嗜血細(xì)胞綜合征演講人：日期:目錄02病因與誘因01疾病概述03臨床表現(xiàn)04診斷標(biāo)準(zhǔn)05治療方案06預(yù)后管理01疾病概述定義與發(fā)病機(jī)制嗜血細(xì)胞綜合征是一組由遺傳性或獲得性免疫調(diào)節(jié)異常導(dǎo)致的過(guò)度炎癥反應(yīng)綜合征。主要表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減少和肝功能異常等。定義由于免疫調(diào)節(jié)異常，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞異?；罨?，釋放大量炎性細(xì)胞因子，引起全身性炎癥反應(yīng)和組織損傷。發(fā)病機(jī)制流行病學(xué)特征地域分布全球各地均有發(fā)病，但在某些地區(qū)或族群中發(fā)病率較高。03可發(fā)生于任何年齡，但多見(jiàn)于兒童，尤其是嬰幼兒。男性略多于女性。02人群分布發(fā)病率嗜血細(xì)胞綜合征是一種罕見(jiàn)病，發(fā)病率較低，但病情危重，死亡率較高。01病理分型標(biāo)準(zhǔn)原發(fā)性嗜血細(xì)胞綜合征包括家族性噬血細(xì)胞綜合征（FHL）和免疫缺陷相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征（HLH）。FHL為常染色體隱性遺傳病，HLH為常染色體顯性遺傳病。繼發(fā)性嗜血細(xì)胞綜合征巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS）由感染、腫瘤、自身免疫性疾病等因素引起的噬血細(xì)胞綜合征。其中感染是最常見(jiàn)的誘因，包括病毒、細(xì)菌、真菌等。是繼發(fā)性嗜血細(xì)胞綜合征的一種特殊類(lèi)型，多見(jiàn)于自身免疫性疾病或T細(xì)胞淋巴瘤患者。主要表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾腫大、骨髓造血功能衰竭和多器官功能損傷。12302病因與誘因原發(fā)性與繼發(fā)性分類(lèi)01原發(fā)性嗜血細(xì)胞綜合征遺傳性或先天性免疫缺陷導(dǎo)致，通常與基因突變有關(guān)。02繼發(fā)性嗜血細(xì)胞綜合征由感染、腫瘤或自身免疫性疾病等觸發(fā)，常見(jiàn)于成人。遺傳易感基因關(guān)聯(lián)如穿孔素基因、CD27基因等，這些基因的異常變異可能導(dǎo)致免疫細(xì)胞功能缺陷?；蛲蛔兌酁槌Ｈ旧w隱性遺傳，但部分可能為常染色體顯性遺傳或X連鎖遺傳。遺傳模式感染/腫瘤觸發(fā)機(jī)制自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕熱等，可引發(fā)免疫系統(tǒng)異常，進(jìn)而觸發(fā)嗜血細(xì)胞綜合征。03淋巴瘤、白血病等惡性腫瘤，特別是T細(xì)胞淋巴瘤，可直接導(dǎo)致嗜血細(xì)胞綜合征。02腫瘤觸發(fā)感染觸發(fā)病毒、細(xì)菌、真菌等病原體感染，特別是EB病毒、巨細(xì)胞病毒等，可誘發(fā)嗜血細(xì)胞綜合征。0103臨床表現(xiàn)典型三聯(lián)征（發(fā)熱/血細(xì)胞減少/器官腫大）常為高熱，體溫多大于38.5℃，呈稽留熱或弛張熱型，熱程可持續(xù)1-2周甚至更長(zhǎng)。發(fā)熱血細(xì)胞減少器官腫大多為全血細(xì)胞減少，包括紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板，可伴有貧血和出血等表現(xiàn)。常見(jiàn)肝脾腫大，多為輕至中度腫大，可有淋巴結(jié)腫大，但一般無(wú)壓痛和粘連。多器官受累表現(xiàn)呼吸系統(tǒng)可出現(xiàn)呼吸急促、低氧血癥、肺部浸潤(rùn)等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致呼吸衰竭。消化系統(tǒng)可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、肝功能異常等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)消化道出血。神經(jīng)系統(tǒng)可出現(xiàn)意識(shí)障礙、腦膜刺激征、腦神經(jīng)損害等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)昏迷、抽搐等。血液系統(tǒng)可出現(xiàn)骨髓造血功能受抑制，導(dǎo)致全血細(xì)胞減少，以及溶血性貧血等。皮膚黏膜可出現(xiàn)皮疹、瘀斑、瘀點(diǎn)等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)剝脫性皮炎、壞死性皮炎等。0102030405危急并發(fā)癥預(yù)警感染由于血細(xì)胞減少和免疫功能異常，嗜血細(xì)胞綜合征患者極易發(fā)生感染，嚴(yán)重者可導(dǎo)致感染性休克。出血由于血小板減少和凝血功能異常，患者易發(fā)生出血，嚴(yán)重者可出現(xiàn)顱內(nèi)出血、消化道出血等危及生命。多器官功能衰竭由于多器官受累和進(jìn)行性加重，患者可出現(xiàn)多器官功能衰竭，如急性呼吸窘迫綜合征、急性肝功能衰竭、急性腎功能衰竭等。彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）由于凝血因子減少和纖溶系統(tǒng)激活，患者可出現(xiàn)DIC，表現(xiàn)為全身出血、休克、多臟器損害等。04診斷標(biāo)準(zhǔn)07060504030201脾大：脾臟進(jìn)行性腫大，伴全血細(xì)胞減少和肝功能異常。發(fā)熱：持續(xù)發(fā)熱，體溫常>38.5℃。血細(xì)胞減少：至少2系以上血細(xì)胞減少，血紅蛋白<90g/L，血小板<100×10^9/L，中性粒細(xì)胞<1.0×10^9/L。高甘油三酯血癥和/或低纖維蛋白原血癥：甘油三酯>3.0mmol/L，纖維蛋白原<1.5g/L。自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）活性降低或缺乏。骨髓、脾或淋巴結(jié)組織中發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞現(xiàn)象。鐵蛋白≥500μg/L。HLH-2004國(guó)際指南08可溶性CD25（sCD25）≥2400U/mL。鐵蛋白水平升高是嗜血細(xì)胞綜合征的重要診斷指標(biāo)之一，通常在發(fā)病時(shí)顯著升高，可>3000μg/L，甚至更高。鐵蛋白自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）是一種重要的免疫細(xì)胞，具有直接殺傷病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的功能，嗜血細(xì)胞綜合征時(shí)NK細(xì)胞活性明顯降低。自然殺傷細(xì)胞活性sCD25是活化的T淋巴細(xì)胞釋放的一種細(xì)胞因子受體，嗜血細(xì)胞綜合征時(shí)水平明顯升高，是疾病活動(dòng)的重要標(biāo)志。可溶性CD25（sCD25）010302實(shí)驗(yàn)室關(guān)鍵指標(biāo)（鐵蛋白/SCD25等）嗜血細(xì)胞綜合征患者常出現(xiàn)甘油三酯升高和纖維蛋白原降低，這是疾病活動(dòng)的重要標(biāo)志之一。血脂和纖維蛋白原04骨髓活檢與影像學(xué)評(píng)估骨髓活檢是診斷嗜血細(xì)胞綜合征的重要手段之一，可發(fā)現(xiàn)骨髓中噬血細(xì)胞現(xiàn)象，以及細(xì)胞增生減低、造血細(xì)胞減少等改變。骨髓活檢影像學(xué)檢查如B超、CT、MRI等可發(fā)現(xiàn)肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大以及肺部、骨骼等部位的異常病變，有助于疾病的診斷和分期。特別是PET-CT對(duì)于尋找病灶、評(píng)估病情及療效具有重要價(jià)值。影像學(xué)檢查05治療方案免疫化療（HLH-94/04方案）地塞米松通過(guò)抑制吞噬細(xì)胞的活性和減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生，控制病情進(jìn)展。01依托泊苷可干擾細(xì)胞的DNA合成，從而抑制噬血細(xì)胞活性。02環(huán)孢素免疫抑制劑，抑制T細(xì)胞功能，減輕噬血細(xì)胞對(duì)正常細(xì)胞的損傷。03鞘內(nèi)注射對(duì)于出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者，需進(jìn)行鞘內(nèi)注射化療藥物。04靶向藥物應(yīng)用依托泊苷對(duì)于病情難治或復(fù)發(fā)的患者，可考慮使用靶向藥物，如依托泊苷，可抑制噬血細(xì)胞活性。替尼替尼布司妥昔單抗替尼替尼布是一種酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，從而控制噬血細(xì)胞過(guò)度活化。針對(duì)噬血細(xì)胞表面的CD25抗原，通過(guò)阻斷T細(xì)胞的活化，減輕噬血細(xì)胞對(duì)正常細(xì)胞的攻擊。123對(duì)于經(jīng)過(guò)免疫化療和靶向藥物治療后，病情仍持續(xù)不緩解的患者，應(yīng)考慮進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。造血干細(xì)胞移植指征病情持續(xù)不緩解對(duì)于病情反復(fù)復(fù)發(fā)，且無(wú)法通過(guò)藥物治療控制的患者，造血干細(xì)胞移植是重要的治療手段。反復(fù)復(fù)發(fā)對(duì)于同時(shí)合并其他嚴(yán)重疾病，如嚴(yán)重感染、肝功能衰竭等，無(wú)法進(jìn)行藥物治療的患者，也應(yīng)考慮進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。合并其他嚴(yán)重疾病06預(yù)后管理生存率影響因素病情越嚴(yán)重，生存率越低。疾病嚴(yán)重程度選擇合適的治療方案對(duì)提高生存率至關(guān)重要。治療方案選擇年齡越大、體質(zhì)越弱，生存率越低。年齡和體質(zhì)伴有嚴(yán)重并發(fā)癥的患者生存率會(huì)受到影響。并發(fā)癥情況復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)策略6px6px6px定期進(jìn)行血常規(guī)、生化指標(biāo)、影像學(xué)等檢查，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)跡象。定期復(fù)查如出現(xiàn)發(fā)熱、肝脾腫大等癥狀，應(yīng)立即就醫(yī)檢查。監(jiān)測(cè)癥狀變化對(duì)治愈患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，了解疾病恢復(fù)情況。隨訪觀察010302骨髓檢查是診斷嗜血細(xì)胞綜合征的重要方法，對(duì)于疑似復(fù)發(fā)的患者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行檢查。必要時(shí)進(jìn)行骨髓檢查04長(zhǎng)期并發(fā)癥干預(yù)預(yù)防感染營(yíng)養(yǎng)