高為主；血清乳酸脫氫酶（LDH）明顯升高；血尿素氮及肌酐不同程度升高，肌鈣蛋白T水平升高者見(jiàn)于心肌受損者。3.血漿ADAMTS13活性及抑制物或IgG抗體測(cè)定TTP患者血漿ADAMTS13活性顯著降低（＜10%正?；旌涎獫{活性）；iTTP患者ADAMTS13活性顯著降低且檢出ADAMTS13抑制物或IgG抗體；cTTP患者不存在ADAMTS13抑制物或IgG抗體，基因測(cè)序則有助于診斷。血漿ADAMTS13活性及抑制物或IgG抗體測(cè)定血樣盡可能在血漿置換前留取。4.凝血檢查APTT、PT及纖維蛋白原檢測(cè)多正常，偶有纖維蛋白降解產(chǎn)物輕度升高。5.溶血相關(guān)檢查紅細(xì)胞直接抗人球蛋白試驗(yàn)陰性，但在部分繼發(fā)于免疫性疾病的患者中可為陽(yáng)性；血漿游離血紅蛋白增加、血清結(jié)合珠蛋白下降。6.基因檢測(cè)對(duì)懷疑cTTP患者可進(jìn)行ADAMTS13基因突變檢測(cè)，有助于確立診斷及遺傳咨詢。7.其他包括HBV、HCV、HIV病毒血清學(xué)檢查，甲狀腺功能，抗核抗體譜，狼瘡抗凝物，抗磷脂抗體以及腦部CT/MRI檢查，腦電圖等。診斷1.具備TTP臨床表現(xiàn)如出血、微血管病性溶血性貧血、神經(jīng)精神癥狀等。2.典型的血細(xì)胞變化和血生化改變血小板計(jì)數(shù)顯著降低、貧血，尤其是外周血涂片中紅細(xì)胞碎片>1%；血清游離血紅蛋白增高，血清乳酸脫氫酶明顯升高。3.血漿ADAMTS13活性顯著降低（＜10%正常混合血漿活性），iTTP者常檢出ADAMTS13抑制物或IgG抗體。4.排除溶血尿毒癥綜合征（HUS）、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、HELLP綜合征、Evans綜合征、子癇、災(zāi)難性抗磷脂抗體綜合征等疾病。由于TTP患者臨床表現(xiàn)存在明顯個(gè)體差異，對(duì)疑似患者需進(jìn)行危險(xiǎn)度評(píng)估，推薦使用PLASMIC評(píng)分系統(tǒng)。積分0～4分為低危，TTP預(yù)測(cè)效率0～4%；積分5分為中危，預(yù)測(cè)效率5%～24%；積分6～7分為高危，預(yù)測(cè)效率62%～82%。對(duì)臨床評(píng)估中度或高度疑似TTP患者應(yīng)及時(shí)留取血樣本送檢ADAMTS13活性及抑制物或IgG抗體測(cè)定，不必等待檢測(cè)結(jié)果即可開(kāi)始相關(guān)治療。如后續(xù)檢測(cè)報(bào)告血漿ADAMTS13活性＜10%，即可診斷TTP；血漿ADAMTS13活性＞20%者可基本排除TTP；血漿ADAMTS13活性介于10%～20%之間者并不能完全排除TTP，需根據(jù)臨床判斷及隨訪。鑒別診斷1.溶血尿毒癥綜合征（HUS）分為典型的HUS和補(bǔ)體介導(dǎo)的不典型HUS（aHUS），前者主要由產(chǎn)志賀毒素的大腸埃希菌感染導(dǎo)致。后者與補(bǔ)體活化替代途徑加速激活相關(guān)?；颊呔哂腥苎载氀?、血小板減少和腎功能損害3個(gè)基本特點(diǎn)。HUS患者腎功能損害更嚴(yán)重，而神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較輕?；颊哐獫{ADAMTS13活性正常或僅輕度降低。2.彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）多繼發(fā)于嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、腫瘤或病理產(chǎn)科，DIC主要病理過(guò)程為凝血酶和纖溶酶的異常激活，導(dǎo)致凝血功能的顯著異常。臨床上出血表現(xiàn)突出，除了由血小板減少外，APTT、PT延長(zhǎng)，纖維蛋白原顯著降低、D-D聚體或FDP明顯增高。因此血凝常規(guī)異常有助于DIC診斷。3.HELLP綜合征是指以微血管病溶血性貧血、轉(zhuǎn)氨酶升高和血小板計(jì)數(shù)降低為特征的綜合征，多發(fā)生于妊娠中晚期婦女?；颊哐獫{ADAMTS13活性正?；騼H輕度降低。HELLP癥狀和體征可在分娩后緩解。4.子癇是指子癇前期或妊娠期高血壓患者新發(fā)全身性強(qiáng)直-陣攣性抽搐或昏迷，通常發(fā)生于妊娠晚期，分娩后緩解。75%的患者伴有血壓增高，血液學(xué)改變較輕，血小板一般不低于20×109/L。患者血漿ADAMTS13活性正?；騼H輕度降低。5.Evans綜合征具有自身免疫性溶血性貧血和免疫性血小板減少引起的臨床表現(xiàn)。但患者外周血涂片無(wú)破碎紅細(xì)胞，無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)異常等臟器損害特點(diǎn)?；颊哐獫{ADAMTS13活性正?；騼H輕度降低?；颊呖谷饲虻鞍自囼?yàn)陽(yáng)性，而TTP患者一般抗人球蛋白試驗(yàn)陰性。6.災(zāi)難性抗磷脂抗體綜合征（CAPS）是一種危及生命的罕見(jiàn)抗磷脂綜合征，常累及全身大、小血管造成嚴(yán)重血栓形成并發(fā)癥，多個(gè)器官同時(shí)或短期內(nèi)相繼受累。CAPS患者至少間隔12周兩次檢出狼瘡抗凝物、抗β2-糖蛋白1抗體和/或抗心磷脂抗體陽(yáng)性?；颊哐獫{ADAMTS13活性正常或僅輕度降低。治療1.治療原則本病多急性發(fā)病，如不能及時(shí)治療死亡率高。臨床上在中度或高度懷疑本病時(shí)即應(yīng)盡快開(kāi)始相關(guān)治療。iTTP首選血漿置換治療，并酌情聯(lián)合使用腎上腺皮質(zhì)激素等。cTTP以替代治療為主，分為按需治療和預(yù)防治療方法。對(duì)高度疑似和確診病例輸注血小板應(yīng)十分謹(jǐn)慎，血漿置換后如出現(xiàn)危及生命的嚴(yán)重出血時(shí)才考慮使用。2.治療方法（1）治療性血漿置換：適用于確診的iTTP治療和臨床中/高度懷疑TTP的初始緊急治療。血漿置換采用新鮮（冰凍）血漿，血漿置換量推薦為2000～3000ml/次，每日1～2次，直至癥狀緩解、血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常連續(xù)2天后可逐漸延長(zhǎng)血漿置換間隔直至停止。當(dāng)腎功能衰竭時(shí)，可與血液透析聯(lián)合應(yīng)用。血漿置換通過(guò)清除血液中ADAMTS13抑制物或IgG抗體及其他致病因素、補(bǔ)充新的ADAMTS13而發(fā)揮作用?；颊邔?duì)血漿置換的治療反應(yīng)差異較大，對(duì)連續(xù)血漿置換治療5次仍未取得臨床反應(yīng)的患者仍建議繼續(xù)血漿置換治療，同時(shí)還應(yīng)積極尋找誘因（如感染等）并加以祛除。對(duì)確無(wú)條件血漿置換者，可暫輸注新鮮（冰凍）血漿，劑量為每日20～40ml/kg，注意液體量平衡。（2）腎上腺皮質(zhì)激素：腎上腺皮質(zhì)激素可減輕炎癥反應(yīng)、保護(hù)器官功能、抑制自身抗體產(chǎn)生。主要適用于iTTP治療?？蛇x用甲基潑尼松龍（80～120mg/d）或地塞米松（15～20mg/d）靜脈輸注，病情緩解后可過(guò)渡至潑尼松[1～2mg/(kg·d）]，并減量至停用。腎上腺皮質(zhì)激素使用要考慮到其對(duì)內(nèi)分泌、心血管和神經(jīng)精神方面的副作用，對(duì)原有高血壓、糖尿病、老年及精神疾病者使用腎上腺皮質(zhì)激素要特別關(guān)注藥物的不良反應(yīng)。（3）利妥昔單抗：通過(guò)選擇性耗竭B淋巴細(xì)胞，降低ADAMTS13抑制物或IgG抗體滴度，有效恢復(fù)血漿ADAMTS13活性。臨床研究證實(shí)，iTTP急性發(fā)作期使用利妥昔單抗可提升治療有效率、降低早期死亡率、減少?gòu)?fù)發(fā)率、延長(zhǎng)緩解期。利妥昔單抗推薦劑量為每周375mg/m2，連續(xù)應(yīng)用4周。小劑量利妥昔單抗治療（每周100mg，連用4周）效果在探索中。建議利妥昔單抗在血漿置換后開(kāi)始用藥，與下次血漿置換的間隔建議為20～24小時(shí)[6，7]。（4）卡普賽珠單抗（Caplacizumab）：卡普賽珠單抗在TTP發(fā)病早期使用可以獲得最大的益處。通過(guò)抑制血小板與血管性血友病因子（VWF）相互作用阻止新的微血栓形成而發(fā)揮作用，減少臟器損害?？ㄆ召愔閱慰故状?0mg靜脈輸注，次日起每日10mg皮下注射，停止血漿置換后仍需持續(xù)使用30天。（5）大劑量靜脈注射免疫球蛋白：治療iTPP的效果不及血漿置換，僅適用于難治性TTP患者或多次復(fù)發(fā)的病例。（6）其他免疫抑制劑：對(duì)利妥昔單抗無(wú)效或復(fù)發(fā)的iTTP患者可選用其他免疫抑制劑，如硼替佐米、環(huán)孢素A等。硼替佐米通過(guò)阻止ADAMTS13自身抗體產(chǎn)生發(fā)揮治療作用，常用劑量每次1.3mg/m2，皮下注射，每療程使用四次（d1，d4，d8，d11），1～2療程。環(huán)孢素A常用劑量每日3～5mg/kg體重，并根據(jù)血漿環(huán)孢素A濃度調(diào)整使用劑量。（7）乙酰半胱氨酸：為還原型谷胱甘肽的前體，可減少多肽鏈之間的二硫鍵連接降低VWF多聚化程度，減少組織氧化損傷。在血漿置換后使用有一定的輔助治療作用。常用劑量每天8g，緩慢靜脈輸注。（8）預(yù)防性血漿輸注：適用于cTTP患者的預(yù)防治療，常用新鮮（冰凍）血漿每次10ml-15ml/kg體重，輸注間隔根據(jù)患者血小板數(shù)變化情況而定，每1～3周一次。反復(fù)輸注需注意輸血相關(guān)的疾病傳播風(fēng)險(xiǎn)。（9）重組人ADAMTS13：尤其適合于cTTP患者的預(yù)防性治療，Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示效果顯著且安全性良好，患者血小板數(shù)保持正常并脫離血漿輸注。開(kāi)展的臨床研究正在評(píng)估重組人ADAMTS13在iTTP患者治療中的應(yīng)用前景。（10）抗血小板藥：iTTP患者病情穩(wěn)定后可選用潘生丁或/和阿司匹林，對(duì)減少?gòu)?fù)發(fā)有一定作用。（11）支持治療：本病累及多個(gè)器官，需要及時(shí)動(dòng)態(tài)評(píng)估各器官功能，給予相應(yīng)的支持治療，保護(hù)器官功能。3.治療方案及調(diào)整（1）對(duì)臨床中度或高度疑似或確診的TTP（尤其是iTTP）患者應(yīng)立即開(kāi)始治療性血漿置換聯(lián)合腎上腺皮質(zhì)激素治療，并可考慮聯(lián)合卡普賽珠單抗治療。根據(jù)待測(cè)定的ADAMTS13活性及抑制物或IgG抗體結(jié)果調(diào)整治療：如測(cè)定的患者血漿ADAMTS13活性<10%正常水平且伴抑制物或IgG抗體陽(yáng)性，符合iTTP，則繼續(xù)進(jìn)行上述治療并及時(shí)給予利妥昔單抗治療；如抑制物陰性，考慮cTTP，可停藥激素、并改血漿置換為血漿輸注；如患者血漿ADAMTS13活性＞20%正常水平，則考慮其他診斷，改用其他相應(yīng)治療；當(dāng)血漿ADAMTS13活性介于10%～20%正常水平之間，需根據(jù)臨床判斷是否繼續(xù)或停止現(xiàn)行相關(guān)治療。（2）對(duì)復(fù)發(fā)的iTTP患者，除治療性血漿置換聯(lián)合皮質(zhì)激素治療外，如之前未用過(guò)利妥昔單抗或曾使用利妥昔單抗有效但1年后復(fù)發(fā)者，加用利妥昔單抗治療。如用過(guò)利妥昔單抗，1年內(nèi)復(fù)發(fā)的可選擇其他免疫抑制劑（如硼替佐米、環(huán)孢素A）清除ADAMTS13抑制物，恢復(fù)ADAMTS13活性。（3）對(duì)緩解期iTTP患者應(yīng)定期進(jìn)行血常規(guī)和ADAMTS13活性監(jiān)測(cè)，警惕疾病復(fù)發(fā)。本病會(huì)對(duì)心、腦血管，以及臟器功能和精神狀態(tài)造成慢性損害，緩解期iTTP患者也應(yīng)做好相關(guān)評(píng)估和防治工作。（4）對(duì)緩解期cTTP患者，建議采用血漿輸注或密切觀察的預(yù)防策略，根據(jù)患者病情、意愿及可能的不良反應(yīng)決定治療選擇。對(duì)新生兒期發(fā)病、有器官損傷的cTTP患者推薦預(yù)防治療。不建議使用血漿源性因子Ⅷ濃縮物，重組ADAMTS13將是更為便捷高效的治療方法。（5）iTTP女性妊娠時(shí)有較高的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，尤其是持續(xù)血漿ADAMTS13活性降低者常常是復(fù)發(fā)先兆，對(duì)