從腫瘤病理學(xué)視角剖析淋巴瘤CD30靶向治療審批號

C-APROM/CN/ADC/0163提綱I.淋巴瘤CD30腫瘤標(biāo)記物的概述II.

CD30檢測對淋巴瘤鑒別診斷的價(jià)值III.

淋巴瘤CD30靶向治療的臨床實(shí)踐CD30是調(diào)控淋巴細(xì)胞增殖和分化的腫瘤標(biāo)記物胞外區(qū)跨膜區(qū)細(xì)胞膜

胞內(nèi)區(qū)

信號傳導(dǎo)CD301,21.2.3.4.5.CD30過表達(dá)的細(xì)胞有“生存”優(yōu)勢——“抗凋亡”4,5

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CD30是一種調(diào)控淋巴細(xì)胞增殖和分化的腫瘤壞死

因子受體（TNFR）1,2?

CD30主要在活化的B細(xì)胞和T細(xì)胞上有表達(dá)，很少

見于正常組織3CD30信號通路既影響細(xì)胞增殖，也影響細(xì)胞存活或死亡

1.

配體結(jié)合CD30受體或固定抗體交聯(lián)造成三聚體化及信號蛋白招募1人CD30，未折疊的CD30L胞外區(qū)兩個(gè)線性非激動(dòng)性Ber-H2表位，外周血中不脫落4.

研發(fā)了結(jié)合胞外區(qū)表位的Ber-H2抗體極大地促進(jìn)了CD30檢測2

人CD30，

折疊的

激動(dòng)性Ki-1表型結(jié)構(gòu)腫瘤細(xì)胞膜2.

由TRAF蛋白介

導(dǎo)CD30受體發(fā)出

信號3

3.

CD30信號活化多個(gè)通路，包括MAPK和

NF-

B通路4。基于不同細(xì)胞類型和招募的

分子，CD30信號可影響細(xì)胞增殖和細(xì)胞存

活或細(xì)胞死亡3CD30在不同類型淋巴瘤中的病理作用：?

CD30抗體誘導(dǎo)ALCL細(xì)胞株的細(xì)胞凋亡?

CD30抗體誘導(dǎo)霍奇金細(xì)胞增殖5,6?

上述差異的重要原因之一是霍奇金細(xì)胞

株中的NF-

B

結(jié)構(gòu)性表達(dá)差異71.

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10):3-8.淋巴瘤CD30腫瘤標(biāo)記物的發(fā)展史

發(fā)現(xiàn)霍奇金淋巴瘤的RS細(xì)胞及部分正常淋

巴細(xì)胞產(chǎn)生的特定Ki-1單克隆抗體1；Ki-1是形成第30號分化簇的首個(gè)抗體CD30+淋巴瘤4發(fā)現(xiàn)CD30活化可介導(dǎo)特定細(xì)胞類型增殖和凋亡的多種效應(yīng)9

CD30通過結(jié)合TNFR相關(guān)因子

（TRAFs）誘導(dǎo)NF-

B活化10NCCN指南將CD30納入非霍奇金淋巴瘤（NHL）彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）免疫分型檢測套餐中12發(fā)現(xiàn)正?；罨腂和T淋巴細(xì)胞和非霍

奇金間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）

表達(dá)CD302,3ALCLs是Kiel分類中的采用設(shè)計(jì)的單克隆抗體Ber-H2，直接

針對CD30抗原，分析冰凍或甲醛固定

樣本的CD30抗原表達(dá)情況5CD30被確認(rèn)為腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族成員之一6在霍奇金淋巴瘤（HL）患者中的初步CD30靶向免疫治療研究7,8

更新版歐美淋巴瘤分類（REAL）將

ALCL列為外周T細(xì)胞淋巴瘤4FDA批準(zhǔn)CD30靶向治療111.

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抗原檢測第四步

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2013;80:252-8.提綱I.淋巴瘤CD30腫瘤標(biāo)記物的概述II.

CD30檢測對淋巴瘤鑒別診斷的價(jià)值III.

淋巴瘤CD30靶向治療的臨床實(shí)踐NCCN指南：CD30檢測支持淋巴瘤鑒別及分型診斷

?

CD30檢測是確定某些T細(xì)胞淋巴瘤免疫表型

和鑒別診斷的基本依據(jù)1,2

?

WHO分類標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)CD30表達(dá)在診斷ALCL

中的重要作用，特別是ALK-亞型3

?

CD30+是霍奇金淋巴瘤的診斷要素之一41.

NCCN

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Lymphoma(2020.V1).霍奇金淋巴瘤（HL）外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特指型（PTCL-NOS）

ALK+ALCL

ALK-ALCL

血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞

淋巴瘤（AITL）

腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤

（EATL）彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）

原發(fā)縱隔大細(xì)胞淋巴瘤

（PMBL）

蕈樣肉芽腫（MF）移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病（PTLD）淋巴瘤類型組織病理學(xué)特點(diǎn)cHL和sALCL是兩種獨(dú)特的CD30+淋巴瘤1.

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2012;2:41.??CD30在HL標(biāo)志性的Reed-Sternberg細(xì)胞表面強(qiáng)表達(dá)，而在正常細(xì)胞表面的表達(dá)有限，使其成為HL治療的良好靶標(biāo)1,2一項(xiàng)超過1,200例樣本的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，98.4%

cHL患者sALCL

具有一致性CD30+強(qiáng)表達(dá)4,5

ALCL的

CD30

表達(dá)6

cHL的病理組織學(xué)特征是CD30+的Reed-

Sternberg細(xì)胞在炎癥細(xì)胞背景下表達(dá)1CD30+

Reed-Sternberg細(xì)胞的免疫組化染色（棕色）

病理檢測呈CD30+3CD30，分化簇抗原30；HL，霍奇金淋巴瘤；

sALCL，系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤sALCL的特征是高度一致性表達(dá)CD30

ALK+

和

ALK–

sALCLs

的所有腫瘤細(xì)胞都有強(qiáng)CD30表達(dá)1–3

ALK–

ALCLALK–

ALCL的ALK和CD30

IHC染色2

ALK+

ALCL

ALK+

ALCL的ALK和CD30

IHC染色2ALK(+/–)，間變性淋巴瘤激酶（陽性/陰性）；CD30，分化簇30；IHC，免疫組化；sALCL，系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤1.

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2014;124:2983–6CD30檢測有助于鑒別sALCL、PTCL-NOS和cHL

?

ALCL

占NHL

2–3%，PTCL

12%1

?

ALCL的亞型：ALK+

sALCL，ALK?

sALCL和原發(fā)皮膚ALCL2

?

由于臨床預(yù)后和治療路徑不同，鑒別ALK?

sALCL與

PTCL-NOS、

cHL很重要

CD30+（所有細(xì)胞染

色程度強(qiáng)而一致）

ALK-

PAX5-

cHL淋巴瘤CD30+ALK-大多數(shù)患者PAX5+32%患者CD30+（局部和/或弱表達(dá)）ALK-

CD30+

ALK+1.

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2008;111:5496-504.納入CD30檢測的分級評估方法可提高淋巴瘤臨床診斷的準(zhǔn)確性

檢測目標(biāo)

診斷一致性（WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)）第0級評估形態(tài)學(xué)第1級鑒別B細(xì)胞淋巴瘤、HL和可疑T細(xì)胞淋巴瘤的反應(yīng)過程第2級輔助確定淋巴瘤和亞型第2b級二級確定淋巴瘤和亞型

蘇木精-伊紅染色基本臨床和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)

HLvsNHLvs反應(yīng)性CD3,CD5,CD10,CD20,CD21,

CD30,CD45,PAX5

T細(xì)胞淋巴瘤亞型

CD2,CD4,CD7,CD8,CD23,PD-1,CD56,EBER,ALK,TIA1,

TCR

,TCR

F1

T細(xì)胞和/或B細(xì)胞受體

基因重排

5個(gè)頂級學(xué)術(shù)中心的7名血液病理專家對外周

T細(xì)胞和NK細(xì)胞淋巴瘤診斷和分析的研究Hsi

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2014;38:768-775.1提綱I.淋巴瘤CD30腫瘤標(biāo)記物的概述II.

CD30檢測對淋巴瘤鑒別診斷的價(jià)值III.

淋巴瘤CD30靶向治療的臨床實(shí)踐??淋巴瘤腫瘤細(xì)胞表達(dá)多種受體和抗原（例如CD30），單克隆抗體可靶向這些受體和抗原。在這些受體中，多數(shù)能夠觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號通路，促進(jìn)淋巴瘤細(xì)胞的生長和存活，包括NF-κB、ERK、PI3K/Akt/mTOR、JAK/STAT，以及外源性和/或內(nèi)在的凋亡途徑。這些信號通生存信號生存信號死亡信號胱天蛋白酶激活

路可被多種小分子靶向藥物阻

斷。

ERK,細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶;

JAK/STAT,Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子;

NF-κB,核因子κB;

RANK,核因子κB受體激活因子;

TRAIL-R1,腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體1Younes

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Clin

Oncol.2011,8(2):85-96.CD30是淋巴瘤靶向治療的靶點(diǎn)之一15安適利?

（注射用維布妥昔單抗）是靶向CD30的抗體偶聯(lián)藥物

人源靶向CD30單克隆抗體

微管抑制劑一甲基澳瑞他汀E

蛋白酶可切割的連接體van

de

Donk

NWCJ

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Dhimolea

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2012;4:458–65安適利?實(shí)現(xiàn)CD30靶向治療的作用機(jī)制

維布妥昔單抗與膜表面的

CD30特異性結(jié)合4

維布妥昔單抗-CD30復(fù)合物快速被內(nèi)吞并轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體1特異性高效殺死

表

達(dá)

CD30的腫瘤細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞3活化抗腫瘤免疫反應(yīng)，造成腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡，克服腫瘤細(xì)胞抗藥性5,6,7

細(xì)胞周期停滯

和細(xì)胞凋亡連帶殺死旁鄰CD30-細(xì)胞2

MMAE具有膜通透性，能夠?qū)ε脏?/p>

CD30-細(xì)胞也發(fā)揮細(xì)胞毒活性1.

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0.210.073HDLM2HH147

73302

2.00.072

0.27SU-DHL-1540.540.039RajiRamosDaudi

20.9

18,7013,3337,500

0.140.039

1.35CD30–CD30+維布妥昔單抗對CD30+細(xì)胞

IC50<10

ng/mLCD30+CD30–

細(xì)胞對維布妥昔單抗不敏感，IC50

>3,000

ng/mLCD30–ADC技術(shù)確保高選擇性發(fā)揮MMAE的細(xì)胞毒作用ADC，抗體藥物偶聯(lián)藥物；IC50，半數(shù)最大抑制濃度。*結(jié)合率≤2的細(xì)胞被認(rèn)為是CD30-Francisco

JA,

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al.

Blood

2003;102:1458–6518pcALCL：原發(fā)皮膚ALCL；MF：蕈樣肉芽腫安適利

中國獲批適應(yīng)癥適用于治療以下CD30陽性淋巴瘤成人患者：

復(fù)發(fā)或難治性系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（sALCL）

復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）

治療后疾病穩(wěn)定或改善的患者應(yīng)至少接受8個(gè)周期和至多16個(gè)周

期（約1年）的治療注射用維布妥昔單抗中文說明書.2020年4月版.緩解率?

出現(xiàn)應(yīng)答時(shí)間中位5.9周?

出現(xiàn)CR時(shí)間中位11.9周?

ALK+

ALCL與ALK-

ALCL患

ORR，客觀緩解率;

CR，完全緩解國際多中心、開放標(biāo)簽II期研究，納入58例既往≥1次治療的復(fù)發(fā)/難治性sALCL患者（中位年齡52歲，16例ALK+

ALCL，42例ALK-

ALCL，復(fù)發(fā)與難治患者各占比50%），給予維布妥昔單抗單藥治療（1.8

mg/kg

IV

Q3W，最多治療16個(gè)周期），中位治療7個(gè)周期，評估維布妥昔單抗單藥治療復(fù)發(fā)/難治性sALCL患者的有效性與安全性。Pro

B,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2012;30(18)：2190-6.86%57%81%69%88%52%0%

者CR率相似20%40%80%60%100%總體患者

ALK+

ALCLALK-

ALCL

ORR總體患者

ALK+

ALCLALK-

ALCL

CR關(guān)鍵研究證實(shí)，安適利?單藥治療復(fù)發(fā)/難治性sALCL

ORR

86%，CR

57%

復(fù)發(fā)/難治性sALCL患者維布妥昔單抗單藥治療后緩解率變量亞組OR患者，n/NORR(%)CR患者，n/NCR(%)所有患者50/5830/58年齡，歲12–174/44/418–6437/4524/45≥659/95/9性別男性26/3317/33女性24/2516/25基線ECOG018/1913/191或232/3920/39既往治療15/82/8>145/5031/50既往ASCT是13/1511/15否37/4322/43骨髓受累存在7/82/8不存在41/4829/48ALK陽性13/1611/16陰性37/4222/42一線治療難治性是28/3620/36否22/2213/22近期治療反應(yīng)復(fù)發(fā)性28/2920/29難治性22/2913/29對先前治療有反應(yīng)是40/4529/45否10/134/13總緩解率：86%CR率57%安適利?單藥治療復(fù)發(fā)/難治性sALCL療效不受ALK+/-亞型以及既往治療影響，惠及不同亞組患者020406080100020406080100

維布妥昔單抗所觀察到的臨床反應(yīng)不局限于特定的患者亞組Pro

B,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2012

Jun

20;30(18):

2190-6.PFS率（%）OS率（%）?

DOR:中位25.6m（95%

CI:

11.8,

NE）安適利?單藥治療復(fù)發(fā)/難治性sALCL顯著控制疾病進(jìn)展，改善長期生存，5年OS率60%國際多中心、開放標(biāo)簽II期研究，納入58例既往≥1次治療的復(fù)發(fā)/難治性sALCL患者（中位年齡52歲，16例ALK+

ALCL，42例ALK-

ALCL，復(fù)發(fā)與難治患者各占比50%），給予維布妥昔單抗單藥治療（1.8

mg/kg

IV

Q3W，最多治療16個(gè)周期），中位治療7個(gè)周期，評估維布妥昔單抗單藥治療復(fù)發(fā)/難治性sALCL患者的有效性與安全性。最終報(bào)告評估了5年長期隨訪后研究結(jié)束時(shí)的生存和持續(xù)療效。PFS，無疾病進(jìn)展；DOR，緩解持續(xù)時(shí)間；NE，不可估計(jì)。m，月（時(shí)間單位）Pro

B,

et

al.

Blood

2017;130:

2709-2717.研究期間不同ALK狀態(tài)患者的PFS

5年P(guān)FS

39%

隨訪5年，ALK+

ALCL、ALK-

ALCL患者的PFS相似：

?

總體患者：

PFS中位20m，5年P(guān)FS

39%

?

ALK+

ALCL：PFS中位25.5m，5年P(guān)FS

37%ALK+

ALCL

?

ALK-

ALCL：PFS中位20m，5年P(guān)FS

39%ALK-

ALCL

時(shí)間（月）ALK+

ALCLALK-

ALCL隨訪5年，ALK+

ALCL、ALK-

ALCL患者的OS相似：?

總體患者：

中位OS未達(dá)到，5年OS

60%?

ALK+

ALCL：5年OS

56%?

ALK-

ALCL：5年OS

61%

時(shí)間（月）研究期間不同ALK狀態(tài)患者的OS

5年OS

60%安適利?單藥治療復(fù)發(fā)/難治性sALCL的安全性≥20%不良事件（N=58），%

周圍感覺神經(jīng)病變

惡心

疲勞

發(fā)熱

腹瀉

皮疹

便秘

中性粒細(xì)胞減少任何級別

41

40

38

34

29

24

22

213級

12

2

3

2

3

0

2

124級

0

0

2

0

0

0

0

9

周圍感覺神經(jīng)病變是安適利?最常出現(xiàn)的不良事件，無嚴(yán)重致死性不良事件國際多中心、開放標(biāo)簽II期研究，納入58例既往≥1次治療的復(fù)發(fā)/難治性sALCL患者（中位年齡52歲，16例ALK+

ALCL，42例ALK-

ALCL，復(fù)發(fā)與難治患者各占比50%），給予維布妥昔單抗單藥治療（1.8

mg/kg

IV

Q3W，最多治療16個(gè)周期），中位治療7個(gè)周期，評估維布妥昔單抗單藥治療復(fù)發(fā)/難治性sALCL患者的有效性與安全性Pro

B,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2012;30(18)：2190-6.

ALCL（擬行移植者）

優(yōu)選方案：維布妥昔單抗（2A）

其他推薦方案：

單藥方案：

?

貝利司他

?

苯達(dá)莫司汀

?

克里唑替尼（僅適用于ALK+

ALCL）

?

吉西他濱

?

普拉曲沙

?

羅米地辛

聯(lián)合方案

?

DHAP（地塞米松、順鉑、阿糖胞苷）

?

ESHAP（依托泊苷、甲潑尼龍、阿糖胞苷、順鉑）

?

GDP（吉西他濱、地塞米松、順鉑）

?

GemOX（吉西他濱、奧沙利鉑）

?

ICE（異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊苷）NCCN

Clinical

Practice

Guidelines

in

Oncology：T-Cell

Lymphomas

（2020.V1）

ALCL（不擬行移植者）優(yōu)選方案：維布妥昔單抗（2A）其他推薦方案?

貝利司他?

苯達(dá)莫司汀?

硼替佐米（2B類推薦）?

克里唑替尼（僅適用于ALK+

ALCL）?

吉西他濱?

普拉曲沙?

放療?

羅米地辛NCCN指南（2020.V1）復(fù)發(fā)/難治性sALCL患者優(yōu)選維布妥昔單抗（2A）

ALCL二線治療方案患者比例針對復(fù)發(fā)/難治性cHL患者，安適利?單藥治療緩解率高，最早第2個(gè)周期觀察到最佳療效Younes

A,

et

al.

J

Clin

Oncol

2012;30:2183-9疾病控制率，定義為CR+部分緩解+疾病穩(wěn)定的患者比例患者比例出現(xiàn)時(shí)間（中位）持續(xù)時(shí)間客觀緩解率75%5.7周6.7個(gè)月

ORR

(95%CI)完全緩解率CR(95%CI)(64.9%-82.6%)

34%(25.2%-44.4%)(5.1-56周)

12周(5.1-56周)(3.6-14.8個(gè)月)20.5個(gè)月

(10.8-未達(dá)到)疾病控制率

DCR

(95%CI)

96%(90.3%-98.9%)----?

觀察期中位18.5個(gè)月（

1.8

-

23.5個(gè)月），94%患者腫瘤體積縮小。亞

組療效分析未見顯著性差異27%33%20%13%0%5%15%10%30%25%20%35%第2周期第4周期第7周期第10周期維布妥昔單抗單藥治療復(fù)發(fā)/難治性cHL達(dá)到最佳療效（CR或PR）的最早時(shí)間無進(jìn)展生存（%）N事件中位（月）

風(fēng)險(xiǎn)比HR

P時(shí)間（月）

風(fēng)險(xiǎn)事件數(shù)

維布妥昔單抗

既往治療Younes

A,

et

al.

J

Clin

Oncol

2012;30:2183-9針對復(fù)發(fā)/難治性cHL患者，安適利?單藥方案相比既往系統(tǒng)治療延長PFS

59%

維布妥昔單抗與既往ASCT后系統(tǒng)治療比較PFS維布妥昔單抗治療的中位PFS既往治療的中位PFS

觀察期中位18.5個(gè)月

（

1.8

-

23.5個(gè)月）存活患者比例（%）安適利?治療復(fù)發(fā)/難治性cHL患者有顯著生存獲益，CR患者的5年OS

64%N事件中位（月）ITT樣本試驗(yàn)中的緩解患者存活患者

維布妥昔單抗治療達(dá)到CR的患者

預(yù)估5年OS

64%

（95%

CI:

48%-80%）

預(yù)估5年P(guān)FS

52%

（95%

CI:

34%-69%）

時(shí)間（月）

全部納入患者（n=102）的中位觀察期35.1個(gè)月（1.8-72.9個(gè)月）Chen

R,

et

al.

Blood

2016;128:1562–6中位OS40.5個(gè)月（95%IC，28.7