2023肝癌從流行病學到預防

肝癌是2020年全球第六大最常見癌癥，也是全球癌癥死亡相關第三大原

因。雖然中國貢獻了全球近半數的肝癌病例，但由于各級政府的不懈努力，

肝癌發(fā)病率和死亡率呈現下降趨勢?；谥袊嫶蟮娜丝诨鶖岛洼^低的生

存率(12.1%),目前中國肝癌負擔仍面臨著嚴峻挑戰(zhàn)。為了更好地以最低

成本控制肝癌負擔，應采取一些具體措施，如減少乙型肝炎感染及黃曲霉

毒素等肝癌既定危險因素暴露，肝癌篩查與監(jiān)測的推行也是提高肝癌患者

生存的重要方法?！吨袊┌Y研究》英文雜志(ChineseJournalofCancer

Research,CJCR)2022年第6期發(fā)表陳萬青教授團隊的綜述文章：

Burdenoflivercancer:Fromepidemiologytopreventiono文章天!J用

GLOBOCAN2020和中國全國腫瘤登記中心的官方數據對中國和世界范

圍內的肝癌流行病學進行了簡要概述，同時也對肝癌相關的主要危險因素

證據進行了總結，并探討了中國實施控制肝癌負擔的相關政策。本篇綜述

將為今后肝癌負擔的控制方向提供基本信息。

引言

肝癌按病理類型大致分為肝細胞癌(約75%?85%)、肝內膽管癌及混合型

肝癌。肝癌是全球第六大最常見癌癥，也是全球癌癥相關死亡的第三大主

要原因。肝癌呈現明顯地理分布差異，僅中國占據全球近一半的病例°針

對目前肝癌的沉重負擔，制定了以一級預防和篩查為重點的合理方法。此

外，中央政府也出臺了擴大乙肝疫苗接種覆蓋范圍的一系列政策。這些舉

措對預防肝癌發(fā)生、降低總體死亡等方面已顯示出有一定效果。

國內外已對肝癌流行病學進行了相應報道，同時中國也基于近幾十年來的

肝癌流行病學資料制定了相應衛(wèi)生保健政策和干預措施。然而，相關信息

來源廣泛且缺乏比較。因此，本文通過描述全球和中國最新肝癌負擔模式,

以探索目前中國肝癌的主要危險因素及防治對策。

全球肝癌流行病學

發(fā)病率

據估計，2020年全球肝癌發(fā)病人數為905,677例，年齡標化發(fā)病率為

9.5/10萬。其中男性肝癌年齡標化發(fā)病率為14.1/10萬，女性為5.2/10

萬。肝癌負擔具有顯著地理差異，在發(fā)展中地區(qū)最為明顯（圖1）。東亞地

區(qū)肝癌發(fā)病率最高，年齡標化發(fā)病率為17.8/10萬，其次為北非地區(qū)

（15.2/10萬）。相比之下，全球肝癌發(fā)病率最低的地區(qū)為中南亞（3.0/10萬），

中歐和東歐（4.3/10萬）和南美地區(qū)（4.3/10萬）。北美地區(qū)肝癌發(fā)病率為中

等水平（6.8/10萬）。然而,歐洲和美國幾個地區(qū)的肝癌發(fā)病率逐漸呈現上

升趨勢。

就各個國家和地區(qū)而言，由于龐大的人口基數，中國肝癌負擔約占全球一

半。但肝癌年齡標化發(fā)病率最高的國家為蒙古（85.6/10萬）。發(fā)達國家年

齡標化發(fā)病率低于10.0/10萬（圖2）,如美國（6.9/10萬）、法國（7.6/10萬）

和澳大利亞（5.3/10萬）。

死亡率

2020年全球肝癌死亡人數為830,180例，占全球癌癥死亡近8.3%。約

69.6%的肝癌死亡為男性，年齡標化死亡率為12.9/10萬。相比而言，女

性年齡標化死亡率相對較低（4.8/10萬）。東亞地區(qū)（特別是蒙古）肝癌年齡

標化死亡率為中南亞地區(qū)的5倍多（16.1/10萬vs.2.8/10萬）。年齡標化

死亡率最低的地區(qū)為中南亞（2.8/10萬），其次為中歐和東歐地區(qū)（3.9/10

萬）。

5年生存率

根據CONCORD-3估計，從2000年到2014年，絕大多數國家的年齡標

化5年生存率在5.0%至I」30.0%之間。其中日本肝癌生存率相對較高,為

30.1%o其次范圍在20.0%?29.0%的國家和地區(qū)有中國臺灣（27.9%）,韓

國（27.2%）和新加坡（24.7%）（圖3）。在大多數國家，肝癌5年生存率普遍

呈現上升趨勢,從2000年到2014年，韓國、新加坡和挪威的生存率上

升都超過10%。

中國肝癌流行病學

發(fā)病率趨勢

盡管中國肝癌負擔占全球近一半，但近年來，肝癌發(fā)病率呈現出下降趨勢。

2000~2016年間，男性肝癌年齡標化發(fā)病率平均每年下降2.2%,同期女

性肝癌年齡標化發(fā)病率平均每年下降2.7%。

死亡率

2016年，肝癌為中國第二大最常見癌癥。根據國家癌癥中心最新數據，

2016年肝癌死亡病例為336,400例（男性為249,000例，女性為86,800

例）。肝癌粗死亡率為24.3/10萬（男性為35.3/10萬女性為12.9/10萬），

年齡標化死亡率為15.1/10萬（男性為22.9/10萬，女性為7.3/10萬）。

分年齡和地區(qū)死亡率

年齡死亡特征方面，對男性而言，60~79歲人群死亡人數最多（11.50萬,

46.1%）,其次是45~59歲人群（8.80萬,35.3%）。0~14歲人群死亡人數

最少（0.03萬）。肝癌是60~69歲女性人群中第二大死亡相關癌癥，僅次

于肺癌。0?14歲、15?44歲、45?59歲和80歲以上人群的死亡例數分

別為0.02萬、0.41萬、1.74萬和1.90萬。根據全國腫瘤登記中心獲得

的登記數據，無論男女，肝癌在85歲以上年齡人群中死亡率均為最高（圖

4)e

中國肝癌死亡率也存在地區(qū)差異。農村地區(qū)死亡率略高于城市地區(qū)

（16.6/10萬vs.13.9/10萬）（表1）。與發(fā)病率相似，南方地區(qū)死亡率較高

（22.3/10萬），特別是農村地區(qū)（26.6/10萬）。一項包含9個肝癌高死亡率

地區(qū)（江蘇啟東、海門、大豐、泰興、揚中；浙江嘉善；福建長樂、同安；

廣西扶綏）的調查發(fā)現，啟東、泰興死亡率最高（77.42/10萬和57.70/10

萬），幾乎是全國平均水平的3倍以上。華北地區(qū)死亡率最低（10.5/10萬）。

死亡率趨勢

肝癌死亡率在男性和女性中均呈明顯下降趨勢，男性和女性年度平均變化

百分比（averageannualpercentagechanges,AAPC）分另U為2.7%和

3.3%。一項按性別和地區(qū)分層的年齡-時期-隊列研究對肝癌死亡率的時間

趨勢描述發(fā)現,城市居民肝癌死亡率顯著下降（男性AAPC為-1.1%,女

性為-1.4%）而農村居民肝癌死亡率保持相對穩(wěn)定（男性AAPC為-0.1%,

女性為-0.9%）。

患病率

肝癌是全球第六大患病相關癌癥，位列結直腸癌、乳腺癌、肺癌、甲狀腺

癌和胃癌之后（在男性位列第五位，女性位列十一位）。2020年肝癌患病例

數為422,633例，5年患病率為29.2/10萬。對于男性，患病例數從2011

年的26.82萬上升到2020年的31.06萬，年齡標化患病率從2011年的

38.8/10萬上升到2020年的41.9/10萬。雖然女性肝癌患病率低于男性，

但在2011~2020年間年齡標化患病率從14.6/10萬上升到15.9/10萬。

分期和5年生存率

在中國所有類型癌癥中，因確診時通常已是晚期，肝癌生存率位居倒數第

二。對6,241例原發(fā)性肝癌患者的回顧性分析顯示,按照巴塞羅那臨床肝

癌分期標準Q/a期、b期、c期和d期患者的比例分別為28.9%、16.2%、

53.6%和1.3%。

2012?2015年肝癌年齡標化5年相對生存率為12.1%(95%CI:11.7-

12.6)，較2003?2005年(10.1%)顯著增力口，12年間平均年變化約為0.7%

(95%CI:-12-2.6),男性5年生存率低于女性(12.2%vs.13.1%)。肝癌

生存率也存在城鄉(xiāng)差異。2012~2015年，城市地區(qū)年齡標化5年相對生

存率為14.0%(95%CI:13.3-14.7)z2003~2015年平均變化為-0.7%

(95%CI:-3.1-1.8)e2012~2015年，農村地區(qū)年齡標化5年相對生存

率為11.2%(95%CI:10.6-11.8)2003~2015年平均變化為1.6%(95%

CI:-0.4-3.6%對于年齡別生存率,0-64歲人群具有相似的5年生存率，

然而對于65歲以上人群5年生存率呈現顯著下降趨勢。

經濟負擔

肝癌住院費用在癌癥總費用中占很大比重，2008?2017年期間，肝癌住

院費用從45億元人民幣增長到203億元人民幣。值得注意的是，肝癌住

院費用增長率在2013年后顯著放緩。就水平和趨勢而言，各類型醫(yī)院之

間存在著一定差別(表2)。在三種類型醫(yī)院中，三甲綜合醫(yī)院肝癌住院費

用最高，二甲綜合醫(yī)院最低。此外，根據社會角度進行的基于患病率研究

報告顯示,2019年中國肝癌總體經濟負擔為767億元人民幣,其中直接

支出216億元人民幣，間接支出551億元人民幣。

肝癌主要危險因素

與其他惡性fl中瘤不同，肝癌具有相對確定的危險因素。值得注意的是，慢

性乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitisC

virus,HCV)感染是導致肝癌的兩大主要原因約占全球肝癌病例的80%。

在中國,HBV感染占肝癌負擔的56.0%(95%CI:52.0-60.0),其次為

HCV感染和飲酒。此外，越來越多的流行病學研究表明，肝硬化、黃曲霉

毒素暴露、糖尿病和代謝危險因素與肝癌發(fā)生有重要關聯。

HBV感染

慢性HBV感染是全球公認的肝癌危險因素之一。根據國際癌癥研究機構

(theInternationalAgencyforResearchonCancer;IARC)估計,目前

全球范圍內，有超過3億人感染HBV，其中大部分人會發(fā)展為肝癌。HBV

感染導致的肝癌約2/3發(fā)生在發(fā)展中國家，特別是中國，并且呈現高度的

地區(qū)聚集性。最近一項基于人群的大規(guī)模前瞻性研究從中國嘉道理生物銀

行隊列中招募了496,732名參與者，結果顯示HBsAg血清陽性的個體比

HBsAg血清陰性的個體具有更高的肝癌風險［hazardratio(HR)=15.77,

95%CI,14.15-17.57］。當結合其他危險因素時這種關聯還可能會增加。

HBsAg陽性且有肝癌家族史個體發(fā)生肝癌風險是HBsAg陰性且無家族史

個體的30倍。

HCV感染

HCV感染被認為是肝癌的第二重要危險因素，全球約30%的肝癌病例可

歸因于HCV感染。慢性HCV感染者肝癌發(fā)生率在30年內為1%~3%。

大量橫斷面和病例對照研究表明，與HCV陰性者相比,HCV感染者肝癌

風險會增加15~20倍。

肝硬化

肝硬化是肝癌發(fā)展過程中一個重要協同因素。在診斷為肝硬化的個體中，

肝癌年發(fā)病率估計為2%?4%。肝硬化可由慢性病毒性肝炎，飲酒和遺傳

性代謝疾病引起。在HBV相關肝硬化中,高發(fā)地區(qū)5年累積肝癌風險為

15%。同時HCV感染合并肝硬化者5年累積肝癌風險增加了T氤在中

國臺灣進行的一項隊列研究顯示，單純酒精性肝硬化、HBV相關性肝硬化

和HCV相關性肝硬化患者進展為HCC的比值比(oddsratio,OR)分別為

4.5、12.6和15.3。

黃曲霉毒素暴露

1987年，IARC把黃曲霉毒素B1列為I類致癌物。長期攝入低水平黃曲

霉毒素是導致肝癌的危險因素，尤其是在撒哈拉以南的非洲、東南亞和東

亞地區(qū)。薈萃分析報道，黃曲霉毒素暴露可能會增加個體肝癌風險，并與

HBV的慢性感染相互作用。HBsAg陰性且尿液中有黃曲霉毒素檢出者肝

癌風險的OR值為1.9但與沒有HBV感染和黃曲霉毒素共同暴露者相比,

HBsAg陽性和黃曲霉毒素共同暴露者的合并肝癌風險為12.5倍。據估計,

全球4.6%~28.2%的肝癌病例與黃曲霉毒素暴露有關,大多數病例集中在

東南亞和中國。數據表明,中國平均黃曲霉毒素暴露量為17?30ng/每千

克體重/天。但目前研究表明，從上世紀80年代到現在，黃曲霉毒素暴露

水平已急劇下降。

其他潛在因素

吸煙被廣泛認為是導致多種腫瘤發(fā)展的既定危險因素。三個薈萃分析提供

了確鑿證據，表明吸煙與肝癌發(fā)病率增加有關，總共納入191個流行病學

研究。酒精消費是中國文化的重要組成部分，特別是在中國農村地區(qū).根

據中國健康與營養(yǎng)調查，酒精消費率在34%左右。

在中國30個省份對肝病患者進行的橫向研究表明,60.44%受試者是飲酒

者,顯示該人群對酒精消費的高度依賴性。此外,一些研究表明，飲酒可

能導致肝硬化，并進一步增加肝癌風險。

越來越多證據表明，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliver

disease,NAFLD)和其他代謝因素，如肥胖和糖尿病，與肝癌發(fā)生密切相

關。據報道NAFLD患者肝癌年發(fā)病率在0.04%~0.6%之間，并且非酒精

性脂肪性肝炎、糖尿病和晚期纖維化患者與更高肝癌發(fā)生的相關性已得到

證實。目前，伴隨著生活方式的巨大變化，NAFLD已成為中國乃至全世

界的一個公共衛(wèi)生問題。如果未來肥胖和2型糖尿病水平有所下降，中國

將在2016?2030年間面臨NAFLD最高患病率增長。

中國實施的預防措施

一級預防

疫田

乙肝疫苗接種的啟動在預防HBV傳播方面發(fā)揮了重要作用。早期接種乙

肝疫苗能顯著減少持續(xù)感染，為預防肝癌發(fā)生提供約72%的疫苗效力。

1992年，乙肝疫苗接種被納入中央政府新生兒計劃免疫管理，實行自費

接種，鼓勵所有新生兒按照0、1和6個月的時間計劃接受三劑疫苗接種。

2002年，新生兒乙肝疫苗被正式納入計劃免疫，為所有適齡兒童免費提

供乙肝疫苗服務。同時2005年起，全國新生兒乙肝疫苗接種全部免費。

2009~2011年，作為國家醫(yī)療衛(wèi)生體制改革的重大公共衛(wèi)生項目，中國

政府實施了面向15歲以下人群乙肝疫苗的補種工作，項目受益人數超過

6,800萬。

經過不懈努力和大力推廣，三劑乙肝疫苗接種覆蓋率呈明顯上升趨勢。據

2006年一項全國調查，乙肝疫苗加權三劑接種覆蓋率達到93.4%。2010

年，乙肝疫苗接種免疫覆蓋率達到94%，同時出生后及時接種免疫覆蓋率

提高到88%。因此,乙肝表面抗原流行率有大幅下降。據估計，1?59歲

人群HBsAg加權流行率為7.2%,5歲以下兒童僅為1.0%。然而，由于

1992年以前出生人群乙肝疫苗接種行動的滯后，缺少接種乙肝疫苗的機

會,目前中國乙肝病毒攜帶者數量仍然相當可觀（約7,000萬HBsAg攜帶

者）。2016年，世界衛(wèi)生組織制定了到2030年消除肝炎威脅的目標計劃，

為了實現這個目標，中國還需做出更多努力。

血液管理

血液傳播是傳播HBV和HCV的重要途徑。為確保安全的血液供應環(huán)境,

中國政府于1998年通過《中華人民共和國獻血法》。隨后，相關的血庫管

理系統(tǒng)被建立起來。2011年，修訂后的《獻血者健康檢杳要求》對無償

獻血工作發(fā)展進行了補充。獻血質量的提高促進了15歲兒童人群HCV感

染率的下降。然而，2006-2012年期間，HCV新感染病例數量從70,681

例增加到201,622例。因此,應對HCV感染控制給予足夠重視，特別需

要關注抗病毒治療。

食物存儲和水源改善

玉米、花生及其相關制品是中國主要糧食產物，容易受到黃曲霉毒素影響。

為降低黃曲霉毒素的暴露水平，建立了中國農村肝癌的一級預防模式。主

要強調兩個因素。一是將溝渠和池塘水改用管道自來水代替，以確保水源

的質量。二是鼓勵改變食物保存方法，如在太陽下或墊子上曬干農作物，

在儲存前丟棄有明顯發(fā)霉的作物，使用天然纖維包裝袋儲存糧食等。

二級預防

肝癌預后在很大程度上取決于診斷階段。據估計，超過60%的患者被診斷

為肝癌時已失去治愈可能。肝癌篩查被認為是改善患者生存的重要潛在途

徑。目前，中國現有以人群為基礎的肝癌篩查項目包括：2005年啟動的

農村癌癥早診早治項目、2007年啟動的淮河流域癌癥早診早治項目和

2012年啟動的城市癌癥早診早治項目。如何進行有效的篩查計劃應著重

于明確目標篩查人群，選擇合理的篩查方法和最佳篩查間隔。

高危人群

一些國內和國際肝臟學會建議應在可能發(fā)展為肝癌的高危人群中進行監(jiān)

測。病毒感染人群為肝癌高危人群，在一些官方指南里被納入目標篩查。

此外，美國肝病研究協會建議，當HCV感染者預期肝癌發(fā)病風險大于每

年1.5%,HBV感染者預期肝癌發(fā)病風險大于每年0.2%時，應提供肝癌監(jiān)

測。針對可能進行肝癌篩查的人群，目前已建立了大量模型來識別和分類

處于不同風險水平的個體。具體而言，無論病因和種族，包括年齡、男性、

白蛋白■膽紅素和血小板在內的aMAP評分模型在評估HCC風險方面表現

出色（C指數0.82~0.87）。最近，NAFLD相關肝癌患病率呈上升趨勢。這

類人群是否應被視為高風險人群還需進一步探討。

肝癌覆蓋率對實現篩查有效性具有重要意義。一項基于農村人口的大規(guī)模

研究報告,高危人群篩查率僅為45.4%。在城市地區(qū)進行的另一項研究報

告,2013~2017年篩查率為37.5%。肝癌癥篩查覆蓋率仍然相對較低，

2019年全國35~74歲人群中估計只有0.09%。

篩查方案

甲胎蛋白聯合超聲應用于肝癌篩查已達成基本共識。最近一項薈萃分析顯

示,超聲可以在任何階段鑒別肝癌，靈敏度為76%?92%，但對于早期肝

癌效果較差，靈敏度為33%~61%。AFP的組合可以提高診斷效果,與超

聲檢查聯合靈敏度可達到91%~99%。因為超聲檢查可能受到臨床醫(yī)生經

驗，患者和病變特征的影響。相對而言