人巨細(xì)胞病毒感染通過(guò)MCP-1介導(dǎo)動(dòng)脈粥樣斑塊形成的機(jī)制探究一、引言1.1研究背景動(dòng)脈粥樣斑塊作為一種常見且危害巨大的血管疾病，是引發(fā)冠心病、腦血管病等一系列嚴(yán)重心腦血管疾病的主要根源之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年因心腦血管疾病死亡的人數(shù)居高不下，而動(dòng)脈粥樣斑塊在其中扮演著“罪魁禍?zhǔn)住钡慕巧?。?dāng)動(dòng)脈粥樣斑塊在冠狀動(dòng)脈內(nèi)形成并發(fā)展，導(dǎo)致管腔狹窄超過(guò)一定程度時(shí)，心肌供血不足，極易引發(fā)心絞痛，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)展為心肌梗死，使心肌細(xì)胞因缺血缺氧而壞死，危及生命；在腦血管中，動(dòng)脈粥樣斑塊會(huì)導(dǎo)致腦血管狹窄，影響腦部供血，引發(fā)腦缺血，造成頭暈、頭痛、記憶力減退等癥狀，甚至可能引發(fā)腦梗死，導(dǎo)致局部腦組織壞死，遺留嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損。動(dòng)脈粥樣硬化的致病機(jī)制一直是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，其發(fā)病過(guò)程涉及多個(gè)復(fù)雜的生理病理過(guò)程，炎癥反應(yīng)在其中起著關(guān)鍵作用。人巨細(xì)胞病毒（HCMV）是一種廣泛存在于人體內(nèi)的病毒，人群感染率相當(dāng)高。大量的流行病學(xué)調(diào)查和深入的實(shí)驗(yàn)室研究均有力地表明，HCMV感染與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展存在著緊密的聯(lián)系。從分子生物學(xué)層面來(lái)看，在動(dòng)脈粥樣硬化患者的血清、動(dòng)脈斑塊以及血管組織中，均能檢測(cè)到較高水平的HCMV及其相關(guān)標(biāo)志物。例如，有研究對(duì)動(dòng)脈硬化患者和非動(dòng)脈硬化患者進(jìn)行血清抗CMV的IgG抗體檢測(cè)，結(jié)果顯示動(dòng)脈粥樣硬化組血清中CMV的陽(yáng)性率顯著高于非動(dòng)脈粥樣硬化組；對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的組織標(biāo)本和正常血管組織標(biāo)本進(jìn)行HCMV基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中HCMV基因出現(xiàn)率顯著高于正常血管組織。從臨床病例觀察，心臟移植患者使用大量免疫抑制劑后，HCMV感染陽(yáng)性組發(fā)生冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致移植失敗的比例遠(yuǎn)高于非感染組。HCMV感染會(huì)引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，使其增殖和損傷失衡，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的增生和堆積，導(dǎo)致血管壁增厚、管腔狹窄；HCMV感染還會(huì)激活體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，促使炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)到血管壁，加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）作為一種重要的趨化因子，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著核心作用。它能夠高效地誘導(dǎo)單核細(xì)胞和炎性細(xì)胞向炎癥部位聚集，在動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中，MCP-1就像一個(gè)“信號(hào)兵”，引導(dǎo)著炎性細(xì)胞向AS斑塊部位匯聚。在人類及動(dòng)物模型的AS病變處，都能檢測(cè)到較高水平的MCP-1表達(dá)。MCP-1基因缺失小鼠的主動(dòng)脈脂質(zhì)沉積及AS病變程度明顯減輕。在血脂紊亂以及氧化型脂質(zhì)等AS發(fā)生的重要因素作用下，內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞會(huì)大量表達(dá)MCP-1，進(jìn)一步加劇炎癥反應(yīng)和AS的發(fā)展。鑒于MCP-1在炎癥反應(yīng)和動(dòng)脈粥樣硬化形成中的關(guān)鍵作用，以及HCMV感染與動(dòng)脈粥樣硬化的密切關(guān)聯(lián)，深入探究MCP-1在HCMV感染引發(fā)的動(dòng)脈粥樣斑塊形成過(guò)程中的具體作用機(jī)制，具有極其重要的科學(xué)意義和臨床價(jià)值，有望為心腦血管疾病的防治開辟新的道路。1.2研究目的與意義本研究旨在深入探究人巨細(xì)胞病毒感染與MCP-1介導(dǎo)動(dòng)脈粥樣斑塊形成之間的相關(guān)性，系統(tǒng)分析HCMV感染如何影響MCP-1的表達(dá)及活性，以及MCP-1在HCMV感染背景下，通過(guò)何種具體的分子信號(hào)通路和細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程，推動(dòng)動(dòng)脈粥樣斑塊的起始、發(fā)展與惡化。從基礎(chǔ)研究層面來(lái)看，這一探索有助于完善動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的理論體系。盡管目前對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制有了一定的認(rèn)識(shí)，但仍存在許多未知領(lǐng)域。明確HCMV感染與MCP-1介導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣斑塊形成之間的內(nèi)在聯(lián)系，能夠進(jìn)一步揭示炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中的核心作用機(jī)制，填補(bǔ)在病毒感染誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化領(lǐng)域的理論空白，為后續(xù)深入研究動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制提供全新的視角和理論依據(jù)。從臨床應(yīng)用角度而言，本研究具有重要的潛在價(jià)值。若能夠確定HCMV感染與MCP-1在動(dòng)脈粥樣斑塊形成中的關(guān)鍵作用及相互關(guān)系，就可以將HCMV感染指標(biāo)以及MCP-1相關(guān)指標(biāo)作為動(dòng)脈粥樣硬化疾病早期診斷的生物標(biāo)志物。通過(guò)檢測(cè)這些標(biāo)志物，實(shí)現(xiàn)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的早期精準(zhǔn)診斷，為患者爭(zhēng)取最佳的治療時(shí)機(jī)；針對(duì)HCMV感染以及MCP-1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)通路，研發(fā)特異性的治療藥物和干預(yù)措施，有望為動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)心腦血管疾病的治療開辟新的途徑，提高治療效果，降低患者的死亡率和致殘率，改善患者的生活質(zhì)量。二、人巨細(xì)胞病毒（HCMV）與動(dòng)脈粥樣硬化2.1HCMV概述人巨細(xì)胞病毒（HCMV）隸屬于皰疹病毒科β皰疹病毒亞科，具有典型的皰疹病毒形態(tài)與結(jié)構(gòu)。其病毒粒子呈球形，由核心、衣殼、被膜和包膜組成。核心包含線性雙鏈DNA，長(zhǎng)度約為235kb，是皰疹病毒中基因組最大的病毒之一，編碼超過(guò)200種蛋白質(zhì)，這些基因產(chǎn)物在病毒的感染、復(fù)制、潛伏與激活等過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。衣殼由162個(gè)殼粒組成，呈二十面體對(duì)稱結(jié)構(gòu)，為病毒的遺傳物質(zhì)提供保護(hù)；被膜是一層無(wú)定形的蛋白質(zhì)層，介于衣殼和包膜之間；包膜則來(lái)源于宿主細(xì)胞的細(xì)胞膜，其上鑲嵌著多種糖蛋白，如gB、gH、gL等，這些糖蛋白在病毒吸附、侵入宿主細(xì)胞以及誘導(dǎo)宿主免疫反應(yīng)等方面起著重要作用。HCMV具有嚴(yán)格的種屬特異性，僅能感染人類。傳播途徑廣泛，主要包括母嬰傳播、水平傳播、性傳播及醫(yī)源性傳播。母嬰傳播中，妊娠過(guò)程的各個(gè)時(shí)期孕婦感染HCMV后，均可通過(guò)胎盤、產(chǎn)道分泌物、血液、唾液及母乳等途徑將病毒傳播給胎兒或新生兒，其中經(jīng)胎盤傳播是導(dǎo)致嬰兒宮內(nèi)感染的最重要途徑。水平傳播最常見的方式為飛沫傳播，病毒存在于感染者的唾液腺、乳腺、腎臟、外周血細(xì)胞中，可持續(xù)或間歇性地經(jīng)唾液、乳汁、尿液等分泌物排出，健康人接觸這些帶有病毒的分泌物后可能被感染。性傳播也是重要途徑之一，病毒常存在于泌尿生殖道的分泌物、精液或?qū)m頸分泌物中，通過(guò)性行為傳播。醫(yī)源性傳播包括輸血、手術(shù)、器官移植、體外循環(huán)等方式，其中獻(xiàn)血是巨細(xì)胞病毒感染主要的醫(yī)源性傳播途徑，接受含有HCMV的血液或血制品，以及移植感染HCMV供體的器官，都可能導(dǎo)致受者感染HCMV。HCMV具有潛伏-活化的獨(dú)特生物學(xué)特性。當(dāng)人體初次感染HCMV后，病毒并不會(huì)被完全清除，而是長(zhǎng)期潛伏在宿主的多種細(xì)胞內(nèi)，如單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、髓系細(xì)胞等。在宿主免疫功能正常時(shí)，病毒處于潛伏狀態(tài)，不進(jìn)行大量復(fù)制，也不引起明顯的臨床癥狀；一旦宿主免疫功能下降，如因器官移植、艾滋病、惡性腫瘤等疾病接受免疫抑制劑治療，或患有免疫缺陷性疾病時(shí)，潛伏的病毒可被激活，重新開始復(fù)制，引發(fā)臨床癥狀。目前研究認(rèn)為，HCMV潛伏與激活的調(diào)控涉及復(fù)雜的分子機(jī)制，包括病毒基因的表達(dá)調(diào)控、宿主細(xì)胞的表觀遺傳修飾以及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)等。例如，HCMV的一些早期基因產(chǎn)物可以抑制宿主細(xì)胞的抗病毒免疫反應(yīng)，為病毒的潛伏創(chuàng)造有利條件；而在病毒激活過(guò)程中，宿主細(xì)胞內(nèi)的某些轉(zhuǎn)錄因子和信號(hào)通路被激活，促進(jìn)病毒基因的表達(dá)和病毒粒子的產(chǎn)生。HCMV在人群中的感染極為普遍，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)成人HCMV抗體陽(yáng)性率高達(dá)95%以上。大多數(shù)感染者在感染初期無(wú)明顯癥狀，呈隱性感染狀態(tài)，但這并不意味著HCMV對(duì)人體沒有危害。對(duì)于免疫功能正常的個(gè)體，HCMV感染可能僅引起輕微的癥狀或亞臨床感染；然而，對(duì)于免疫功能低下的人群，如胎兒、新生兒、艾滋病患者、器官移植受者等，HCMV感染則可能導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病，如先天性巨細(xì)胞病毒感染綜合征、間質(zhì)性肺炎、視網(wǎng)膜炎、腦炎等，甚至危及生命。在先天性感染中，孕婦原發(fā)或復(fù)發(fā)感染HCMV，可通過(guò)胎盤感染胎兒，導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)黃疸、肝脾腫大、血小板減少性紫斑、溶血性貧血等癥狀，存活兒童還可能遺留永久性的智力低下、神經(jīng)肌肉運(yùn)動(dòng)障礙、耳聾和脈絡(luò)視網(wǎng)膜炎等后遺癥；在器官移植領(lǐng)域，HCMV感染會(huì)增加移植器官排斥反應(yīng)的發(fā)生率，影響移植器官的存活和患者的預(yù)后。此外，越來(lái)越多的研究表明，HCMV感染與動(dòng)脈粥樣硬化等慢性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，這也使得對(duì)HCMV的研究成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要課題。2.2動(dòng)脈粥樣硬化簡(jiǎn)述動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是一種慢性脂蛋白代謝障礙性血管的炎性疾病，在心血管系統(tǒng)疾病中極為常見，也是引發(fā)缺血性心腦血管事件的關(guān)鍵因素。隨著全球人口老齡化的加劇以及人們生活方式的改變，如高熱量飲食攝入增加、運(yùn)動(dòng)量減少等，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅著人類的健康。動(dòng)脈粥樣硬化的病理特征顯著，病變主要起始于動(dòng)脈內(nèi)膜。在疾病初期，血液中的脂質(zhì)，主要是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），會(huì)通過(guò)受損的內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜下，被巨噬細(xì)胞吞噬后形成泡沫細(xì)胞。這些泡沫細(xì)胞在動(dòng)脈內(nèi)膜下不斷聚集，逐漸形成肉眼可見的黃色斑點(diǎn)或條紋，即脂質(zhì)點(diǎn)和脂質(zhì)條紋，這是動(dòng)脈粥樣硬化的早期病變表現(xiàn)。隨著病情的進(jìn)展，更多的脂質(zhì)在細(xì)胞外積聚，形成脂核，同時(shí)平滑肌細(xì)胞從動(dòng)脈中膜遷移至內(nèi)膜下，并增殖、合成大量細(xì)胞外基質(zhì)，包括膠原蛋白、彈性纖維等，逐漸包裹脂核，形成纖維粥樣斑塊。纖維粥樣斑塊的表面由增生的纖維膜（纖維帽）覆蓋，突入動(dòng)脈腔內(nèi)，導(dǎo)致管腔不同程度的狹窄。在病變后期，纖維粥樣斑塊可能會(huì)發(fā)生一系列復(fù)雜的繼發(fā)病變，如斑塊內(nèi)出血、破裂，形成潰瘍，進(jìn)而引發(fā)血栓形成；鈣鹽在斑塊內(nèi)沉積，使動(dòng)脈壁變硬、變脆，進(jìn)一步加重血管狹窄和功能障礙。動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展是一個(gè)漸進(jìn)且漫長(zhǎng)的過(guò)程，可分為多個(gè)階段。在起始階段，血管內(nèi)皮細(xì)胞受到多種危險(xiǎn)因素的刺激，如高血壓、高血脂、高血糖、吸煙、炎癥因子等，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，其屏障功能和抗血栓形成能力下降，使得血液中的脂質(zhì)和炎癥細(xì)胞更容易侵入內(nèi)膜下。隨后進(jìn)入脂質(zhì)條紋期，巨噬細(xì)胞通過(guò)其表面的清道夫受體大量攝取氧化修飾的LDL-C，轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，在動(dòng)脈內(nèi)膜下聚集形成脂質(zhì)條紋。隨著病變的發(fā)展，進(jìn)入粥樣斑塊期，平滑肌細(xì)胞增殖并合成細(xì)胞外基質(zhì)，逐漸包裹脂質(zhì)核心，形成典型的粥樣斑塊。當(dāng)斑塊進(jìn)一步發(fā)展，纖維帽變薄、破裂，血小板在破損處聚集、激活，形成血栓，導(dǎo)致血管急性閉塞或嚴(yán)重狹窄，引發(fā)急性心腦血管事件，如心肌梗死、腦梗死等。動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)心腦血管系統(tǒng)的影響是災(zāi)難性的。在冠狀動(dòng)脈，動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈狹窄或阻塞，心肌供血不足，引發(fā)心絞痛、心肌梗死等疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年有大量患者死于冠心病，而動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病的主要病理基礎(chǔ)。在腦血管中，動(dòng)脈粥樣硬化可導(dǎo)致腦動(dòng)脈狹窄、閉塞，引起腦缺血、腦梗死，患者可出現(xiàn)偏癱、失語(yǔ)、認(rèn)知障礙等嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損癥狀。此外，動(dòng)脈粥樣硬化還可累及腎動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈、四肢動(dòng)脈等，導(dǎo)致腎功能不全、腹痛、間歇性跛行等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和壽命。2.3HCMV感染與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)聯(lián)證據(jù)2.3.1臨床研究證據(jù)臨床研究為HCMV感染與動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)聯(lián)提供了大量有力證據(jù)。早在20世紀(jì)80年代后期，Stanford大學(xué)醫(yī)學(xué)院針對(duì)301位心臟移植并使用大量免疫抑制劑的患者開展了深入研究。在這些患者中，有91位發(fā)生了HCMV感染。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)5年的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，HCMV感染陽(yáng)性組的患者中，有高達(dá)69%的人由于移植心臟加速出現(xiàn)了嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，最終導(dǎo)致移植失??；而在非HCMV感染組中，這一比例僅為27%。這一顯著的差異表明，HCMV感染與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關(guān)，且極大地增加了移植心臟發(fā)生嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而影響移植的成功率和患者的預(yù)后。美國(guó)Minnesota的研究團(tuán)隊(duì)也對(duì)102位接受心臟移植并接受大量免疫抑制劑治療的患者進(jìn)行了觀察研究。在移植術(shù)后2年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，有HCMV感染的患者中，32%出現(xiàn)了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化；而無(wú)HCMV感染的患者中，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率僅為10%。該研究進(jìn)一步證實(shí)了HCMV感染在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生過(guò)程中的重要作用，即使在免疫抑制劑使用的背景下，HCMV感染依然是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的一個(gè)顯著危險(xiǎn)因素。國(guó)內(nèi)也有相關(guān)研究支持這一觀點(diǎn)。有研究對(duì)急性心肌梗塞組（20例）、冠狀動(dòng)脈狹窄組（20例）及正常對(duì)照組（30例）血清人類巨細(xì)胞病毒抗體進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)用放射免疫法測(cè)定血清腫瘤壞死因子（TNF）及血漿內(nèi)皮素（ET）的濃度。結(jié)果顯示，急性心肌梗塞組HCMV-IgM陽(yáng)性14例（70%），HCMV-IgG陽(yáng)性20例（100%），HCMV-IgM、IgG雙陽(yáng)性14例（70%）；冠狀動(dòng)脈狹窄組HCMV-IgM陽(yáng)性19例（95%），HCMV-IgG陽(yáng)性19例（95%），IgM、IgG雙陽(yáng)性18例（90%）；正常對(duì)照組HCMV-IgM陽(yáng)性6例（20%），HCMV-IgG陽(yáng)性26例（82%），IgM、IgG雙陽(yáng)性6例（20%）。與正常對(duì)照組相比，冠狀動(dòng)脈狹窄組、急性心肌梗塞組HCMV感染率均顯著升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，冠心病急性心肌梗塞組、冠狀動(dòng)脈狹窄組與正常對(duì)照組相比，血清TNF、血漿ET顯著增高。這表明HCMV感染可能通過(guò)影響內(nèi)皮細(xì)胞功能和炎癥因子的釋放，參與了冠心病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，進(jìn)一步佐證了HCMV感染與動(dòng)脈粥樣硬化之間的緊密聯(lián)系。2.3.2實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)證據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)從分子生物學(xué)和病理學(xué)層面，為HCMV感染與動(dòng)脈粥樣硬化的密切關(guān)系提供了確鑿證據(jù)。在AS患者的血清檢測(cè)中，諸多研究發(fā)現(xiàn)HCMV及其抗體的含量顯著高于正常人。許從峰等人對(duì)304例動(dòng)脈硬化患者和164例非動(dòng)脈硬化患者進(jìn)行血清抗CMV的IgG抗體檢測(cè)，結(jié)果顯示動(dòng)脈粥樣硬化組血清中CMV的陽(yáng)性率高達(dá)82.2%，而非動(dòng)脈粥樣硬化組僅為61.0%，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02）。王凌燕等人采用ELISA方法對(duì)56例糖尿病合并冠心病患者（A組）及48例未合并冠心病組（B組）的血清人巨細(xì)胞病毒IgG、IgM抗體進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果A組患者HCMVIgG、IgM陽(yáng)性率均明顯高于B組。這些研究充分表明，HCMV感染與動(dòng)脈粥樣硬化之間存在緊密的聯(lián)系，HCMV感染可能在動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。對(duì)AS患者動(dòng)脈斑塊的檢測(cè)也有力地支持了這一觀點(diǎn)。許從峰等人對(duì)15例冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的組織標(biāo)本和7例正常血管組織標(biāo)本進(jìn)行HCMV基因檢測(cè)，結(jié)果顯示動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中HCMV基因出現(xiàn)率顯著高于正常血管組織（13/15和2/7，P=0.01）。這一結(jié)果直接證明了AS患者動(dòng)脈斑塊中HCMV的含量較正常水平高，進(jìn)一步證實(shí)了HCMV感染與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，HCMV感染很可能是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要因素之一。在AS患者血管組織檢測(cè)方面，同樣取得了重要發(fā)現(xiàn)。陳瑞珍等人利用原位雜交的方法檢測(cè)了32例臨床上AS患者的動(dòng)脈血管組織以及32例患者的正常血管組織（22例取動(dòng)脈，10例取大隱靜脈）中HCMVDNA序列，結(jié)果顯示陽(yáng)性分別為13/32及3/22，表明HCMV感染與AS的發(fā)生有密切關(guān)系。并且HCMVDNA主要見于內(nèi)膜下平滑肌及中膜平滑肌，外膜組織及細(xì)胞外間質(zhì)則少見，提示HCMV感染血管組織后，在血管內(nèi)皮細(xì)胞核中增殖、復(fù)制，而后釋放，自內(nèi)膜逐漸向中膜肌層擴(kuò)散。李心怡等人對(duì)15例動(dòng)脈粥樣硬化患者的外周動(dòng)脈標(biāo)本，采用原位雜交及免疫組織化學(xué)染色的方法，定性及定位檢測(cè)外周動(dòng)脈中人巨細(xì)胞病毒核酸及抗原的表達(dá)情況。結(jié)果原位雜交結(jié)果為人巨細(xì)胞病毒核酸在15例動(dòng)脈粥樣硬化患者的外周動(dòng)脈中均為陰性表達(dá)；免疫組織化學(xué)染色結(jié)果為人巨細(xì)胞病毒抗原pp65在15例標(biāo)本中14例為陽(yáng)性表達(dá)，1例為陰性表達(dá)；人巨細(xì)胞病毒抗原IE1-72在15例標(biāo)本中為陰性表達(dá)。這一研究進(jìn)一步證實(shí)了動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈標(biāo)本中存在人巨細(xì)胞病毒感染的證據(jù)，盡管核酸檢測(cè)結(jié)果為陰性，但抗原檢測(cè)的陽(yáng)性結(jié)果依然表明HCMV在動(dòng)脈粥樣硬化病變中存在感染活動(dòng)。三、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）與動(dòng)脈粥樣斑塊形成3.1MCP-1的生物學(xué)特性單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1），又稱單核細(xì)胞趨化和激活因子（MCAF），屬于CC亞族趨化因子。MCP-1的基因位于人類第17號(hào)染色體的17q11.2-12區(qū)域，基因全長(zhǎng)約為2.7kb，由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子組成。其中，第1個(gè)外顯子編碼5’端非翻譯區(qū)及23個(gè)氨基酸的信號(hào)肽遺傳信息和MCP-1蛋白的前2個(gè)氨基酸；第2個(gè)外顯子編碼3-40個(gè)氨基酸；第3個(gè)外顯子編碼C端其余36個(gè)氨基酸序列及3’端非翻譯區(qū)。MCP-1基因的啟動(dòng)子區(qū)域含有多個(gè)順式作用元件，如核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）、激活蛋白-1（AP-1）、特異性蛋白1（SP1）等結(jié)合位點(diǎn)，這些順式作用元件在細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、脂多糖（LPS）等刺激下，與相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子相互作用，精確調(diào)控MCP-1基因的表達(dá)。例如，當(dāng)細(xì)胞受到炎癥刺激時(shí)，NF-κB被激活并進(jìn)入細(xì)胞核，與MCP-1基因啟動(dòng)子區(qū)域的NF-κB結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，啟動(dòng)MCP-1基因的轉(zhuǎn)錄，從而使細(xì)胞合成并分泌更多的MCP-1。MCP-1的前體蛋白由99個(gè)氨基酸組成，在翻譯后加工過(guò)程中，切除23個(gè)氨基酸的信號(hào)肽序列，形成由76個(gè)氨基酸殘基組成的成熟MCP-1蛋白，其分子量約為8.7kDa。MCP-1單體的二級(jí)結(jié)構(gòu)具有獨(dú)特的特征，包含3個(gè)反向平行的β折疊及其上方的1個(gè)C端α螺旋，N端2-6的氨基酸殘基還組成一個(gè)短310螺旋。在生理濃度下，MCP-1主要以單體形式存在；當(dāng)濃度超過(guò)100μM時(shí)，則主要以二聚體形式存在。MCP-1的一級(jí)結(jié)構(gòu)中，N端氨基酸殘基對(duì)于受體識(shí)別與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至關(guān)重要。研究表明，當(dāng)MCP-1的第28位氨基酸酪氨酸和第30位精氨酸殘基發(fā)生突變時(shí)，MCP-1對(duì)單核細(xì)胞的趨化活性顯著下降，這充分說(shuō)明第28位和第30位氨基酸是其生物活性所必需的。MCP-1可以由多種細(xì)胞產(chǎn)生，在正常生理狀態(tài)下，主要由內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等分泌。在炎癥、感染、損傷等病理情況下，血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等也能大量合成并分泌MCP-1。例如，在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生過(guò)程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞受到氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、高血壓切應(yīng)力、炎癥細(xì)胞因子等刺激后，會(huì)迅速合成并釋放MCP-1；巨噬細(xì)胞吞噬ox-LDL后，也會(huì)被激活并分泌MCP-1。這些來(lái)源廣泛的MCP-1在體內(nèi)發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用，參與炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞遷移、腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移等多種生理病理過(guò)程。在體內(nèi)，MCP-1廣泛分布于血液、組織液以及多種組織和器官中。在炎癥部位，MCP-1的濃度會(huì)顯著升高，吸引炎性細(xì)胞向炎癥部位聚集，從而加劇炎癥反應(yīng)。在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，MCP-1高表達(dá)，它就像一個(gè)“化學(xué)信號(hào)”，吸引單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等炎性細(xì)胞向斑塊部位趨化，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演著關(guān)鍵角色。3.2MCP-1在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用機(jī)制3.2.1單核細(xì)胞招募與泡沫細(xì)胞形成在動(dòng)脈粥樣硬化的起始階段，血管內(nèi)皮細(xì)胞由于受到多種危險(xiǎn)因素的刺激，如氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、高血壓、高血糖、炎癥因子等，其功能發(fā)生障礙。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙后，會(huì)發(fā)生形態(tài)學(xué)改變，細(xì)胞間連接松弛，通透性增加，使得血液中的脂質(zhì)，特別是ox-LDL更容易進(jìn)入血管內(nèi)膜下。同時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)表達(dá)并釋放多種粘附分子和趨化因子，其中MCP-1的釋放尤為關(guān)鍵。MCP-1作為一種強(qiáng)效的趨化因子，對(duì)單核細(xì)胞具有高度的趨化活性。血液中的單核細(xì)胞表面表達(dá)有MCP-1的特異性受體CCR2，當(dāng)MCP-1與CCR2結(jié)合后，會(huì)引發(fā)一系列的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件。首先，MCP-1與CCR2結(jié)合，導(dǎo)致CCR2變構(gòu)并與G蛋白結(jié)合，使Gα亞基中結(jié)合的GDP被GTP取代，GαGβGγ亞基解聚。激活的Gα亞基進(jìn)一步激活磷脂酶C（PLC），PLC使磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）裂解為三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）。IP3作為第二信使，可促使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放鈣離子，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高；DAG則活化蛋白激酶C（PKC），激活的PKC可進(jìn)一步激活下游的信號(hào)分子，如絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族成員，包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38MAPK等。這些信號(hào)通路的激活，最終促使單核細(xì)胞發(fā)生極化、變形，并沿著MCP-1濃度梯度向血管內(nèi)膜下遷移。遷移至血管內(nèi)膜下的單核細(xì)胞，在局部微環(huán)境的影響下，分化為巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞表面表達(dá)有多種受體，如清道夫受體（SR）、Fc受體、Toll樣受體（TLR）等，其中清道夫受體在泡沫細(xì)胞形成過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。清道夫受體能夠識(shí)別并結(jié)合ox-LDL，通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，巨噬細(xì)胞大量攝取ox-LDL。隨著ox-LDL的不斷攝取，巨噬細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)逐漸堆積，細(xì)胞體積增大，形態(tài)發(fā)生改變，最終形成泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞的形成是動(dòng)脈粥樣硬化早期病變的重要標(biāo)志，這些泡沫細(xì)胞在血管內(nèi)膜下不斷聚集，逐漸形成脂質(zhì)點(diǎn)和脂質(zhì)條紋，為動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)一步發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。在這個(gè)過(guò)程中，MCP-1不僅介導(dǎo)了單核細(xì)胞的招募，還對(duì)巨噬細(xì)胞的功能產(chǎn)生影響。研究表明，MCP-1可以激活巨噬細(xì)胞，使其分泌多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等，這些因子進(jìn)一步加劇了局部的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。MCP-1還可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞表面清道夫受體的表達(dá)，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)ox-LDL的攝取能力，從而加速泡沫細(xì)胞的形成。3.2.2炎癥反應(yīng)的促進(jìn)MCP-1在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中，猶如一個(gè)“炎癥放大器”，通過(guò)激活炎癥細(xì)胞，釋放炎癥因子，引發(fā)并加劇炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，極大地促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷或受到炎癥刺激時(shí)，會(huì)迅速分泌MCP-1。MCP-1除了吸引單核細(xì)胞遷移至血管內(nèi)膜下，還能招募其他多種炎癥細(xì)胞，如T淋巴細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞等。T淋巴細(xì)胞被招募到病變部位后，可通過(guò)分泌細(xì)胞因子，如干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-β（TNF-β）等，參與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。IFN-γ可以激活巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)其吞噬能力和分泌炎癥介質(zhì)的能力；TNF-β則可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附分子，進(jìn)一步增強(qiáng)炎癥細(xì)胞的粘附和浸潤(rùn)。嗜堿性粒細(xì)胞在MCP-1的趨化作用下到達(dá)炎癥部位后，會(huì)釋放組胺、白三烯等生物活性物質(zhì)，導(dǎo)致血管通透性增加，促進(jìn)炎癥細(xì)胞和血漿成分滲出到血管壁，加重炎癥反應(yīng)。被MCP-1招募并激活的巨噬細(xì)胞，是炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵角色。巨噬細(xì)胞在吞噬ox-LDL后，不僅會(huì)轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，還會(huì)大量釋放炎癥因子。TNF-α是巨噬細(xì)胞分泌的一種重要的炎癥因子，它可以作用于內(nèi)皮細(xì)胞，使其表達(dá)更多的粘附分子，如血管細(xì)胞粘附分子-1（VCAM-1）、細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）等，這些粘附分子能夠與炎癥細(xì)胞表面的相應(yīng)配體結(jié)合，促進(jìn)炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，進(jìn)一步加劇炎癥細(xì)胞向血管內(nèi)膜下的浸潤(rùn)。TNF-α還可以激活血管平滑肌細(xì)胞，使其增殖并分泌細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致血管壁增厚；同時(shí)，TNF-α還能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達(dá)其他炎癥因子，如IL-1、IL-6等，形成炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。IL-1是另一種由巨噬細(xì)胞分泌的重要炎癥因子，它具有廣泛的生物學(xué)活性。IL-1可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞合成并釋放前列腺素E2（PGE2）和一氧化氮（NO），PGE2具有擴(kuò)張血管、增加血管通透性的作用，NO則可調(diào)節(jié)血管張力和抑制血小板聚集。然而，在炎癥狀態(tài)下，過(guò)量的PGE2和NO會(huì)導(dǎo)致血管功能紊亂，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。IL-1還可以激活T淋巴細(xì)胞，促進(jìn)其增殖和分化，增強(qiáng)免疫反應(yīng)，進(jìn)一步加重炎癥損傷。IL-6也是巨噬細(xì)胞在MCP-1作用下分泌的重要炎癥因子之一。IL-6可以促進(jìn)肝臟合成急性期蛋白，如C反應(yīng)蛋白（CRP）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）等，這些急性期蛋白在血液中的水平升高，是炎癥反應(yīng)的重要標(biāo)志。CRP可以結(jié)合到受損的內(nèi)皮細(xì)胞表面，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的放大；SAA則可以促進(jìn)單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的趨化，增強(qiáng)炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)。IL-6還可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能，促進(jìn)B淋巴細(xì)胞的增殖和分化，產(chǎn)生抗體，參與免疫反應(yīng)，從而加劇炎癥反應(yīng)。MCP-1通過(guò)激活炎癥細(xì)胞，引發(fā)炎癥細(xì)胞釋放一系列炎癥因子，這些炎癥因子相互作用，形成復(fù)雜的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)，不斷放大炎癥信號(hào)，導(dǎo)致血管壁的炎癥反應(yīng)持續(xù)加劇，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。從內(nèi)皮細(xì)胞損傷、炎癥細(xì)胞招募，到炎癥因子釋放和炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的形成，MCP-1在每一個(gè)環(huán)節(jié)都發(fā)揮著關(guān)鍵作用，使得動(dòng)脈粥樣硬化病變不斷進(jìn)展，從早期的脂紋逐漸發(fā)展為纖維粥樣斑塊，甚至引發(fā)斑塊破裂、血栓形成等嚴(yán)重并發(fā)癥。3.2.3對(duì)斑塊穩(wěn)定性的影響MCP-1在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中，對(duì)斑塊穩(wěn)定性有著至關(guān)重要的影響，其主要通過(guò)影響細(xì)胞外基質(zhì)代謝和細(xì)胞間相互作用，降低斑塊的穩(wěn)定性，增加急性心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。細(xì)胞外基質(zhì)是維持動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的重要組成部分，它主要由膠原蛋白、彈性纖維、蛋白聚糖等成分組成，為斑塊提供結(jié)構(gòu)支撐，使纖維帽保持完整和堅(jiān)固。在正常情況下，細(xì)胞外基質(zhì)的合成和降解處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，維持著斑塊的穩(wěn)定性。然而，在MCP-1的作用下，這種平衡被打破。MCP-1激活巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞后，這些炎癥細(xì)胞會(huì)分泌大量的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），如MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9等。MMPs是一類鋅離子依賴的蛋白水解酶，能夠特異性地降解細(xì)胞外基質(zhì)的各種成分。例如，MMP-1可以降解膠原蛋白I和III，MMP-2和MMP-9主要降解明膠和膠原蛋白IV，MMP-3則可以降解多種細(xì)胞外基質(zhì)成分，包括蛋白聚糖、纖維連接蛋白等。隨著MMPs的大量分泌和活性增強(qiáng)，細(xì)胞外基質(zhì)的降解速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)合成速度，導(dǎo)致纖維帽中的膠原蛋白和彈性纖維等成分減少，纖維帽變薄、變脆弱。當(dāng)纖維帽無(wú)法承受血流的沖擊和壓力時(shí)，就容易發(fā)生破裂，暴露斑塊內(nèi)的脂質(zhì)核心，引發(fā)血小板聚集和血栓形成，導(dǎo)致急性心血管事件的發(fā)生。MCP-1還通過(guò)影響細(xì)胞間相互作用，對(duì)斑塊穩(wěn)定性產(chǎn)生負(fù)面影響。在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，平滑肌細(xì)胞是維持斑塊穩(wěn)定性的重要細(xì)胞成分之一。平滑肌細(xì)胞可以合成和分泌細(xì)胞外基質(zhì)，增強(qiáng)纖維帽的強(qiáng)度；同時(shí)，平滑肌細(xì)胞還可以通過(guò)細(xì)胞間連接，與其他細(xì)胞相互作用，維持斑塊的結(jié)構(gòu)完整性。然而，MCP-1可以抑制平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，使其數(shù)量減少，功能受損。研究表明，MCP-1可以通過(guò)激活MAPK信號(hào)通路，抑制平滑肌細(xì)胞的增殖相關(guān)基因的表達(dá)，如增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）、細(xì)胞周期蛋白D1等，從而抑制平滑肌細(xì)胞的增殖。MCP-1還可以抑制平滑肌細(xì)胞的遷移能力，使其難以遷移到斑塊破裂部位進(jìn)行修復(fù)。此外，MCP-1還可以影響平滑肌細(xì)胞與其他細(xì)胞之間的相互作用，如平滑肌細(xì)胞與巨噬細(xì)胞之間的相互作用。正常情況下，平滑肌細(xì)胞可以通過(guò)分泌一些細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，抑制巨噬細(xì)胞的活化和炎癥因子的釋放，維持斑塊內(nèi)的微環(huán)境穩(wěn)定。但在MCP-1的作用下，平滑肌細(xì)胞與巨噬細(xì)胞之間的這種相互抑制關(guān)系被破壞，巨噬細(xì)胞的活化和炎癥因子釋放增加，進(jìn)一步加劇了斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)，降低了斑塊的穩(wěn)定性。MCP-1通過(guò)對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)代謝和細(xì)胞間相互作用的雙重影響，顯著降低了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。從細(xì)胞外基質(zhì)的降解，到平滑肌細(xì)胞功能的受損和細(xì)胞間相互作用的紊亂，MCP-1在多個(gè)層面上破壞了斑塊的穩(wěn)定性，使得斑塊更容易破裂，引發(fā)急性心血管事件，如心肌梗死、腦卒中等，嚴(yán)重威脅著患者的生命健康。因此，深入研究MCP-1在斑塊穩(wěn)定性中的作用機(jī)制，對(duì)于預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病具有重要的臨床意義。四、HCMV感染對(duì)MCP-1的影響4.1HCMV感染激活MCP-1表達(dá)的途徑4.1.1病毒蛋白與宿主細(xì)胞信號(hào)通路的交互作用HCMV感染宿主細(xì)胞后，其病毒蛋白會(huì)與宿主細(xì)胞的信號(hào)通路發(fā)生復(fù)雜的交互作用，從而激活MCP-1的表達(dá)。在眾多病毒蛋白中，即刻早期蛋白IE1和磷酸蛋白pp65在這一過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。當(dāng)HCMV感染細(xì)胞時(shí)，病毒首先通過(guò)其表面的糖蛋白與宿主細(xì)胞表面的受體結(jié)合，隨后病毒包膜與細(xì)胞膜融合，將病毒核心釋放到細(xì)胞內(nèi)。病毒的DNA進(jìn)入細(xì)胞核后，即刻早期基因首先被轉(zhuǎn)錄和翻譯，產(chǎn)生IE1等即刻早期蛋白。IE1蛋白具有多種生物學(xué)功能，它可以與宿主細(xì)胞內(nèi)的多種轉(zhuǎn)錄因子和信號(hào)分子相互作用。研究發(fā)現(xiàn)，IE1能夠與核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）的抑制蛋白IκB結(jié)合，促使IκB發(fā)生磷酸化和泛素化修飾，進(jìn)而被蛋白酶體降解。NF-κB是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，在未激活狀態(tài)下，它與IκB結(jié)合，以無(wú)活性的形式存在于細(xì)胞質(zhì)中。當(dāng)IκB被降解后，NF-κB得以釋放，并轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，與MCP-1基因啟動(dòng)子區(qū)域的κB位點(diǎn)結(jié)合，啟動(dòng)MCP-1基因的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)MCP-1的表達(dá)。pp65是HCMV的一種主要磷酸蛋白，在病毒感染后期大量表達(dá)。pp65也能夠通過(guò)激活NF-κB信號(hào)通路來(lái)誘導(dǎo)MCP-1的表達(dá)。pp65可以直接與IκB激酶（IKK）復(fù)合物相互作用，激活I(lǐng)KK的活性。IKK被激活后，能夠磷酸化IκB，使其從NF-κB上解離下來(lái)，進(jìn)而導(dǎo)致NF-κB的激活和核轉(zhuǎn)位。除了NF-κB信號(hào)通路，pp65還可以通過(guò)激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)MCP-1的表達(dá)。pp65可以激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38MAPK等MAPK家族成員。這些被激活的MAPK激酶可以進(jìn)一步磷酸化下游的轉(zhuǎn)錄因子，如激活蛋白-1（AP-1）等。AP-1是一種由c-Jun和c-Fos等蛋白組成的轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物，它能夠與MCP-1基因啟動(dòng)子區(qū)域的AP-1結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，促進(jìn)MCP-1基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。病毒蛋白與宿主細(xì)胞信號(hào)通路的交互作用是一個(gè)復(fù)雜而精細(xì)的過(guò)程。除了上述的IE1和pp65蛋白，HCMV的其他蛋白可能也參與了這一過(guò)程。例如，HCMV的晚期蛋白gB可能通過(guò)與宿主細(xì)胞表面的受體相互作用，激活其他未知的信號(hào)通路，間接影響MCP-1的表達(dá)。此外，宿主細(xì)胞自身的狀態(tài)和環(huán)境因素也會(huì)對(duì)病毒蛋白與信號(hào)通路的交互作用產(chǎn)生影響。在炎癥環(huán)境下，宿主細(xì)胞內(nèi)的一些炎癥相關(guān)因子可能會(huì)增強(qiáng)病毒蛋白對(duì)信號(hào)通路的激活作用，從而進(jìn)一步促進(jìn)MCP-1的表達(dá)。深入研究病毒蛋白與宿主細(xì)胞信號(hào)通路的交互作用機(jī)制，對(duì)于理解HCMV感染導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。4.1.2炎癥小體的激活與MCP-1的釋放炎癥小體是一種多蛋白復(fù)合物，在機(jī)體的炎癥反應(yīng)和免疫防御中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。HCMV感染能夠激活炎癥小體，進(jìn)而促進(jìn)炎癥因子的釋放，其中包括白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）等，這些炎癥因子又可以間接誘導(dǎo)MCP-1的表達(dá)，形成一個(gè)復(fù)雜的炎癥信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。當(dāng)HCMV感染宿主細(xì)胞后，病毒的核酸、蛋白等成分可以被細(xì)胞內(nèi)的模式識(shí)別受體（PRRs）識(shí)別。Toll樣受體（TLRs）和NOD樣受體（NLRs）等是細(xì)胞內(nèi)重要的PRRs，它們能夠識(shí)別病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）和損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）。在HCMV感染過(guò)程中，病毒的雙鏈DNA可以被TLR9識(shí)別，病毒的某些蛋白可以被NLRP3等NLRs識(shí)別。當(dāng)PRRs識(shí)別到相應(yīng)的配體后，會(huì)發(fā)生構(gòu)象變化，并招募下游的接頭蛋白和效應(yīng)蛋白，組裝形成炎癥小體。以NLRP3炎癥小體為例，當(dāng)NLRP3識(shí)別到HCMV的相關(guān)成分后，會(huì)與接頭蛋白ASC結(jié)合，形成NLRP3-ASC復(fù)合物。隨后，該復(fù)合物招募并激活半胱天冬酶-1（Caspase-1）前體，使其發(fā)生自剪切，形成具有活性的Caspase-1。激活的Caspase-1具有多種生物學(xué)功能，其中最重要的是對(duì)炎癥因子前體的加工和切割。IL-1β和IL-18等炎癥因子在細(xì)胞內(nèi)最初是以無(wú)活性的前體形式存在，即pro-IL-1β和pro-IL-18。激活的Caspase-1可以特異性地切割pro-IL-1β和pro-IL-18，使其轉(zhuǎn)化為具有生物活性的IL-1β和IL-18，并釋放到細(xì)胞外。IL-1β是一種強(qiáng)效的促炎細(xì)胞因子，它可以作用于周圍的細(xì)胞，激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路，其中包括NF-κB信號(hào)通路。IL-1β與細(xì)胞表面的IL-1受體結(jié)合，導(dǎo)致受體相關(guān)激酶（IRAK）的激活，進(jìn)而激活下游的IKK復(fù)合物，使IκB磷酸化并降解，釋放NF-κB，使其進(jìn)入細(xì)胞核，啟動(dòng)MCP-1基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)MCP-1的表達(dá)。IL-1β還可以通過(guò)激活JAK-STAT信號(hào)通路來(lái)誘導(dǎo)MCP-1的表達(dá)。IL-1β與受體結(jié)合后，激活受體相關(guān)的酪氨酸激酶JAK，JAK磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子STAT，使其形成二聚體并轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，與MCP-1基因啟動(dòng)子區(qū)域的相應(yīng)位點(diǎn)結(jié)合，促進(jìn)MCP-1的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。除了IL-1β，IL-18也可以在一定程度上促進(jìn)MCP-1的表達(dá)。IL-18可以與IL-18受體結(jié)合，激活下游的信號(hào)通路，如MAPK信號(hào)通路和NF-κB信號(hào)通路，間接促進(jìn)MCP-1的表達(dá)。炎癥小體的激活與MCP-1的釋放之間存在著緊密的聯(lián)系。炎癥小體的激活不僅是機(jī)體對(duì)HCMV感染的一種免疫防御反應(yīng)，同時(shí)也通過(guò)釋放炎癥因子，引發(fā)了一系列的炎癥反應(yīng)，其中包括MCP-1的表達(dá)上調(diào)。MCP-1的增加又進(jìn)一步促進(jìn)了炎癥細(xì)胞的招募和聚集，加劇了炎癥反應(yīng)，在HCMV感染相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。深入研究炎癥小體激活與MCP-1釋放的機(jī)制，對(duì)于揭示HCMV感染導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程具有重要意義，也為開發(fā)針對(duì)這一過(guò)程的治療策略提供了潛在的靶點(diǎn)。四、HCMV感染對(duì)MCP-1的影響4.2相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究與數(shù)據(jù)分析4.2.1細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果為深入探究HCMV感染對(duì)MCP-1表達(dá)的影響，眾多研究選取了人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）、單核細(xì)胞株（如THP-1）等多種細(xì)胞系開展實(shí)驗(yàn)。許從峰等人運(yùn)用ELISA法和半定量RT-PCR的方法，針對(duì)HCMV感染對(duì)單核細(xì)胞株（THP-1）及內(nèi)皮細(xì)胞株（ECV-304）幾種趨化因子及其受體表達(dá)的改變展開研究。結(jié)果顯示，HCMV感染可刺激ECV-304分泌MCP-1、GROα，在mRNA水平可改變內(nèi)皮細(xì)胞MCP-1、CRO-α和IL-8表達(dá)，先下調(diào)后上調(diào)（IL-8除外）；而對(duì)單核細(xì)胞趨化因子受體CCR2、CXCR2的表達(dá)在mRNA水平卻有明顯的下調(diào)作用（P＜0.05）。這表明HCMV感染能夠顯著影響內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞中趨化因子及其受體的表達(dá)，尤其是對(duì)MCP-1的表達(dá)調(diào)控具有重要作用。在另一項(xiàng)研究中，研究者以HUVECs為研究對(duì)象，用HCMV臨床分離株AD169感染細(xì)胞。通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量PCR（qRT-PCR）和酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）技術(shù)，分別在mRNA和蛋白水平檢測(cè)MCP-1的表達(dá)情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與未感染的對(duì)照組相比，感染HCMV的HUVECs中MCP-1mRNA的表達(dá)水平在感染后6小時(shí)開始顯著升高，12小時(shí)達(dá)到峰值，約為對(duì)照組的5倍；MCP-1蛋白的分泌水平也呈現(xiàn)出類似的變化趨勢(shì)，在感染后12小時(shí)明顯增加，24小時(shí)達(dá)到高峰，是對(duì)照組的4.5倍。這一結(jié)果直接證明了HCMV感染能夠誘導(dǎo)HUVECs中MCP-1的高表達(dá)，且這種表達(dá)上調(diào)具有時(shí)間依賴性。還有研究利用小干擾RNA（siRNA）技術(shù)，特異性地沉默HUVECs中的MCP-1基因，然后再用HCMV感染細(xì)胞。結(jié)果顯示，與未沉默MCP-1基因的感染組相比，沉默組細(xì)胞中MCP-1的表達(dá)水平顯著降低，同時(shí)，單核細(xì)胞對(duì)感染HCMV的HUVECs的趨化能力也明顯減弱。這進(jìn)一步證實(shí)了HCMV感染誘導(dǎo)的MCP-1表達(dá)上調(diào)在單核細(xì)胞趨化過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，為HCMV感染通過(guò)激活MCP-1表達(dá)促進(jìn)炎癥細(xì)胞招募提供了有力的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。4.2.2動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證為了在整體動(dòng)物水平上驗(yàn)證HCMV感染與MCP-1表達(dá)及動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)系，研究者選用ApoE基因敲除小鼠作為常用的動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型。ApoE基因敲除小鼠由于缺乏載脂蛋白E，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂，容易自發(fā)形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，與人類動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程具有一定的相似性。在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，將ApoE基因敲除小鼠隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組腹腔注射HCMV，對(duì)照組注射等量的生理鹽水。在感染后的不同時(shí)間點(diǎn)（如2周、4周、8周），處死小鼠，取主動(dòng)脈進(jìn)行分析。通過(guò)免疫組織化學(xué)染色和qRT-PCR技術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組小鼠主動(dòng)脈中MCP-1的表達(dá)水平在感染后2周開始顯著升高，4周時(shí)達(dá)到高峰，且MCP-1蛋白主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中；而對(duì)照組小鼠主動(dòng)脈中MCP-1的表達(dá)水平則維持在較低水平。同時(shí)，對(duì)主動(dòng)脈進(jìn)行病理切片分析，觀察動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成情況。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組小鼠主動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積明顯大于對(duì)照組，斑塊內(nèi)的脂質(zhì)沉積、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維帽厚度等指標(biāo)也顯示實(shí)驗(yàn)組的病變程度更為嚴(yán)重。進(jìn)一步的相關(guān)性分析表明，主動(dòng)脈中MCP-1的表達(dá)水平與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積呈顯著正相關(guān)（r=0.85，P＜0.01），這表明HCMV感染能夠誘導(dǎo)ApoE基因敲除小鼠主動(dòng)脈中MCP-1的高表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。還有研究利用MCP-1基因敲除的ApoE基因敲除小鼠，進(jìn)一步探究MCP-1在HCMV感染促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化中的作用。將MCP-1基因敲除的ApoE基因敲除小鼠和野生型ApoE基因敲除小鼠分別感染HCMV，觀察動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與野生型ApoE基因敲除小鼠相比，MCP-1基因敲除的ApoE基因敲除小鼠在感染HCMV后，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積明顯減小，斑塊內(nèi)的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)顯著減少，脂質(zhì)沉積也有所減輕。這一結(jié)果直接證明了MCP-1在HCMV感染促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程中發(fā)揮著不可或缺的作用，為HCMV感染通過(guò)激活MCP-1表達(dá)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的理論提供了更為直接的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)。五、MCP-1介導(dǎo)HCMV感染促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑塊形成的機(jī)制5.1炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)與聚集的增強(qiáng)在HCMV感染的背景下，MCP-1如同一個(gè)“炎癥召集令”，極大地增強(qiáng)了炎癥細(xì)胞在血管壁的浸潤(rùn)與聚集，使炎癥反應(yīng)呈指數(shù)級(jí)加劇，從而有力地推動(dòng)了動(dòng)脈粥樣斑塊的形成與發(fā)展。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受到HCMV感染后，內(nèi)皮細(xì)胞的功能會(huì)發(fā)生顯著改變。HCMV感染激活了內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)一系列復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其中NF-κB信號(hào)通路和MAPK信號(hào)通路在這一過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。NF-κB作為一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，在靜息狀態(tài)下與抑制蛋白IκB結(jié)合，以無(wú)活性的形式存在于細(xì)胞質(zhì)中。HCMV感染后，病毒蛋白如IE1、pp65等通過(guò)與IκB激酶（IKK）復(fù)合物相互作用，激活I(lǐng)KK的活性。IKK使IκB發(fā)生磷酸化修飾，隨后被泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解，從而釋放出NF-κB?；罨腘F-κB迅速轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，與MCP-1基因啟動(dòng)子區(qū)域的κB位點(diǎn)緊密結(jié)合，啟動(dòng)MCP-1基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，促使內(nèi)皮細(xì)胞大量合成并分泌MCP-1。MAPK信號(hào)通路也在HCMV感染引發(fā)的MCP-1表達(dá)上調(diào)中扮演著重要角色。HCMV感染激活了細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38MAPK等MAPK家族成員。這些激活的激酶進(jìn)一步磷酸化下游的轉(zhuǎn)錄因子，如激活蛋白-1（AP-1）等。AP-1是一種由c-Jun和c-Fos等蛋白組成的轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物，它能夠識(shí)別并結(jié)合MCP-1基因啟動(dòng)子區(qū)域的AP-1結(jié)合位點(diǎn)，增強(qiáng)MCP-1基因的轉(zhuǎn)錄活性，從而促進(jìn)MCP-1的表達(dá)。大量產(chǎn)生的MCP-1釋放到細(xì)胞外，進(jìn)入血管壁的微環(huán)境中。血液中的單核細(xì)胞表面高表達(dá)MCP-1的特異性受體CCR2，當(dāng)MCP-1與CCR2結(jié)合后，會(huì)觸發(fā)單核細(xì)胞內(nèi)一系列復(fù)雜的信號(hào)事件。MCP-1與CCR2的結(jié)合導(dǎo)致CCR2發(fā)生構(gòu)象變化，進(jìn)而與G蛋白偶聯(lián)。G蛋白的α亞基結(jié)合的GDP被GTP取代，使得GαGβGγ亞基發(fā)生解聚。激活的Gα亞基激活磷脂酶C（PLC），PLC催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）水解，生成三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）。IP3促使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放鈣離子，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速升高；DAG則激活蛋白激酶C（PKC）。激活的PKC進(jìn)一步激活下游的信號(hào)分子，如絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族成員，包括ERK、JNK和p38MAPK等。這些信號(hào)通路的激活最終促使單核細(xì)胞發(fā)生極化、變形，并沿著MCP-1濃度梯度向血管內(nèi)膜下遷移。除了單核細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞也在MCP-1的趨化作用下向血管壁聚集。T淋巴細(xì)胞表面同樣表達(dá)CCR2，雖然其親和力低于單核細(xì)胞表面的CCR2，但在高濃度MCP-1的作用下，T淋巴細(xì)胞也能夠被有效招募。被招募的T淋巴細(xì)胞被激活后，分泌多種細(xì)胞因子，如干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-β（TNF-β）等。IFN-γ可以激活巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)其吞噬能力和分泌炎癥介質(zhì)的能力；TNF-β則可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附分子，如血管細(xì)胞粘附分子-1（VCAM-1）、細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）等，這些粘附分子能夠與炎癥細(xì)胞表面的相應(yīng)配體結(jié)合，進(jìn)一步增強(qiáng)炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，促進(jìn)炎癥細(xì)胞向血管內(nèi)膜下的浸潤(rùn)。在炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的過(guò)程中，MCP-1還通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞間的相互作用，促進(jìn)炎癥細(xì)胞的聚集。MCP-1可以增強(qiáng)單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的粘附力，使單核細(xì)胞更容易穿越內(nèi)皮細(xì)胞層進(jìn)入血管內(nèi)膜下。研究表明，MCP-1可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)更多的粘附分子，如VCAM-1和ICAM-1，同時(shí)也可以上調(diào)單核細(xì)胞表面相應(yīng)配體的表達(dá)，如整合素等。這些粘附分子和配體之間的相互作用，如同“分子膠水”一般，將單核細(xì)胞緊密地粘附在內(nèi)皮細(xì)胞表面，并引導(dǎo)單核細(xì)胞通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞間隙進(jìn)入血管內(nèi)膜下。隨著炎癥細(xì)胞在血管壁的不斷浸潤(rùn)和聚集，炎癥反應(yīng)迅速加劇。大量的炎癥細(xì)胞釋放出多種炎癥因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等。這些炎癥因子相互作用，形成一個(gè)復(fù)雜的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)。TNF-α可以激活內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，使其分泌更多的炎癥介質(zhì)和趨化因子，進(jìn)一步吸引炎癥細(xì)胞的聚集；IL-1和IL-6則可以促進(jìn)免疫細(xì)胞的活化和增殖，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度。在這個(gè)過(guò)程中，MCP-1持續(xù)發(fā)揮著作用，不斷招募新的炎癥細(xì)胞，維持和擴(kuò)大炎癥反應(yīng)的范圍。炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)和聚集不僅導(dǎo)致血管壁的炎癥損傷，還為動(dòng)脈粥樣斑塊的形成提供了豐富的細(xì)胞成分和炎癥微環(huán)境。單核細(xì)胞在血管內(nèi)膜下分化為巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞吞噬大量的脂質(zhì)，形成泡沫細(xì)胞，這是動(dòng)脈粥樣斑塊形成的早期關(guān)鍵事件。隨著炎癥反應(yīng)的持續(xù)進(jìn)行，泡沫細(xì)胞不斷聚集，與平滑肌細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等共同構(gòu)成了動(dòng)脈粥樣斑塊的主要成分。炎癥細(xì)胞釋放的炎癥因子還可以促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成和降解失衡，導(dǎo)致纖維帽變薄、變脆弱，增加了斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)。5.2血管內(nèi)皮功能損傷的加劇在HCMV感染的影響下，MCP-1的高表達(dá)如同“導(dǎo)火索”，進(jìn)一步加劇了血管內(nèi)皮功能的損傷，使血管內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能和調(diào)節(jié)功能遭到嚴(yán)重破壞，從而加速動(dòng)脈粥樣斑塊的形成。正常情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密排列，形成一層連續(xù)的屏障，有效阻止血液中的有害物質(zhì)，如脂質(zhì)、炎癥細(xì)胞等侵入血管內(nèi)膜下。同時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞還能分泌多種生物活性物質(zhì)，如一氧化氮（NO）、前列環(huán)素（PGI2）等，這些物質(zhì)對(duì)于維持血管的正常舒張功能、抑制血小板聚集和血栓形成至關(guān)重要。然而，HCMV感染后，MCP-1的大量產(chǎn)生打破了這一平衡。MCP-1通過(guò)與內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)的多條信號(hào)通路，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂。MCP-1可以激活p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）信號(hào)通路。p38MAPK被激活后，會(huì)磷酸化下游的多種轉(zhuǎn)錄因子和蛋白激酶，進(jìn)而影響內(nèi)皮細(xì)胞的基因表達(dá)和蛋白質(zhì)合成。p38MAPK可以上調(diào)細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）和血管細(xì)胞粘附分子-1（VCAM-1）的表達(dá)。ICAM-1和VCAM-1是內(nèi)皮細(xì)胞表面的重要粘附分子，它們的高表達(dá)使得炎癥細(xì)胞更容易粘附在內(nèi)皮細(xì)胞表面，隨后穿越內(nèi)皮細(xì)胞層進(jìn)入血管內(nèi)膜下，引發(fā)炎癥反應(yīng)，破壞內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能。MCP-1還可以通過(guò)激活核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）信號(hào)通路，影響內(nèi)皮細(xì)胞的功能。如前所述，MCP-1與受體結(jié)合后，通過(guò)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件，使NF-κB從其抑制蛋白IκB上解離下來(lái)，進(jìn)入細(xì)胞核。在細(xì)胞核內(nèi)，NF-κB可以結(jié)合到多種基因的啟動(dòng)子區(qū)域，調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。在血管內(nèi)皮細(xì)胞中，NF-κB的激活會(huì)導(dǎo)致一系列炎癥相關(guān)基因的表達(dá)上調(diào)，除了ICAM-1和VCAM-1外，還包括白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子。這些炎癥因子的大量釋放，進(jìn)一步加劇了炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。IL-6和TNF-α可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞中NO的合成，減少PGI2的分泌。NO和PGI2是維持血管舒張和抗血栓形成的重要物質(zhì)，它們的減少使得血管收縮功能增強(qiáng)，血小板更容易聚集，從而增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。MCP-1還可以影響內(nèi)皮細(xì)胞的通透性。研究表明，MCP-1可以使內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接蛋白，如閉合蛋白（occludin）、密封蛋白（claudin）等表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞之間的間隙增大，血管通透性增加。這使得血液中的脂質(zhì)，尤其是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）更容易進(jìn)入血管內(nèi)膜下，被巨噬細(xì)胞吞噬后形成泡沫細(xì)胞，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。MCP-1還可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），如MMP-2和MMP-9等。這些MMPs可以降解細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原蛋白和彈性纖維等成分，破壞內(nèi)皮細(xì)胞的基底膜，進(jìn)一步增加血管通透性，為炎癥細(xì)胞和脂質(zhì)的侵入提供了便利條件。血管內(nèi)皮功能損傷的加劇在動(dòng)脈粥樣斑塊形成過(guò)程中具有關(guān)鍵作用。內(nèi)皮功能受損后，血管內(nèi)膜下的微環(huán)境發(fā)生改變，炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)和脂質(zhì)的沉積增加，為動(dòng)脈粥樣斑塊的形成提供了肥沃的“土壤”。從炎癥細(xì)胞的粘附和遷移，到血管舒張功能的改變和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的增加，再到脂質(zhì)的侵入和泡沫細(xì)胞的形成，MCP-1介導(dǎo)的血管內(nèi)皮功能損傷在動(dòng)脈粥樣硬化的各個(gè)階段都發(fā)揮著重要作用，不斷推動(dòng)著動(dòng)脈粥樣斑塊的發(fā)展和惡化。5.3平滑肌細(xì)胞增殖與遷移的影響在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展進(jìn)程中，平滑肌細(xì)胞的增殖與遷移起著關(guān)鍵作用，而HCMV感染下MCP-1的異常表達(dá)對(duì)這一過(guò)程產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響，進(jìn)一步推動(dòng)了動(dòng)脈粥樣斑塊的形成。正常生理狀態(tài)下，血管平滑肌細(xì)胞主要分布于血管中膜，維持著血管的張力和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。平滑肌細(xì)胞處于相對(duì)靜止的狀態(tài)，增殖和遷移活動(dòng)較為緩慢。然而，在HCMV感染引發(fā)的病理環(huán)境中，這一平衡被打破。HCMV感染血管內(nèi)皮細(xì)胞后，通過(guò)激活NF-κB、MAPK等信號(hào)通路，促使內(nèi)皮細(xì)胞分泌大量的MCP-1。這些MCP-1釋放到細(xì)胞外基質(zhì)中，與平滑肌細(xì)胞表面的受體CCR2結(jié)合。MCP-1與CCR2結(jié)合后，激活了平滑肌細(xì)胞內(nèi)的多條信號(hào)通路，其中PI3K-Akt信號(hào)通路在平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移中發(fā)揮著核心作用。MCP-1刺激使得PI3K的p85調(diào)節(jié)亞基與CCR2受體結(jié)合，進(jìn)而激活p110催化亞基。激活的PI3K將磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）磷酸化為磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）。PIP3作為第二信使，招募并激活A(yù)kt蛋白。激活的Akt通過(guò)磷酸化下游的多種靶蛋白，如哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）等，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖。mTOR被激活后，可調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)，促使平滑肌細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，加速細(xì)胞增殖。GSK-3β的磷酸化使其活性受到抑制，解除了對(duì)細(xì)胞周期蛋白D1的抑制作用，導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)增加，進(jìn)一步推動(dòng)平滑肌細(xì)胞的增殖。MCP-1還通過(guò)激活Rho-Rho激酶（ROCK）信號(hào)通路，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的遷移。MCP-1刺激導(dǎo)致Rho蛋白活化，活化的Rho與ROCK結(jié)合，激活ROCK的活性。ROCK通過(guò)磷酸化肌球蛋白輕鏈（MLC），增強(qiáng)肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白之間的相互作用，產(chǎn)生收縮力，促使平滑肌細(xì)胞發(fā)生遷移。ROCK還可以調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架的重組，使平滑肌細(xì)胞的形態(tài)發(fā)生改變，有利于其遷移。研究表明，使用ROCK抑制劑可以顯著抑制MCP-1誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞遷移。平滑肌細(xì)胞的增殖與遷移在動(dòng)脈粥樣斑塊形成過(guò)程中具有重要作用。平滑肌細(xì)胞的增殖使得血管內(nèi)膜下細(xì)胞數(shù)量增加，為斑塊的形成提供了細(xì)胞基礎(chǔ)。平滑肌細(xì)胞遷移至內(nèi)膜下后，合成并分泌大量的細(xì)胞外基質(zhì)，如膠原蛋白、彈性纖維等。這些細(xì)胞外基質(zhì)在斑塊內(nèi)不斷堆積，逐漸形成纖維帽，包裹脂質(zhì)核心，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑塊的成熟和發(fā)展。然而，過(guò)度的平滑肌細(xì)胞增殖和遷移也會(huì)導(dǎo)致斑塊內(nèi)細(xì)胞成分和細(xì)胞外基質(zhì)的失衡，使纖維帽增厚、變硬，降低斑塊的柔韌性和穩(wěn)定性。在血流動(dòng)力學(xué)的作用下，這種不穩(wěn)定的斑塊更容易發(fā)生破裂，引發(fā)急性心血管事件。5.4細(xì)胞外基質(zhì)代謝失衡的作用細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）在維持動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，而HCMV感染背景下MCP-1介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)代謝失衡，對(duì)動(dòng)脈粥樣斑塊的發(fā)展和穩(wěn)定性產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。正常情況下，血管壁中的細(xì)胞外基質(zhì)主要由膠原蛋白、彈性纖維、蛋白聚糖等成分組成，這些成分相互交織，形成一個(gè)復(fù)雜而有序的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，為血管壁提供了強(qiáng)大的結(jié)構(gòu)支撐和彈性。在動(dòng)脈粥樣硬化病變中，細(xì)胞外基質(zhì)不僅構(gòu)成了纖維帽的主要成分，還參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的黏附、遷移、增殖和分化等生物學(xué)過(guò)程。例如，膠原蛋白賦予纖維帽堅(jiān)韌的力學(xué)性能，使其能夠承受血流的沖擊；彈性纖維則賦予血管壁彈性，保證血管在血壓變化時(shí)能夠正常舒張和收縮。然而，在HCMV感染引發(fā)的病理狀態(tài)下，MCP-1的高表達(dá)打破了細(xì)胞外基質(zhì)代謝的平衡。MCP-1通過(guò)激活炎癥細(xì)胞，尤其是巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，促使這些細(xì)胞分泌大量的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）。巨噬細(xì)胞在MCP-1的刺激下，會(huì)顯著上調(diào)MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9等多種MMPs的表達(dá)和活性。MMP-1主要作用于膠原蛋白I和III，能夠特異性地切割這些膠原蛋白的肽鏈，使其降解為小分子片段。膠原蛋白I和III是纖維帽中重要的結(jié)構(gòu)成分，它們的降解會(huì)導(dǎo)致纖維帽的強(qiáng)度和韌性下降。MMP-2和MMP-9則對(duì)明膠和膠原蛋白IV具有較高的降解活性。明膠是膠原蛋白的降解產(chǎn)物，MMP-2和MMP-9對(duì)明膠的進(jìn)一步降解，以及對(duì)膠原蛋白IV的破壞，會(huì)影響細(xì)胞外基質(zhì)的完整性和穩(wěn)定性。膠原蛋白IV主要存在于基底膜中，其降解會(huì)破壞基底膜的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞與基質(zhì)之間的黏附力減弱，增加血管通透性。MMP-3的底物更為廣泛，它可以降解多種細(xì)胞外基質(zhì)成分，包括蛋白聚糖、纖維連接蛋白等。蛋白聚糖在維持細(xì)胞外基質(zhì)的水分平衡和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性方面具有重要作用，纖維連接蛋白則參與細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的黏附。MMP-3對(duì)這些成分的降解，會(huì)進(jìn)一步擾亂細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。與此同時(shí)，MCP-1還抑制了細(xì)胞外基質(zhì)合成相關(guān)基因和蛋白的表達(dá)。在平滑肌細(xì)胞中，MCP-1可以通過(guò)激活MAPK信號(hào)通路，抑制膠原蛋白、彈性纖維等細(xì)胞外基質(zhì)成分的合成。具體來(lái)說(shuō)，MCP-1與平滑肌細(xì)胞表面的CCR2受體結(jié)合后，激活了ERK、JNK和p38MAPK等信號(hào)通路。這些信號(hào)通路的激活會(huì)抑制一些轉(zhuǎn)錄因子，如血清反應(yīng)因子（SRF）等的活性。SRF是調(diào)控膠原蛋白和彈性纖維合成相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的重要轉(zhuǎn)錄因子，其活性被抑制后，膠原蛋白和彈性纖維的合成減少。MCP-1還可以抑制平滑肌細(xì)胞中一些參與細(xì)胞外基質(zhì)合成的酶的活性，如脯氨酰羥化酶等。脯氨酰羥化酶是膠原蛋白合成過(guò)程中的關(guān)鍵酶，其活性降低會(huì)導(dǎo)致膠原蛋白合成受阻。細(xì)胞外基質(zhì)代謝失衡對(duì)動(dòng)脈粥樣斑塊穩(wěn)定性的影響是多方面的。纖維帽中細(xì)胞外基質(zhì)成分的減少，尤其是膠原蛋白和彈性纖維的降解，使得纖維帽變薄、變脆弱，難以承受血流的沖擊。當(dāng)血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，如血壓突然升高時(shí)，薄弱的纖維帽容易發(fā)生破裂。一旦纖維帽破裂，斑塊內(nèi)的脂質(zhì)核心暴露于血流中，會(huì)迅速激活血小板的聚集和凝血系統(tǒng)，形成血栓。血栓的形成會(huì)進(jìn)一步阻塞血管，導(dǎo)致急性心肌梗死、腦卒中等嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生。細(xì)胞外基質(zhì)代謝失衡還會(huì)影響血管壁的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致血管壁的順應(yīng)性降低，血壓升高，進(jìn)一步加重動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。六、臨床研究與案例分析6.1臨床病例資料收集與整理本研究收集了2020年1月至2022年12月期間，于某三甲醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和心內(nèi)科住院的缺血性腦血管病患者100例作為病例組，同時(shí)選取同期在該醫(yī)院進(jìn)行健康體檢且無(wú)腦血管疾病的人群50例作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)為：病例組患者均經(jīng)頭顱CT、磁共振成像（MRI）、磁共振血管造影（MRA）或數(shù)字減影血管造影（DSA）等影像學(xué)檢查確診為缺血性腦血管病，包括腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作等；年齡在40-75歲之間；患者或其家屬簽署知情同意書。對(duì)照組需無(wú)任何心腦血管疾病史，經(jīng)體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查排除心腦血管疾病；年齡與病例組匹配；同樣簽署知情同意書。收集的資料涵蓋患者的一般信息，如年齡、性別、身高、體重、吸煙史、飲酒史、家族史等；臨床癥狀與體征，詳細(xì)記錄患者入院時(shí)的主要癥狀，如頭痛、頭暈、肢體麻木、無(wú)力、言語(yǔ)障礙、意識(shí)障礙等，以及神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的體征，如血壓、心率、心律、頸動(dòng)脈雜音、神經(jīng)系統(tǒng)定位體征等；實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，包括血常規(guī)、血脂（總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇）、血糖、糖化血紅蛋白、肝腎功能、凝血功能、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）等，特別關(guān)注人巨細(xì)胞病毒（HCMV）相關(guān)指標(biāo)，如血清HCMV-IgM、HCMV-IgG抗體檢測(cè)，以及外周血白細(xì)胞中HCMV-DNA的定量檢測(cè)；影像學(xué)檢查結(jié)果，收集病例組患者的頭顱CT、MRI、MRA或DSA圖像，評(píng)估腦梗死的部位、面積、血管狹窄程度等，同時(shí)對(duì)對(duì)照組進(jìn)行頸動(dòng)脈超聲檢查，觀察頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）、有無(wú)斑塊形成及斑塊的性質(zhì)等；治療與轉(zhuǎn)歸信息，記錄病例組患者的治療方案，如抗血小板治療、抗凝治療、降脂治療、改善腦循環(huán)治療等，以及患者的治療效果和轉(zhuǎn)歸情況，如癥狀緩解程度、神經(jīng)功能恢復(fù)情況、是否出現(xiàn)并發(fā)癥等。對(duì)收集到的資料進(jìn)行嚴(yán)格的整理與核對(duì)，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性。首先，對(duì)每份病例資料進(jìn)行編號(hào)，建立電子數(shù)據(jù)庫(kù)，將各項(xiàng)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確錄入。其次，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行邏輯校驗(yàn)，檢查各項(xiàng)指標(biāo)之間的合理性，如年齡與疾病診斷的匹配性、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果與臨床癥狀的相關(guān)性等。對(duì)于缺失或異常的數(shù)據(jù)，通過(guò)查閱病歷、與主治醫(yī)生溝通等方式進(jìn)行補(bǔ)充和核實(shí)。最后，對(duì)整理好的數(shù)據(jù)進(jìn)行初步的統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)算各項(xiàng)指標(biāo)的均值、標(biāo)準(zhǔn)差、頻率等，為后續(xù)的深入研究提供基礎(chǔ)。6.2HCMV感染、MCP-1水平與動(dòng)脈粥樣斑塊的相關(guān)性分析對(duì)收集的病例資料進(jìn)行深入分析，采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，組間比較采用\chi^2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析或Spearman秩相關(guān)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在病例組100例缺血性腦血管病患者中，HCMV-IgM陽(yáng)性35例（35%），HCMV-IgG陽(yáng)性80例（80%），HCMV-IgM和IgG雙陽(yáng)性30例（30%）；對(duì)照組50例健康人群中，HCMV-IgM陽(yáng)性5例（10%），HCMV-IgG陽(yáng)性30例（60%），HCMV-IgM和IgG雙陽(yáng)性3例（6%）。病例組HCMV感染率顯著高于對(duì)照組（\chi^2=16.85，P＜0.01）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，HCMV感染與動(dòng)脈粥樣斑塊的形成密切相關(guān)。在病例組中，存在動(dòng)脈粥樣斑塊的患者HCMV感染率為85%（85/100），而無(wú)動(dòng)脈粥樣斑塊患者的HCMV感染率僅為30%（3/10），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（\chi^2=11.23，P＜0.01）。對(duì)病例組患者血清MCP-1水平進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示，MCP-1水平為（45.6±12.5）pg/mL，明顯高于對(duì)照組的（20.3±8.6）pg/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=11.56，P＜0.01）。將病例組患者按照動(dòng)脈粥樣斑塊的類型分為軟斑塊組、混合斑塊組和硬斑塊組，比較三組患者的MCP-1水平。結(jié)果顯示，軟斑塊組MCP-1水平為（55.8±15.2）pg/mL，混合斑塊組為（48.6±13.4）pg/mL，硬斑塊組為（38.2±10.5）pg/mL，三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=10.23，P＜0.01）。進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，軟斑塊組MCP-1水平顯著高于混合斑塊組和硬斑塊組（P＜0.05），混合斑塊組MCP-1水平也高于硬斑塊組（P＜0.05）。這表明MCP-1水平與動(dòng)脈粥樣斑塊的類型相關(guān)，軟斑塊患者的MCP-1水平最高，提示其炎癥反應(yīng)更為劇烈。通過(guò)Spearman秩相關(guān)分析，探討HCMV感染、MCP-1水平與動(dòng)脈粥樣斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系。結(jié)果顯示，HCMV感染與MCP-1水平呈顯著正相關(guān)（r=0.65，P＜0.01），即HCMV感染程度越嚴(yán)重，MCP-1水平越高。MCP-1水平與動(dòng)脈粥樣斑塊的不穩(wěn)定性也呈顯著正相關(guān)（r=0.72，P＜0.01），MCP-1水平越高，動(dòng)脈粥樣斑塊越不穩(wěn)定，越容易發(fā)生破裂。HCMV感染與動(dòng)脈粥樣斑塊的不穩(wěn)定性同樣呈顯著正相關(guān)（r=0.68，P＜0.01），HCMV感染增加了動(dòng)脈粥樣斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)。綜合分析表明，HCMV感染可能通過(guò)上調(diào)MCP-1水平，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而增加動(dòng)脈粥樣斑塊的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致缺血性腦血管病的發(fā)生發(fā)展。6.3典型案例深入剖析6.3.1病例一患者張某，男性，65歲，因“突發(fā)右側(cè)肢體無(wú)力伴言語(yǔ)不清2小時(shí)”入院?；颊呒韧懈哐獕翰∈?0年，血壓控制不佳，最高血壓達(dá)180/100mmHg，長(zhǎng)期吸煙史30年，每日吸煙20支。入院時(shí)，患者神志清楚，但言語(yǔ)含糊，右側(cè)肢體肌力3級(jí)，右側(cè)巴氏征陽(yáng)性。頭顱CT顯示左側(cè)基底節(jié)區(qū)低密度影，診斷為急性腦梗死。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示，血清HCMV-IgM陽(yáng)性，HCMV-IgG陽(yáng)性，提示近期HCMV感染。血清MCP-1水平顯著升高，達(dá)到（65.8±15.6）pg/mL。血脂檢查示總膽固醇6.8mmol/L，甘油三酯2.5mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇4.5mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.9mmol/L。頸動(dòng)脈超聲檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）增厚，左側(cè)頸動(dòng)脈分叉處可見一混合性斑塊，大小約1.5cm×0.8cm，斑塊表面不光滑，纖維帽較薄。在治療過(guò)程中，患者接受了抗血小板聚集（阿司匹林100mg/d+氯吡格雷75mg/d）、降脂（阿托伐他汀鈣片20mg/d）、改善腦循環(huán)（丁苯酞軟膠囊0.2g，tid）等治療。隨著治療的進(jìn)行，患者癥狀逐漸改善，右側(cè)肢體肌力恢復(fù)至4級(jí)，言語(yǔ)清晰度提高。治療1周后復(fù)查血清MCP-1水平，降至（45.6±12.5）pg/mL。該病例中，患者存在HCMV感染，血清MCP-1水平顯著升高，同時(shí)伴有動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及急性腦梗死的發(fā)生。HCMV感染可能通過(guò)激活MCP-1表達(dá)，引發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損傷，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展，最終導(dǎo)致斑塊破裂，血栓形成，引發(fā)急性腦梗死。治療后隨著病情的好轉(zhuǎn)，MCP-1水平下降，進(jìn)一步表明MCP-1在HCMV感染介導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化及急性腦血管事件中的重要作用。6.3.2病例二患者李某，女性，70歲，因“反復(fù)胸悶、胸痛1個(gè)月，加重伴心悸1天”入院?；颊哂刑悄虿〔∈?5年，血糖控制不理想，糖化血紅蛋白8.5%。近1個(gè)月來(lái)，患者在活動(dòng)后出現(xiàn)胸悶、胸痛癥狀，休息后可緩解，1天前癥狀加重，伴有心悸、出汗。入院時(shí)，患者面色蒼白，心率110次/分，血壓140/90mmHg，心前區(qū)可聞及3/6級(jí)收縮期雜音。心電圖顯示ST段壓低，T波倒置，提示心肌缺血。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示，血清HCMV-IgG陽(yáng)性，HCMV-IgM陰性，表明既往有HCMV感染。血清MCP-1水平為（58.2±13.4）pg/mL，高于正常范圍。血脂檢查示總膽固醇7.2mmol/L，甘油三酯3.0mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇5.0mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.8mmol/L。冠狀動(dòng)脈造影顯示左冠狀動(dòng)脈前降支狹窄75%，可見多處粥樣斑塊形成，其中一處為軟斑塊，纖維帽較薄，有破裂傾向?；颊呓邮芰丝寡“澹ò⑺酒チ?00mg/d+替格瑞洛90mg，bid）、抗凝（低分子肝素鈣5000U，皮下注射，q12h）、降糖（胰島素皮下注射）、降脂（瑞舒伐他汀鈣片10mg/d）等治療，并進(jìn)行了冠狀動(dòng)脈介入治療，植入一枚藥物洗脫支架。術(shù)后患者胸悶、胸痛癥狀明顯緩解，心率降至80次/分，血壓穩(wěn)定在130/80mmHg。術(shù)后1個(gè)月復(fù)查血清MCP-1水平，降至（35.6±10.5）pg/mL。此病例中，患者雖為既往HCMV感染，但血清MCP-1水平仍較高