肺隱球菌病的診治進(jìn)展7月肺隱球菌病是由新型隱球菌感染所引起的慢性或急性深部真菌病,隱球菌進(jìn)入肺部常為感染的第一步,其后也許出現(xiàn)全身播散,尤其可引起隱球菌腦膜炎。近年來無論在免疫力低下或免疫力正常的個(gè)體中,肺隱球菌病的報(bào)道都逐年增多,現(xiàn)將近年來有關(guān)肺隱球菌的診治進(jìn)展做一綜述。流行病學(xué)隱球菌屬包括37個(gè)種和8個(gè)變種,致病菌重要是新型隱球菌。新型隱球菌有3個(gè)變種,即新生變種(varneoformans)、格特變種(vargattii)和格盧必變種(vargrubii)。按血清學(xué)分類可分為A、B、C、D及AD共5型,此外尚有少許不確定型。A型廣泛分布于世界各地,B型與C型重要分布于中非洲及美國(guó)的南加州,D型在歐洲較常見[1]。A、B、D及AD型在我國(guó)均存在,以A型最多見,尚未發(fā)現(xiàn)C型。。鴿糞被認(rèn)為是最重要的傳染源,能分離出隱球菌的動(dòng)物有馬、奶牛、狗、貓、山羚羊、貂、豬、考拉、鼠等。也許的感染途徑:(1)吸入空氣中的孢子,為重要途徑。隱球菌孢子抵達(dá)肺部可引起肺部感染,常為一過性,不易被發(fā)現(xiàn),繼而播散至全身,但也可引起嚴(yán)重的肺部病變;(2)創(chuàng)傷性皮膚接種;(3)吃進(jìn)帶菌食物,經(jīng)腸道播散全身引起感染。肺隱球菌病在整個(gè)肺部真菌病變中僅次于肺曲菌病,占20%左右。發(fā)病率男女之比約為2∶1,發(fā)病年齡為20～65歲。發(fā)病機(jī)制和病理變化

隱球菌進(jìn)入肺部后有3種體現(xiàn)形式:(1)隱球菌定植:可以定植在氣道或肺泡,不產(chǎn)生癥狀,也無影像學(xué)變化,在慢性肺部疾病患者中常見;(2)隱球菌匯集:菌體在肺泡內(nèi)生長(zhǎng)但不引起機(jī)體的炎性反應(yīng);(3)肉芽腫形成:病理變化體現(xiàn)為初期肉眼可見黃白色或粉紅色膠狀半透明物質(zhì),晚期則為大小不等的肉芽腫,病灶內(nèi)可見干酪樣壞死和小的空洞,不形成鈣化,周圍無明顯包膜。輕易引起隱球菌病的原因包括慢性消耗性疾病,如糖尿病、結(jié)節(jié)病、白血病、晚期腫瘤、艾滋病(AIDS)以及器官移植患者等,在人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者中,肺隱球菌病的發(fā)生率為5%～10%,據(jù)報(bào)道,免疫功能正常人群的年發(fā)病率為012%,而AIDS患者年發(fā)病率為80%～90%。沒有任何肺原發(fā)病癥和肺構(gòu)造異常而形成肺隱球菌感染稱為原發(fā)性隱球菌型肺炎,約50%是發(fā)生在免疫功能正常者中,大多數(shù)患者肺為單一受累器官。顯微鏡下,初期病灶內(nèi)可見匯集成堆的大量隱球菌菌體,并見出芽繁殖。病灶內(nèi)有較多炎性細(xì)胞浸潤(rùn),重要為單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞。肉芽腫重要由巨大的泡沫狀巨噬細(xì)胞、多核巨細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等構(gòu)成,巨噬細(xì)胞內(nèi)吞噬有隱球菌菌體。肺隱球菌病常見的病理類型有3種:孤立性肉芽腫型、粟粒性肉芽腫型及肺炎型,后兩型重要見于免疫功能低下或長(zhǎng)期應(yīng)用免疫克制劑者,可累及多種肺葉;孤立性肉芽腫型則多見于機(jī)體免疫力正常的患者,也可體現(xiàn)為多種肺葉受累。臨床體現(xiàn)肺隱球菌病患者的臨床體現(xiàn)無特異性,癥狀輕重不一。根據(jù)臨床體現(xiàn)可以分為下列3種狀況:(1)無癥狀型:對(duì)于正常宿主,絕大多數(shù)的病例是在接受胸部X線透視時(shí)偶爾發(fā)現(xiàn)的,這些患者中大部分體現(xiàn),分沒有任何臨床癥狀。(2)慢性型:常為隱匿性起病,體現(xiàn)為咳嗽、咳痰、胸痛、發(fā)熱、盜汗、氣促、體質(zhì)量減輕、全身乏力和咯血,查體一般無陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。(3)急性型:隱球菌性肺炎偶爾可體現(xiàn)為急性嚴(yán)重下呼吸道感染,導(dǎo)致急性呼吸衰竭。這種狀況尤其多見于AIDS患者,臨床上體現(xiàn)為高熱、氣促和低氧血癥,與肺孢子蟲肺炎(PCP)十分相似。查體除氣促和紫紺外,有時(shí)雙肺可聞及細(xì)濕啰音,很少數(shù)患者并發(fā)胸腔積液而出現(xiàn)對(duì)應(yīng)臨床體征。而宿主免疫功能狀態(tài)決定著隱球菌感染有關(guān)的臨床體現(xiàn)和放射學(xué)體現(xiàn)。對(duì)于免疫功能正常的宿主,肺隱球菌病可以僅有放射學(xué)檢查異常,而無癥狀。相反,對(duì)于免疫克制狀態(tài)的患者,肺部損害一般為全身播散性隱球菌病的局部偶爾還可出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)癥狀甚至呼吸衰竭。如隱球菌不能局限在肺部,就有也許發(fā)生全身播散,其中以侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)最多見,可引起隱球菌性腦膜炎。影像學(xué)體現(xiàn)肺隱球菌病發(fā)病部位、大小及范圍:大多數(shù)患者重要體現(xiàn)為雙肺野多發(fā)大小不等結(jié)節(jié)性塊影,上下肺野無明顯差異。因原發(fā)性肺隱球菌病系慢性感染且一般無臨床體現(xiàn),故病變的大小與患者就診時(shí)間有關(guān),可為1.0～2.0cm小結(jié)節(jié),亦可為數(shù)厘米甚至達(dá)10cm的腫塊。也有學(xué)者認(rèn)為病變好發(fā)于右下肺,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為病變無明顯好發(fā)部位,雙肺各葉均可累及。免疫功能正常者,肺隱球菌感染影像學(xué)重要體現(xiàn)為肺單發(fā)病灶,并以肺野周圍為主,顯示為結(jié)節(jié)或腫塊,而呈肺實(shí)變者較少,多發(fā)病灶者極為罕見。而免疫缺陷患者則體現(xiàn)為多種異常陰影,如多發(fā)結(jié)節(jié)等。原發(fā)性肺隱球菌病一般體現(xiàn)為孤立性肺結(jié)節(jié)或局部浸潤(rùn)性實(shí)變,肺隱球菌病團(tuán)塊形病變的特點(diǎn)是多以胸膜為基底。X線體現(xiàn):胸部X線片變化可歸納為5項(xiàng):(1)肺局限性小斑片或大片狀肺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn);(2)肺局限的孤立或多種結(jié)節(jié)影,直徑>5mm,一般為2～10cm,其內(nèi)可見“支氣管征”;(3)雙肺彌漫性病變,肺實(shí)質(zhì)為粟粒狀小結(jié)節(jié)狀浸潤(rùn)陰影或肺間質(zhì)為網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影;(4)炎性浸潤(rùn)病變,可呈小片狀、節(jié)段性或葉性分布,也可伴有空洞、纖維化、胸腔積液及肺門淋巴結(jié)腫大等;(5)多種征象的混合存在,一般認(rèn)為病變發(fā)展到了晚期可出現(xiàn)肺部多種病理變化混合的體現(xiàn)。5項(xiàng)變化中第1、2項(xiàng)多見于免疫功能正常的患者,第3項(xiàng)多為免疫功能嚴(yán)重受克制的患者,第4、5項(xiàng)為也許合并的病變。有學(xué)者認(rèn)為在AIDS患者中,常見有肺間質(zhì)變化及肺門淋巴結(jié)腫大;而在非AIDS患者中重要為塊狀影或?qū)嵶冇?而肺不張、淋巴結(jié)腫大、胸腔積液及膿胸少見。CT體現(xiàn):CT是診斷肺隱球菌病的重要手段之一。重要體現(xiàn)為:浸潤(rùn)性實(shí)變:CT的肺隱球菌病的CT體現(xiàn)呈1)支氣管浸潤(rùn)多為局限浸潤(rùn)性實(shí)變,病灶呈大小不等、形態(tài)各異、單發(fā)或多發(fā)的浸潤(rùn)性病變。可為小條片狀、團(tuán)片狀或單肺葉、多肺葉病變,邊界較模糊,密度不均,可見“支氣管氣像”或“空泡征”,部分可見壞死空洞。(2)肺部腫塊或結(jié)節(jié):結(jié)節(jié)多為孤立性,亦可為多發(fā)結(jié)節(jié),結(jié)節(jié)大小不等,直徑為0.5～6.0cm,甚至更大,邊界多較清晰,形態(tài)多不規(guī)則,可有分葉及毛刺,40%的病灶周圍或鄰近肺野環(huán)有毛玻璃樣模糊影,稱為“暈征”。大多數(shù)病灶位于肺外帶及胸膜下,可有邊緣光滑的空洞形成并累及胸膜。個(gè)別病灶可有毛刺及“胸膜凹陷征”,不易與肺癌鑒別。(3)彌漫混合病變:體現(xiàn)為結(jié)節(jié)、斑片、團(tuán)塊、大葉實(shí)變多樣化病灶共存?？傊?肺隱球菌病CT體現(xiàn)多樣。病變多見于兩下肺,免疫功能正常的成人多見多發(fā)結(jié)節(jié)灶、團(tuán)塊和片狀滲出影,而免疫功能受損的成人和小朋友則以滲出影更多見,確診有賴于病理學(xué)檢查。診斷肺新型隱球菌病較為少見,其臨床和影像體現(xiàn)多樣,易被誤診。臨床診斷原則為:有肺部感染的癥狀與體征;胸部X線片或CT檢查肺部有炎癥或(和)結(jié)節(jié)影;用0.9%氯化鈉溶液漱口后采集痰標(biāo)本,持續(xù)3次以上痰或氣管抽吸物培養(yǎng)有隱球菌生長(zhǎng);有胸腔積液者,其胸腔積液培養(yǎng)亦有隱球菌生長(zhǎng);在獲得的病變組織中發(fā)現(xiàn)隱球菌則為確診根據(jù)。診斷措施重要有:(1)血清學(xué)檢查。可采用Eiken試驗(yàn),即運(yùn)用蛋白酶對(duì)血清預(yù)處理,可明顯提高檢測(cè)的敏感性,除血清外,還可檢測(cè)痰液、胸腔積液、支氣管肺泡灌洗液(BALF)中抗原滴定度。血清中隱球菌抗原滴度的增高對(duì)有HIV感染者很有協(xié)助,提醒有隱球菌病,而對(duì)無HIV感染者,滴度的增高對(duì)隱球菌病診斷的意義不能肯定。(2)病原學(xué)和組織學(xué)檢查:通過不一樣途徑獲得的多種組織標(biāo)本中,若能找到隱球菌或培養(yǎng)有隱球菌生長(zhǎng),即為肺隱球菌病確診的根據(jù)。若在痰中找到新型隱球菌的圓形厚壁孢子,對(duì)新型隱球菌感染也有診斷價(jià)值。PAS染色因其黏液和胞質(zhì)染成粉紅色背景相對(duì)“純凈”有助于尋找隱球菌;GMS2Masson染色菌體呈黑色。HE染色菌體呈圓形小空泡狀。痰涂片墨汁染色找隱球菌的措施比較簡(jiǎn)樸易行。(3)由于新型隱球菌對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較高的親和力,因此對(duì)肺隱球菌病患者行腰椎穿刺檢查是有必要的。1990年以來聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(4)(PCR)技術(shù)已經(jīng)開始用于真菌的檢測(cè)及研究,因其良好的特異性及敏感性被認(rèn)為是檢測(cè)真菌的最佳措施之一。但PCR技術(shù)只能判斷標(biāo)本中與否有真菌存在,不能判斷是致病菌或是污染菌,是活菌或是死菌,因此不能用作療效的評(píng)判及完全替代老式真菌培養(yǎng)措施。故懷疑真菌感染最佳同步行真菌培養(yǎng)及PCR,如兩者成果一致則明確診斷;如不一致則可反復(fù)取材檢測(cè)。PCR的最大優(yōu)勢(shì)在于真菌培養(yǎng)陽(yáng)性時(shí)對(duì)臨床標(biāo)本進(jìn)行菌種種屬鑒定和藥物敏感性檢測(cè),進(jìn)而選擇最有效抗真菌藥物的重要根據(jù)。鑒別診斷（1）本病與肺結(jié)核極為相似，因此對(duì)兩者的鑒別診斷極為重要。結(jié)核患者臨床一般有結(jié)核中毒癥狀，好發(fā)于肺上葉尖后段及下葉背段。本組病例中右上肺斑片及纖維索條影誤診為肺結(jié)核。肺結(jié)核的經(jīng)典體現(xiàn)包括：由結(jié)核菌沿支氣管播散引起小葉中心結(jié)節(jié)、樹芽征、單發(fā)空洞、結(jié)節(jié)以新月形和裂隙樣空洞常見。結(jié)合文獻(xiàn)肺隱球菌病中未見有樹芽征，小葉中心結(jié)節(jié)也十分少見，有一定鑒別診斷價(jià)值。（2）與原發(fā)性肺癌和轉(zhuǎn)移癌鑒別：?jiǎn)伟l(fā)結(jié)節(jié)影像體現(xiàn)者常誤診為肺癌，多發(fā)者易誤診為轉(zhuǎn)移性肺癌。1例回憶性分析時(shí)行多平面重建發(fā)現(xiàn)病灶呈多邊形而非球形，這種體現(xiàn)多見于炎性病灶；此外，胸膜下結(jié)節(jié)影無胸膜凹陷也有助于良性病變的診斷。（3）過敏性肺炎：臨床癥狀輕起病急，肺內(nèi)病變廣泛，病灶呈粟粒狀、結(jié)節(jié)狀、斑片狀，沿支氣管血管束分布；胸片上結(jié)節(jié)灶邊緣模糊，CT片結(jié)節(jié)邊界較清晰，強(qiáng)的松治療2～3d后病灶可明顯減少，有助于過敏性肺炎的診斷?？傊?肺隱球菌病的臨床及影像學(xué)體現(xiàn)均無明顯特異性,易誤診。診斷重要依托穿刺或病理檢查,血清中隱球菌抗原滴度的測(cè)定有一定參照意義,影像學(xué)等無創(chuàng)性檢查對(duì)本病的診斷能提供較大的協(xié)助。治療

抗隱球菌治療的藥物1.兩性霉素B若肺隱球菌病并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病,或者肺隱球菌病并發(fā)播散性隱球菌病,兩性霉素B為首選藥物之一。劑量及療程:靜脈滴注從小劑量開始,初次1～5mg,后來每天增長(zhǎng)5mg(小朋友1～2mg),直至每天0.50～0.75mg/d。療程一般2～3個(gè)月,病情穩(wěn)定后尚需以氟康唑維持治療3～4個(gè)月。毒副作用:,發(fā)熱,肝、腎毒性等毒副作用較輕,可較快采用治療劑量3～5mg/d。國(guó)產(chǎn)已經(jīng)有類似品種供應(yīng)。兩性霉素B硫酸膽固醇復(fù)合體或膠質(zhì)分散體,其腎毒性較低,仍有一定的靜脈滴注不良反應(yīng),用藥劑量需逐漸增長(zhǎng)至3～4mg/d,最大可達(dá)6mg/d。應(yīng)用兩性霉素B靜脈滴注時(shí)應(yīng)注意輸液速度宜慢,控制在20～30滴·min21;輸液瓶以黑布包裹,以防光線照射破壞兩性霉素B;不適宜用0.9%氯化鈉注射液稀釋,以免產(chǎn)生沉淀;藥液中同步加入地塞米松2～5mg或氫化可的松50mg輸注;輸液前肌內(nèi)注射異丙嗪25mg;如有效期間出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng),可臨時(shí)停藥并對(duì)癥處理。兩性霉素B鞘內(nèi)注射合用于重癥病例,一般以0.1～1.0mg與地塞米松1～2mg及適量腦脊液混勻后緩慢注入,每周1～3次。對(duì)單純肺隱球菌病患者,可使用0.125%兩性霉素B超聲霧化吸入治療,一天兩次,此法安全,無明顯不良反應(yīng)。2兩性霉素B脂質(zhì)體重要合用于多種嚴(yán)重的肺隱球菌病并發(fā)的系統(tǒng)性真菌病、用老式兩性霉素B或其他抗真菌藥治療無效的真菌病、對(duì)老式兩性霉素B有禁忌的真菌感染。對(duì)肺隱球菌病并發(fā)隱球菌腦膜炎總量可達(dá)5～8g,8～12周為1個(gè)療程。很好的含脂復(fù)合制劑為兩性霉素B脂質(zhì)體(L2AmB),其靜脈滴注不良反應(yīng)較少。3氟胞嘧啶(52FC)多與兩性霉素B等聯(lián)合應(yīng)用,有協(xié)同作用。兩性霉素B的劑量可減至0.3～0.5mg/d,對(duì)應(yīng)減少了不良反應(yīng)。52FC的常用劑量為50～150mg/d,分3或4次口服,亦可用1%52FC注射液靜脈輸入。不良反應(yīng)重要有惡心,嘔吐,皮疹,寒戰(zhàn),肝、腎、造血系統(tǒng)損害,尤其肝損害者慎用。4氟康唑(FCA)初次靜脈滴注400mg,后來可改為200～400mg/d靜脈滴注,病情好轉(zhuǎn)后改為50～150mg/d口服,維持3～4個(gè)月。病情較嚴(yán)重者治療初期可予以兩性霉素B0.7mg/kg/d或聯(lián)合52FC使腦脊液更快轉(zhuǎn)陰,繼以FCA400mg/d3個(gè)月,此后減為200mg/d維持,可減少兩性霉素B的用量和毒副作用。FCA的不良反應(yīng)較輕,少數(shù)患者可出現(xiàn)惡心、皮疹、肝酶升高、血鉀減少。5伊曲康唑餐后立即服用本品,生物運(yùn)用度最高,口服后3～4h后血藥濃度達(dá)峰值,血漿中清除呈雙相性,終末半衰期為1～1.5d。肺隱球菌病的治療劑量為0.2g,qd,不少于2個(gè)月,并發(fā)隱球菌腦膜炎者2個(gè)月～1年。口服不易通過血腦脊液屏障進(jìn)入腦脊液,但在腦組織中有較高的濃度,一般作為兩性霉素B治療腦脊液轉(zhuǎn)陰后的維持治療。少數(shù)患者可出現(xiàn)惡心、嘔吐、皮疹、肝酶升高等。6伏立康唑靜脈滴注負(fù)荷劑量每12h給藥1次,每次6mg/d(第1個(gè)24h);維持劑量(開始用藥24h后)每日給藥2次,每次4mg/d;如患者體質(zhì)量≥40kg,口服負(fù)荷劑量(第1個(gè)24h)每12h給藥1次,每次400mg或每12h給藥1次,每次200mg;維持劑量(開始用藥24h后)每日給藥2次,每次200mg或每日給藥2次,每次100mg。也可進(jìn)行序貫療法,在靜脈滴注后序貫至口服給藥,此時(shí)口服給藥無需予以負(fù)荷劑量,由于此前靜脈滴注給藥已經(jīng)使伏立康唑血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)。常見的不良反應(yīng)為視覺障礙、發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐等。治療方案肺隱球菌病對(duì)抗真菌治療的反應(yīng)和預(yù)后好于隱球菌性腦膜炎。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)提議對(duì)免疫功能正常、無癥狀,且肺組織隱球菌陽(yáng)性的肺隱球菌病患者可不用藥,應(yīng)親密觀測(cè)或應(yīng)用氟康唑200～400mg/d,3～6個(gè)月;癥狀輕或中度,