核酸與核苷酸代謝單核苷酸磷酸核苷戊糖+磷酸磷酸-1-戊糖含N堿基ACTGU核酸磷酸二酯酶核酸酶磷酸單酯酶核苷酸酶磷酸酶核苷磷酸化酶第一節(jié)核酸的消化與吸收第二節(jié)核酸的分解代謝核酸核苷酸第1步磷酸二酯酶核酸外切酶核酸內(nèi)切酶磷酸二酯酶有兩類核酸外切酶核酸外切酶核酸內(nèi)切酶2種核酸外切酶蛇毒磷酸二酯酶：從DNA的3’端開(kāi)始切割，形成5‘-核苷酸牛脾磷酸二酯酶：從DNA的5’端開(kāi)始切割，形成3‘-核苷酸這種核酸外切酶切割DNA時(shí)僅識(shí)別磷酸二酯鍵，不識(shí)別周圍的堿基，所以是非特異性核酸外切酶非特異性核酸內(nèi)切酶僅識(shí)別磷酸二酯鍵，與形成磷酸二酯鍵的堿基無(wú)關(guān)。如：DNaseI，RNaseA，RNaseH特異性的核酸內(nèi)切酶如細(xì)菌體內(nèi)的限制性內(nèi)切酶，僅在特定的堿基處將DNA切斷。特異性限制性核酸內(nèi)切酶第2步核苷酸的降解(水解)核苷酸核苷磷酸含N堿基戊糖核苷酸酶(磷酸單酯酶)核苷酶核苷磷酸化酶核苷水解酶第3步含N堿基的分解和戊糖的去向NH3H2OCO2戊糖堿基嘌呤尿酸(人)嘧啶將進(jìn)入磷酸戊糖代謝途徑其他低等動(dòng)物不同生物的嘌呤分解終產(chǎn)物不同植物微生物CO2NH3尿酸尿囊酸尿素

人猿鳥(niǎo)爬蟲(chóng)昆蟲(chóng)其他哺乳動(dòng)物，硬骨魚(yú)魚(yú)類和兩棲類腺嘌呤核苷酸腺嘌呤核苷腺嘌呤次黃嘌呤核苷酸次黃嘌呤核苷次黃嘌呤脫氨酶黃嘌呤尿酸(人猿鳥(niǎo))鳥(niǎo)囊素尿素（魚(yú)兩棲類）NH3+CO2脫氨酶脫氨酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶尿酸氧化酶尿囊素酶尿囊酸酶尿囊酸脲酶鳥(niǎo)嘌呤脫氨酶痛風(fēng)的原因和治療痛風(fēng)是一種嘌呤分解代謝障礙疾病，是由于尿酸在病人體內(nèi)過(guò)量積累而引起的。結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤很相似的別嘌呤醇(allopurinol)對(duì)黃嘌呤氧化酶有很強(qiáng)的抑制作用。腺嘌呤核苷酸腺嘌呤核苷腺嘌呤次黃嘌呤核苷酸次黃嘌呤核苷次黃嘌呤脫氨酶黃嘌呤尿酸(人猿鳥(niǎo))鳥(niǎo)囊素尿素（魚(yú)兩棲類）NH3+CO2脫氨酶脫氨酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇×黃嘌呤氧化酶尿酸氧化酶尿囊素酶尿囊酸酶尿囊酸脲酶鳥(niǎo)嘌呤脫氨酶經(jīng)別嘌呤醇治療的患者排泄黃嘌呤和次黃嘌呤以代替尿酸。別嘌呤醇被黃嘌呤氧化酶氧化成別黃嘌呤(alloxanthine)，與酶活性中心牢固結(jié)合，導(dǎo)致酶失活。這種底物類似物經(jīng)酶作用后成為酶的滅活物，是酶的自殺性底物(suicidesubstrate)。a胞嘧啶需要先脫氨基，不同的生物脫氨基的水平不同嘧啶的分解b不同生物的分解能力不同，分解過(guò)程也不同嘧啶的代謝過(guò)程尿嘧啶胞嘧啶胸腺嘧啶二氫尿嘧啶β–脲基丙酸β–丙氨酸丙二酸半醛丙二酰CoA乙酰CoATCAcycleβ–羥丙酸二氫胸腺嘧啶β-脲基異丁酸β-氨基異丁酸β-氨基異丁酸甲基丙二酸半醛甲基丙二酰CoA琥珀酰CoATCAcycle第三節(jié)核苷酸的生物合成一、

嘌呤核糖核苷酸的生物合成利用同位素示蹤方法,測(cè)定了各個(gè)元素的來(lái)源生物合成嘌呤堿中嘌呤環(huán)的原料有CO2甲酸鹽谷氨酰氨天冬氨酸甘氨酸提供C2C8提供C6提供N3N9提供N1提供C4C5N7生物體內(nèi)合成嘌呤核苷酸時(shí)，不是直接合成嘌呤堿，然后與核糖和磷酸合成核苷酸，而是從5’磷酸核糖焦磷酸(PRPP)開(kāi)始，經(jīng)過(guò)一系列的酶促反應(yīng)生成次黃嘌呤核苷酸，再轉(zhuǎn)變成其他的核苷酸。嘌呤核苷酸的合成途徑（1）從頭合成(DeNovoSynthesis)

從5’磷酸核糖焦磷酸(PRPP)開(kāi)始，利用各種小分子合成嘌呤核苷酸（2）補(bǔ)救途徑(SalvagePathways)

利用生物體內(nèi)現(xiàn)有的嘌呤或核苷(酸)合成嘌呤核苷酸，是一種節(jié)約型的合成方式，可避免體內(nèi)小分子的浪費(fèi)生物體內(nèi)合成嘌呤核苷酸的途徑有2種：（1）從頭合成(DeNovoSynthesis)

合成要點(diǎn)從5’磷酸核糖焦磷酸(PRPP)開(kāi)始，由PRPP提供磷酸核糖部分，再完成嘌呤環(huán)的裝配，生成次黃嘌呤核苷酸。然后再轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌愋偷暮塑账帷?’磷酸核糖焦磷酸(PRPP)的合成5’-磷酸核糖ATP5’磷酸核糖焦磷酸AMP++焦磷酸激酶Mg2+ATP為磷酸核糖提供焦磷酸基團(tuán)由PRPP開(kāi)始,合成次黃嘌呤核苷酸,一共分為10步,又可以分為2個(gè)階段。第1階段從PRPP開(kāi)始，加入天冬氨酸(Asn)的氨基，甘氨酸(Gly)的甲?；?還有Asn的N原子的轉(zhuǎn)移，形成咪唑環(huán)。第2階段咪唑核苷酸羧化，再氨化、甲?；⒚撍纬纱吸S嘌呤核苷酸，有許多步驟需要ATP的參加。次黃嘌呤核苷酸的合成步驟次黃嘌呤核苷酸的合成步驟然后由次黃嘌呤核苷酸(IMP)轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌暮塑账嵩隗w內(nèi)由各種激酶催化完成，如腺苷酸激酶、鳥(niǎo)苷酸激酶、核苷二激酶等。IMPAMPXMPGMPADPATPGDPGTP（2）補(bǔ)救途徑(SalvagePathways)主要補(bǔ)救途徑利用嘌呤與PRPP反應(yīng),生成核苷酸。有2種酶參與：a腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶,生成AMPb次黃嘌呤(鳥(niǎo)嘌呤)磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶,生成IMP和GMP嘌呤核苷不能直接磷酸化生成核苷酸，而要先分解為嘌呤再利用注意一種與X染色體連鎖的遺傳代謝病，患者先天性缺乏次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶。這種缺陷是伴性的隱性遺傳性狀，主要見(jiàn)于男性。Lesch-Nyhan綜合征由于鳥(niǎo)嘌呤和次黃嘌呤補(bǔ)救途徑的障礙，導(dǎo)致過(guò)量產(chǎn)生尿酸。嘌呤核苷酸的從頭合成和補(bǔ)救途徑之間通常存在平衡。5‘-磷酸核糖胺的合成受到嘌呤核苷酸的抑制；缺少補(bǔ)救途徑會(huì)引起嘌呤核苷酸合成速度的增加。結(jié)果大量積累尿酸，并導(dǎo)致腎結(jié)石和痛風(fēng)。這些癥狀可通過(guò)別嘌呤醇對(duì)黃嘌呤氧化酶的抑制而得到緩解。Lesch-Nyhan綜合征更嚴(yán)重的后果是招致自殘肢體，別嘌呤醇對(duì)此癥狀無(wú)效?，F(xiàn)在還不知道缺少補(bǔ)救途徑為什么會(huì)造成如此的神經(jīng)疾病癥狀。次要補(bǔ)救途徑利用堿基和磷酸核糖合成核苷，由核苷磷酸化酶催化。堿基+1-磷酸核糖核苷Pi+再在磷酸激酶作用下生成核苷酸。+核苷+ATP核苷酸ADP但是，在生物體內(nèi)，只有腺苷激酶，所以這是一條次要補(bǔ)救途徑。生物體內(nèi)，從頭合成和補(bǔ)救途徑之間存在平衡，補(bǔ)救途徑不足會(huì)導(dǎo)致從頭合成加速，使尿酸合成上升。嘌呤合成途徑總結(jié)5-磷酸核糖+ATPPRPP谷氨酰氨谷氨酸5-磷酸核糖胺IMPAMPADPATPXMPGMPGDPGTP腺嘌呤(核苷)鳥(niǎo)嘌呤補(bǔ)救途徑補(bǔ)救途徑二、嘧啶核苷酸的生物合成先形成嘧啶環(huán),再與磷酸核糖形成乳清苷酸，先生成UTP,再生成其他的嘧啶核苷酸。合成路線要點(diǎn)嘧啶環(huán)的N和C分別來(lái)自天冬氨酸和氨甲酰磷酸。嘧啶核苷酸的合成也有從頭合成和補(bǔ)救途徑2種方式。

(一)尿嘧啶核苷酸的合成先形成嘧啶環(huán),再?gòu)腜RPP處得到磷酸核糖,形成乳清苷酸,脫羧后得到UTP.1首先形成氨甲酰磷酸,這是氨甲酰的活性形式,形成嘧啶環(huán)的一半.2PiGlu++氨甲酰磷酸2ADP+Gln+2ATPHCO3-+2.乳清酸的形成是重要的中間產(chǎn)物,表明嘧啶環(huán)已經(jīng)形成,3.乳清酸再得到磷酸核糖,脫羧即可形成UMP.基本過(guò)程谷氨酰氨2ATPHCO3氨甲酰磷酸天冬氨酸Pi氨甲酰天冬氨酸二氫乳清酸乳清酸乳清核苷UMPPRPPPiCO2谷氨酰氨2ATPHCO3氨甲酰磷酸天冬氨酸Pi氨甲酰天冬氨酸乳清酸二氫乳清酸乳清核苷UMP(二)胞嘧啶核苷酸的合成1尿嘧啶核苷酸變成胞嘧啶核苷酸發(fā)生在三磷酸水平,由Gln提供NH3(細(xì)菌直接利用NH3),ATP提供能量.UTPGlnATPH2OCTPGluADPPi++++++CTP合成酶尿嘧啶、尿嘧啶核苷和尿嘧啶核苷酸均不能直接氨化變成相應(yīng)的胞嘧啶化合物，只有UTP可以變成CTPUMP尿苷酸激酶能量均由ATP

提供UDPUTPCTP二磷酸核苷酸激酶CTP合成酶(三)嘧啶核苷酸合成過(guò)程中的補(bǔ)救途徑嘧啶合成補(bǔ)救的方式與嘌呤的不同嘌呤合成中的補(bǔ)救方式主要是利用嘌呤，得到PRPP，激酶的途徑不是主要的，而在嘧啶的補(bǔ)救途徑中，激酶途徑是主要的方式。尿嘧啶的補(bǔ)救途徑有2條：尿嘧啶UMP+PPi利用PRPP轉(zhuǎn)移磷酸核糖基團(tuán)＋PRPP尿嘧啶核苷UMP1-磷酸核糖PiATPADP尿苷激酶胞嘧啶的補(bǔ)救途徑不同，胞嘧啶不能與PRPP反應(yīng)轉(zhuǎn)移磷酸核糖基團(tuán)。尿苷激酶也可以催化胞苷磷酸化而生成CMP。胞嘧啶核苷尿苷激酶CMP＋ATP+ADP嘧啶合成途徑的總結(jié)谷氨酰氨+HCO3+2ATP氨甲酰磷酸氨甲酰天冬氨酸天冬氨酸二氫乳清酸乳清酸乳清苷酸UMPUDPUTPCTPCDPCMPPRPPppi尿嘧啶、尿嘧啶核苷三脫氧核糖核苷酸的生物合成合成要點(diǎn)：均可以直接還原產(chǎn)生還原一般發(fā)生在二磷酸核苷酸水平ADPdADPGDPdGDPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP甲基化(一)核糖核苷酸的還原

一般在二磷酸核苷酸水平上還原。由核糖核苷酸還原酶催化完成。不同生物體內(nèi)的還原酶基本相同。這個(gè)還原酶實(shí)際上是個(gè)酶系，組成非常復(fù)雜，由若干酶組成，包括硫氧還蛋白、硫氧還蛋白還原酶、核糖核苷酸還原酶等。還原所需要的H＋最終由NADPH提供，H＋經(jīng)過(guò)一系列的傳遞，最后傳遞到底物核苷酸上。 此外，核苷一磷酸可以在特異的核苷一磷酸激酶下生成二磷酸脫氧核苷，如AMP激酶，CMP激酶，GMP激酶，UMP激酶，dTMP激酶等。核苷二磷酸和核苷三磷酸之間可以相互轉(zhuǎn)變，由核苷二磷酸激酶催化。XTP+YDPXDP+YTP脫氧核糖核苷酸的合成也有補(bǔ)救途徑，利用已有的堿基和核苷分別合成?，F(xiàn)有的脫氧核糖核苷在激酶的作用下可以磷酸化而變成相應(yīng)的核苷酸。現(xiàn)有的堿基可以與脫氧核糖-1-磷酸在磷酸化酶的作用下生成脫氧核苷。（與尿嘧啶的補(bǔ)救途徑相似）有的微生物中有核苷脫氧核糖基轉(zhuǎn)移酶，催化堿基與脫氧核糖核苷之間轉(zhuǎn)變，如：胸腺嘧啶+脫氧胸腺脫氧胸苷+腺嘌呤胸腺嘧啶核苷酸的合成（dTMP）分兩步進(jìn)行：還原甲基化1.還原UDPdUDPdUMP或dCMPdUMP+H2O+NH3（脫氨反應(yīng)）2.甲基化dUMPdTMP（發(fā)生在一磷酸水平）由胸腺嘧啶核苷酸合成酶

催化。胸腺嘧啶核苷酸合成酶催化的甲基化步驟甲基化中甲基的供體是：N5，N10亞甲基四氫葉酸，供出甲基后變成二氫葉酸，再由二氫葉酸還原酶催化還再原為四氫葉酸。二氫葉酸的類似物氨基蝶呤、氨甲蝶呤是二氫葉酸還原酶的抑制劑，造成甲基化不能進(jìn)行，從而抑制核酸的合成。氨基蝶呤、氨甲蝶呤可以用做抗腫瘤的藥物，治療急性白血病、絨毛膜上皮癌等，但是由于副作用也較大，使用受到大大限制。胸腺嘧啶核苷酸的合成過(guò)程CDPdCDPdCTPUDPdUDPdUTPdUMPdTMP核糖核苷酸還原酶核苷二磷酸激酶脫氨酶

dUTPase胸苷酸合成酶嘌呤核苷酸的合成總結(jié)5-磷酸核糖ATP＋5-磷酸核糖焦磷