白血病化療后血小板減少的臨床管理

山東省立醫(yī)院王欣2017-06-03目錄血小板減少白血病化療的常見毒副作用白血病化療血小板減少的治療血小板輸注藥物治療（IL-11與rhTPO）安全性評(píng)估白血病化療相關(guān)出血發(fā)生率高出血是白血病患者化療常見的并發(fā)癥之一一項(xiàng)納入259例AL患者的研究1顯示，化療期間患者總體出血的發(fā)生率為38%，其中最常見的出血部位為顱內(nèi)?；熛嚓P(guān)出血影響患者生存率，增加治療費(fèi)用2發(fā)生率（%）部位百分比（%）顱內(nèi)58胃腸道42廣泛出血23泌尿系統(tǒng)4肺部4腎臟4因出血而死亡患者中出血部位的分布T?rnebohmEetal.EurJHaematol.1993Mar;50(3):160-7.BouwmansCetal.JMedEcon.2009Jun;12(2):164-9.表2.患者首次接受鞏固治療期間的不良事件

WHO等級(jí)

I-MAC(n=213)*

H-MAC(n=109)*

3

4

3

4不良事件

No.%

No.%

No.%

No.%低血紅蛋白

13663.8

3516.4

7165.1

1412.8低血細(xì)胞計(jì)數(shù)

粒性白細(xì)胞

10.5

20998.1

00.0

10798.2中性粒細(xì)胞

00.0

20495.8

00.0

10394.5血小板減少

41.9

20897.7

10.9

10697.2不良事件

標(biāo)準(zhǔn)劑量（45mg/m2/天）（N=318）大劑量（90mg/m2/天）（N=315）

三級(jí)四級(jí)五級(jí)三級(jí)四級(jí)五級(jí)

相關(guān)患者數(shù)低血紅蛋白

212340200410低血細(xì)胞計(jì)數(shù)×

粒性白細(xì)胞

5303013090中性粒細(xì)胞

11296072860血小板減少

51258056252095%以上的患者在誘導(dǎo)和鞏固化療發(fā)生3-4度血小板減少FernandezHF,etal.NEnglJMed,2009,361(13):1249-1259

SchaichM,etal.JClinOncol,2011,29(19):2696-2702

鞏固治療毒性4誘導(dǎo)治療毒性血小板減少是白血病化療性出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素該研究納入了255例接受第一階段誘導(dǎo)化療的AML患者，其中149例（58.4%）患者發(fā)生了出血，在為期7335患者天的觀察期內(nèi)，出血總天數(shù)為743天其中輕度出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括：體溫升高以及血小板減少臨床顯著出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括：出血前1天發(fā)生I級(jí)出血、血小板減少以及體溫升高WebertKetal.Haematologica.2006;91(11):1530-7.輕度出血（1-2級(jí)）臨床顯著出血（2-4級(jí)）預(yù)測(cè)因素RRp值RRp值抗真菌藥物使用0.590.014出現(xiàn)臨床感染1.980.05體溫升高1.52<0.0051.87<0.005血小板輸注0.45<0.005血小板計(jì)數(shù)0.97<0.0050.96<0.005血小板計(jì)數(shù)越低預(yù)示著患者后續(xù)完全緩解率越低該研究納入了85例處于化療第一階段的AML或MDS患者，評(píng)估影響患者達(dá)到完全緩解（CR）的因素；研究表明，與血小板≥30×109/L患者相比，血小板<30×109/L的患者達(dá)到CR的比例更低,且較高的血小板計(jì)數(shù)與較高CR發(fā)生率獨(dú)立相關(guān)（p=0.046）結(jié)論：盡管患者骨髓達(dá)到完全緩解，但是如果血小板計(jì)數(shù)未達(dá)到完全緩解，后續(xù)應(yīng)該采取進(jìn)一步治療，而不是觀察。ChenXetal.Leukemia.2015;29(8):1779-1780.引起血小板減少的原因疾病的影響腫瘤對(duì)骨髓環(huán)境破壞腫瘤引起的脾腫大、脾門靜脈或脾靜脈栓塞治療導(dǎo)致系統(tǒng)化療藥物：骨髓抑制性藥物和非骨髓抑制藥物輻射微環(huán)境的紊亂DIC（彌散性血管內(nèi)凝血）TTP/HUS（血栓性血小板減少性紫癜）免疫系統(tǒng)的紊亂ITP（免疫性血小板減少）LGL（大顆粒淋巴小巴增殖）藥物引起血小板減少的原因是血小板生成減少以及破壞增加LiebmanHA.ThrombRes.2014,133Suppl2S63-9./condition/thrombocytopenia/dtextinhere骨髓生成的減少血小板的破壞增加化療藥物導(dǎo)致巨核細(xì)胞發(fā)育成熟受抑制是化療后血小板減少的關(guān)鍵機(jī)制ZeunerA,etal.CancerRes.2007,67(10):4767-73OsadaMetal.ExpHematol.1999,27(1):131-8.血小板減少癥的治療措施-血小板輸注血小板輸注促血小板生長(zhǎng)因子：rhTPO、IL-11

-預(yù)防出血

-減少血小板輸注

-維持化療劑量強(qiáng)度STEPHEN,etal.Volume4?2001OncologySpecialEdition預(yù)防性血小板輸注可降低出血風(fēng)險(xiǎn),但輸注風(fēng)險(xiǎn)也需注意StanworthSJ,etal.NEnglJMed,2013,368(19):1771-1780AABB最新指南提示血小板輸注存在多種風(fēng)險(xiǎn)KaufmanRM,etal.AnnInternMed,2015,162(3):205-213表1.

美國(guó)輸注血小板平均每單位的風(fēng)險(xiǎn)不良事件每次輸注血小板的平均風(fēng)險(xiǎn)參考值發(fā)熱反應(yīng)1/146過(guò)敏反應(yīng)1/507細(xì)菌性膿毒癥1/750008輸血相關(guān)的中毒性肺損傷1/1380009HBV感染1/2652580

HCV感染1/3315729

HIV感染0(95%CI,0-1/1461888)

HBV=乙肝病毒;HCV=丙肝病毒目前輸注任一類型的血液制品所導(dǎo)致的輸血相關(guān)中毒性肺損傷風(fēng)險(xiǎn)約為1／10000（10）。擇期非神經(jīng)外科重要手術(shù)患者預(yù)防性輸注血小板4擇期診斷性腰椎穿刺患者預(yù)防性輸注血小板<2×104

/mm332成人住院患者預(yù)防性應(yīng)用血小板。更大劑量應(yīng)用不能增加療效?！?×104/mm31強(qiáng)推薦；中等質(zhì)量證據(jù)擇期中心靜脈插管患者預(yù)防性輸注血小板弱推薦；非常低質(zhì)量證據(jù)<5×104

/mm3弱推薦；非常低質(zhì)量證據(jù)<5×104

/mm3弱推薦；非常低質(zhì)量證據(jù)56對(duì)于無(wú)血小板減少癥的體外循環(huán)心臟外科手術(shù)患者，反對(duì)常規(guī)預(yù)防性輸注血小板。體外循環(huán)患者圍手術(shù)期出血伴血小板減少與/或血小板功能不良，建議給予血小板輸注對(duì)于接受抗血小板治療的顱內(nèi)出血患者（外傷性或自發(fā)性），不建議也不反對(duì)血小板輸注弱推薦；非常低質(zhì)量證據(jù)不確定；非常低質(zhì)量證據(jù)建議血小板計(jì)數(shù)患者推薦等級(jí)AABB（美國(guó)血庫(kù)學(xué)會(huì)）指南顯示血小板大于1萬(wàn)時(shí)輸注證據(jù)不充分KaufmanRM,etal.AnnInternMed,2015,162(3):205-213更高閾值血小板輸注無(wú)額外獲益支持標(biāo)準(zhǔn)閾值支持較高閾值研究/亞組標(biāo)準(zhǔn)閾值n/N較高閾值n/N風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比權(quán)重2015年發(fā)表的這項(xiàng)新的meta分析納入了4項(xiàng)RCT研究，比較在接受化療或干細(xì)胞移植的血液系統(tǒng)惡性腫瘤伴血小板減少癥的患者中，標(biāo)準(zhǔn)閾值血小板輸注（BPC<10×109/L）和高閾值血小板輸注（BPC<20/30×109/L）后顯著出血事件的發(fā)生率結(jié)果表明，與高閾值血小板輸注相比，標(biāo)準(zhǔn)閾值血小板輸注并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，支持標(biāo)準(zhǔn)閾值血小板輸注策略EstcourtLJetal.CochraneDatabaseSystRev.2015Nov18;11:CD010983.獲益快速改善血小板水平降低出血發(fā)生率降低出血相關(guān)死亡率風(fēng)險(xiǎn)血小板輸注無(wú)效過(guò)敏反應(yīng)輸注相關(guān)感染輸注相關(guān)肺損傷CrightonGLetal.CochraneDatabaseSystRev.2015,9:CD010981.在任何情況下，血小板輸注都必須對(duì)可能的臨床獲益與風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行權(quán)衡血小板輸注閾值以上患者依然存在出血風(fēng)險(xiǎn)惡性血液病患者化療后出血的臨床分析SuZhouUniversityJournalOfMedicalScience2005;25(5)出血評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分，無(wú)出血征象；1分，隱血試驗(yàn)提示體內(nèi)隱性出血，或輕微皮膚瘀點(diǎn)或少量陰道出血；2分，輕微的顯性出血，但并不需要紅細(xì)胞輸注:3分，出血導(dǎo)致血紅蛋白明顯下降必須輸注6個(gè)單位以上的紅細(xì)胞;4分，危及生命的出血，影響血流動(dòng)力性的大出血或累及重要臟器。依據(jù)評(píng)分分為輕、中、重度三型：輕度為2分持續(xù)1周以內(nèi)，中度出血為2分持續(xù)1周以上或3分持續(xù)1-2天，重度出血為任何的4分的患者或3分持續(xù)3天以上。血小板減少癥的治療措施-藥物治療血小板輸注促血小板生長(zhǎng)因子：rhTPO、IL-11

-預(yù)防出血

-減少血小板輸注

-維持化療劑量強(qiáng)度STEPHEN,etal.Volume4?2001OncologySpecialEdition有研究報(bào)道rhIL-11對(duì)AML患者的輸注血小板次數(shù)和輸注量減少無(wú)顯著差異UsukiKetal.IntJHematol.2007;85(1):59-69.

安慰劑組25μg/kg治療組50μg/kg治療組血小板輸注頻率p值3.9±2.293.1±1.740.0623.2±1.890.093血小板輸注量(u)p值40.5±21.6932.4±17.660.0733.2±19.390.098從第一次給藥到血小板輸注的時(shí)間（d）p值12.011.00.06810.00.013該項(xiàng)RCT研究納入110例首次化療完全緩解的AML患者，在接受第二周期化療的同時(shí)，隨機(jī)給予安慰劑（n=37），或rhIL-1125μg/kg治療（n=37）或rhIL-1150μg/kg治療（n=36）研究結(jié)果顯示，兩個(gè)劑量組的rhIL-11治療均不能減少患者血小板輸注次數(shù)和輸注量心動(dòng)過(guò)速血管擴(kuò)張心悸暈厥心房撲動(dòng)/顫動(dòng)NEUMEGA產(chǎn)品說(shuō)明書rhIL-11：注意心血管不良事件的發(fā)生FDA提示：心臟病史的患者慎用rhIL-11IL-11與心律不齊和肺水腫等心血管事件相關(guān)，已有心臟停搏的報(bào)道，房顫患者使用應(yīng)謹(jǐn)慎，只有考慮患者的潛在風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)期獲益后才可使用血小板生成素（TPO）：血小板生成中的重要調(diào)節(jié)因子TPO：作用于血小板生成的全程1TPO是調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞系分化發(fā)育的內(nèi)源性細(xì)胞因子主要來(lái)源于胎肝、成人肝、腎及骨髓基質(zhì)細(xì)胞通過(guò)與特異性受體TPO受體（c-mpl）結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用，升高血小板2TijssenMRetal.BrJHaematol.2008Jun;141(6):808-13.2.2.DavidJ.Kuter.Blood.2007Jun1;109(11):4607–4616.TPO在白血病領(lǐng)域的既往研究主要研究患者特征用藥方法及時(shí)機(jī)主要結(jié)論沈志祥教授（瑞金）急性初發(fā)AML：對(duì)照30例試驗(yàn)91例化療后72小時(shí)300U/kg,qd,療程14天化療后小于3萬(wàn)時(shí)間縮短3天化療后血小板恢復(fù)至5萬(wàn)時(shí)間縮短4天趙永強(qiáng)教授（協(xié)和）完全緩解期AML：自身對(duì)照第一個(gè)化療期間PLT小于7萬(wàn)5化療后6-24小時(shí)300U/kg,qd,最長(zhǎng)14天血小板輸注次數(shù)減少27%；血小板輸注量減少23%用藥周期PLT中位最低值20.8x109/L，安全水平以上趙永強(qiáng)等.,中國(guó)新藥雜志.2004;13(4):555-559沈志祥等.中華血液學(xué)雜志.2010;31(3):190-191TPO顯著改善白血病化療患者血小板計(jì)數(shù)血小板計(jì)數(shù)（109/L）治療后天數(shù)BPC≤30×109/L持續(xù)時(shí)間BPC≥50×109/L所需時(shí)間時(shí)間（d）該研究納入91例急性白血病患者作為治療組，接受DA和VDP等化療方案，化療后BPC≤30×109/L，在化療后72小時(shí)接受rhTPO治療；30例接受化療的白血病患者，不接受TPO治療作為對(duì)照組研究結(jié)果表明，在TPO治療后8、12、16天，患者血小板計(jì)數(shù)顯著高于對(duì)照組患者；且血小板恢復(fù)時(shí)間短于對(duì)照組沈志祥等.中華血液學(xué)雜志.2010;31(3):190-191TPO可顯著減少血小板的使用TPO組用藥周期內(nèi)血小板輸注次數(shù)減少27%；血小板輸注量減少23%，較對(duì)照周期有顯著差異TPO用藥周期內(nèi)血小板＜50x109/L、＜75x109/L持續(xù)時(shí)間較對(duì)照周期顯著縮短趙永強(qiáng)等.,中國(guó)新藥雜志.2004;13(4):555-559

P＝0.025P＝0.022rhTPO在白血病化療后血小板減少的研究進(jìn)展研究項(xiàng)目患者特征給藥方案主要觀察指標(biāo)目前進(jìn)展1.2015急性白血病臨床病例登記研究白血病化療后血小板減少的患者不同的給藥時(shí)機(jī)（按）：1.血小板≤20（109/L）使用2.血小板≤50（109/L），＞20（109/L）時(shí)使用3.血小板≤100（109/L），＞50（109/L)時(shí)使用血小板最低值、最高值、升高值以及皮膚黏膜出血、血小板輸注量已完成初步統(tǒng)計(jì)與分析2.TPO治療急性髓系白血病化療后血小板減少的多中心臨床研究(王欣教授)誘導(dǎo)緩解后接受鞏固強(qiáng)化治療的急性髓系白血病患者，上一周期化療后血小板計(jì)數(shù)曾低于50

109/LA組：患者在化療開始后血小板＜50×109/L時(shí)接受TPO皮下注射，劑量為300U/kg/d，療程10天；如10天內(nèi)血小板計(jì)數(shù)未達(dá)100

109/L,或血小板升高絕對(duì)值小于50

109/L，則繼續(xù)給藥。B組：（空白對(duì)照組）：同期同樣化療方案，不用TPO。血小板降低的最低值；血小板<20

109/L持續(xù)天數(shù)；血小板輸注的次數(shù)和數(shù)量已經(jīng)完成試驗(yàn)及結(jié)果統(tǒng)計(jì)TPO在白血病的近期研究1：2015年白血病登記研究數(shù)據(jù)分析結(jié)果

患者入選情況與用藥時(shí)機(jī)病例來(lái)源：902例全國(guó)病例收集患者特征：急性髓系白血?。?64例）、急性淋巴細(xì)胞白血?。?49例）、其他（86例）TPO的用藥時(shí)機(jī)：根據(jù)化療時(shí)間給藥：

化療周期第1天

化療周期第8天

化療周期第10天

化療周期第13/14天根據(jù)血小板計(jì)數(shù)給藥：

血小板≤20x109/L;20x109/L＞血小板≤50x109/L;50x109/L＞血小板≤100x109/L;主要觀察指標(biāo)血小板最低值、最高值、升高值以及皮膚黏膜出血、血小板輸注量注：內(nèi)部數(shù)據(jù)，結(jié)果待發(fā)表結(jié)果：完全緩解且血小板低至5萬(wàn)時(shí)使用TPO為最佳用藥時(shí)機(jī)不同用藥時(shí)機(jī)黏膜出血血小板輸注量血小板最低值血小板最高值PLT≤20（109/L）56.25%7.84±18.24211.41±9.52461.28±56.417PLT≤50（109/L），＞20（109/L）31.25%8.56±15.45717.94±10.40284.62±108.544PLT≤100（109/L），＞50（109/L）0%2.50±5.00040.25±32.938135.25±80.760P值三組之間有顯著性差異血小板小于10萬(wàn)使用TPO與其他兩組有顯著差異血小板小于2萬(wàn)與小于5萬(wàn)和小于10萬(wàn)使用TPO血小板最低值有顯著性差異血小板小于10萬(wàn)使用TPO與其他兩組有顯著差異緩解程度血小板最低值血小板最高值血小板升高值部分緩解24.47±30.11570.34±65.45945.86±52.104完全緩解19.42±18.16379.47±80.10460.05±76.492未緩解18.48±16.19259.38±40.47340.90±36.202P值無(wú)差異完全緩解和未緩解之間有差異完全緩解和未緩解之間有差異不同緩解程度觀察指標(biāo)的比較不同用藥時(shí)機(jī)觀察指標(biāo)的比較結(jié)論：緩解程度與用藥時(shí)機(jī)對(duì)血小板值有顯著影響，完全緩解的患者使用TPO療效最佳，藥時(shí)機(jī)對(duì)于血小板值有影響，基本可以認(rèn)定在血小板降到小于2萬(wàn)時(shí)開始使用TPO療效是最差的，雖然小于10萬(wàn)時(shí)使用TPOI效果最好，但是基于時(shí)機(jī)情況，TPO的介入時(shí)機(jī)應(yīng)為在血小板計(jì)數(shù)低至5萬(wàn)時(shí)開始使用。因此，完全緩解且血小板低至5萬(wàn)時(shí)使用TPO或?yàn)樽罴延盟帟r(shí)機(jī)。注：內(nèi)部數(shù)據(jù)，結(jié)果待發(fā)表最新研究2：

TPO治療AML化療后TCP的多中心臨床研究試驗(yàn)組（n=49）：

給藥時(shí)機(jī)：化療開始后血小板＜50×109/L時(shí)起用；

TPO300U/kg/d，療程10天

如10天內(nèi)血小板計(jì)數(shù)未達(dá)100

109/L,或升高絕對(duì)值＜50

109/L，則繼續(xù)給藥。

停藥指征：血小板計(jì)數(shù)＞100×109/L或連續(xù)兩次PLT≥80×109/L或升高絕對(duì)值＞50

109/L時(shí)停藥。對(duì)照組(n=36)：同期同樣化療方案，不使用TPO。給藥方法經(jīng)誘導(dǎo)治療完全緩解期的AML患者；上一周期化療血小板計(jì)數(shù)曾低于50

109/L；患者特征主要觀察指標(biāo)血小板最低值、最高值、升高值以及皮膚黏膜出血、血小板輸注量TPO組化療后血小板降低最低值高于對(duì)照組結(jié)果TPO組化療后血小板恢復(fù)最高值及與最低值差值均高于對(duì)照組TPO組對(duì)照組P=0.008P=0.009P=0.78P=0.048P=0.334結(jié)果TPO組血小板≤20x109/L、≤30x109/L持續(xù)時(shí)間及恢復(fù)至≥20x109/L時(shí)間短于對(duì)照組未觀察到嚴(yán)重不良事件發(fā)生≤20×109/L持續(xù)時(shí)間（d）≤30×109/L持續(xù)時(shí)間（d）≤50×109/L持續(xù)時(shí)間（d）至≥20×109/L持續(xù)時(shí)間（d）至≥30×109/L持續(xù)時(shí)間（d）結(jié)論：TPO可有效促進(jìn)AML緩解期患者化療后血小板恢復(fù)，提高化療安全性；且安全性與耐受性良好TPO臨床耐受性試驗(yàn)由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院趙永強(qiáng)教授和姜杰玲等人組織開展的重組人血小板生成素臨床耐受性試驗(yàn)，招募27名正常人分為4組，分別單次皮下注射rhTPO0.25、0.5、1.0、2.0μg/kg（分別對(duì)應(yīng)75U/kg、150U/kg、300U/kg、600U/kg），動(dòng)態(tài)觀察血象、血小板聚集等21天。結(jié)果顯示，rhTPO快速升高血小板，且其升高血小板作用呈劑量依賴性。同時(shí)還對(duì)血液腫瘤患者進(jìn)行了多次連續(xù)皮下注射試驗(yàn)，均表明rhTPO單次或連續(xù)皮下注射在所試驗(yàn)的劑量和療程內(nèi)對(duì)人體是安全的。單次皮下注射rhTPO對(duì)正常人血小板計(jì)數(shù)的影響單次皮下注射后動(dòng)態(tài)觀察21天的血象變化，RBC、Hb、WBC計(jì)數(shù)和分類均未出現(xiàn)明顯變化，Plt計(jì)數(shù)呈劑量依賴性升高，但是給藥前后平均血小板體積和血小板分布寬度均無(wú)