《肝硬化肝性腦病診療指南（2024年版）》解讀一、引言肝性腦?。╤epaticencephalopathy，HE）是終末期肝病常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量與生存預(yù)后。肝硬化作為肝性腦病最主要的病因，在我國，其病因仍以乙型肝炎肝硬化為主，隨著生活方式改變，酒精性、藥物性、自身免疫性肝病，尤其是原發(fā)性膽汁性肝硬化（primarybiliarycholangitis，PBC）、代謝相關(guān)性脂肪肝（metabolicassociatedfattyliverdisease，MAFLD）等非感染性肝病導(dǎo)致的肝硬化發(fā)病率逐漸增加。2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)頒布了我國首部《肝硬化肝性腦病診療指南》，為臨床提供了重要指導(dǎo)。近年來，國內(nèi)外有關(guān)HE的基礎(chǔ)和臨床研究取得了眾多突破性進(jìn)展，“輕微肝性腦?。╩inimalhepaticencephalopathy，MHE）”“肝硬化亞臨床表現(xiàn)”“肝硬化再代償或逆轉(zhuǎn)”等概念的提出，極大地影響了對(duì)HE診治及預(yù)后的認(rèn)知。為及時(shí)將這些防治新成果應(yīng)用于臨床，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)組織多領(lǐng)域?qū)＜夜餐抻喠恕陡斡不涡阅X病診療指南（2024年版）》（以下簡稱“新版指南”）。本解讀旨在深入剖析新版指南的更新要點(diǎn)、臨床意義及應(yīng)用建議，助力臨床醫(yī)師更精準(zhǔn)地診治肝硬化肝性腦病患者。二、肝硬化肝性腦病定義與流行病學(xué)新認(rèn)識(shí)2.1定義再明確新版指南中，肝性腦病被定義為由急、慢性肝功能嚴(yán)重障礙或各種門靜脈-體循環(huán)分流（簡稱“門-體分流”）異常所致的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)、臨床輕重程度不同的神經(jīng)精神異常綜合征。特別強(qiáng)調(diào)本指南主要聚焦于由肝硬化引起的HE，即C型HE，不涵蓋急性或慢加急性肝衰竭以及其他原因門-體分流所致的A和/或B型HE。C型HE在臨床上最為常見且復(fù)雜，其又可細(xì)分為發(fā)作性、持續(xù)性和輕微型。發(fā)作性中包含各種誘因?qū)е碌陌l(fā)作，以及發(fā)作時(shí)輕時(shí)重的情況；持續(xù)性則有輕度（1期）和重度（2-4期）之分，還有藥物依賴性類型；輕微型肝性腦?。∕HE）患者外表看似正常，但通過量表、電生理等檢查可發(fā)現(xiàn)異常。2.2流行病學(xué)變化我國肝硬化肝性腦病的流行病學(xué)特征正發(fā)生改變。乙肝肝硬化雖仍是主要病因，但隨著對(duì)乙肝防控力度加大、抗病毒治療普及，其占比有下降趨勢(shì)。與此同時(shí)，酒精性肝病由于飲酒人群增加及酗酒問題，發(fā)病率上升明顯，成為導(dǎo)致肝硬化肝性腦病的重要病因之一。非酒精性脂肪性肝病與代謝綜合征緊密相關(guān)，肥胖、糖尿病、高血脂等代謝紊亂人群擴(kuò)大，使得非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝硬化引發(fā)肝性腦病的患者逐漸增多。藥物性肝損傷因藥物種類增多、不合理用藥等因素，以及自身免疫性肝病如PBC、自身免疫性肝炎診斷技術(shù)提高、認(rèn)識(shí)加深，這些病因?qū)е碌母斡不涡阅X病患者數(shù)量也在增加。了解這些流行病學(xué)變化，有助于臨床醫(yī)生針對(duì)性地進(jìn)行疾病預(yù)防、診斷和治療。三、發(fā)病機(jī)制深入解析3.1氨中毒學(xué)說新進(jìn)展氨中毒學(xué)說仍是目前解釋肝硬化肝性腦病發(fā)病機(jī)制的重要理論。腸道細(xì)菌分解蛋白質(zhì)和尿素產(chǎn)生氨，正常情況下，氨在肝臟經(jīng)鳥氨酸循環(huán)合成尿素排出體外。肝硬化時(shí)，肝功能減退，尿素合成障礙，同時(shí)門-體分流使腸道吸收的氨繞過肝臟直接進(jìn)入體循環(huán)，導(dǎo)致血氨升高。高濃度的氨可干擾腦細(xì)胞的能量代謝，使三磷酸腺苷（ATP）生成減少、消耗增加。氨還可影響神經(jīng)遞質(zhì)的平衡，使興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸減少，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）增多。最新研究發(fā)現(xiàn)，氨還可能通過改變星形膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)和功能，導(dǎo)致腦水腫，進(jìn)一步加重腦功能障礙。血氨水平與肝性腦病的嚴(yán)重程度并非完全平行，但動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血氨變化對(duì)評(píng)估病情和指導(dǎo)治療仍具有重要意義。3.2炎性介質(zhì)學(xué)說補(bǔ)充炎性介質(zhì)學(xué)說在肝硬化肝性腦病發(fā)病機(jī)制中的作用日益受到重視。肝硬化患者常存在腸道屏障功能受損，腸道細(xì)菌移位、內(nèi)毒素血癥發(fā)生。內(nèi)毒素可激活免疫系統(tǒng)，釋放大量炎性介質(zhì)，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等。這些炎性介質(zhì)可通過多種途徑影響腦功能，它們能增加血腦屏障通透性，使有害物質(zhì)更容易進(jìn)入腦組織。炎性介質(zhì)還可直接作用于腦細(xì)胞，影響神經(jīng)遞質(zhì)代謝、能量代謝及神經(jīng)細(xì)胞的存活和功能。炎性介質(zhì)與氨具有協(xié)同作用，可加重氨對(duì)腦細(xì)胞的毒性。在治療肝性腦病時(shí)，除了降低血氨，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)可能也會(huì)成為重要的治療策略。3.3其他毒性物質(zhì)作用除了氨和炎性介質(zhì)，其他毒性物質(zhì)如硫醇、短鏈脂肪酸、苯二氮?類物質(zhì)等在肝性腦病發(fā)病中也有一定作用。硫醇具有特殊氣味，可抑制尿素合成酶的活性，還能與氨協(xié)同作用，增強(qiáng)氨的毒性。短鏈脂肪酸可干擾神經(jīng)細(xì)胞膜的功能和神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞。苯二氮?類物質(zhì)在體內(nèi)蓄積，可與GABA受體結(jié)合，增強(qiáng)GABA的抑制作用，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制。這些毒性物質(zhì)之間相互作用，共同參與了肝性腦病的發(fā)病過程。未來對(duì)這些毒性物質(zhì)的研究，有望為肝性腦病的治療提供新的靶點(diǎn)。四、新版指南診斷標(biāo)準(zhǔn)更新4.1MHE診斷細(xì)化輕微肝性腦?。∕HE）以往因無明顯臨床癥狀而容易被忽視，但新版指南對(duì)其診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了細(xì)化，提高了早期識(shí)別率。MHE診斷主要基于神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試和神經(jīng)生理學(xué)檢查。神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試常用的有數(shù)字連接試驗(yàn)（NCT）、數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)（DST）等，通過評(píng)估患者的注意力、計(jì)算能力、反應(yīng)速度等認(rèn)知功能，判斷是否存在MHE。神經(jīng)生理學(xué)檢查如腦干聽覺誘發(fā)電位（BAEP）、視覺誘發(fā)電位（VEP）、體感誘發(fā)電位（SEP）等，可檢測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)電生理變化，輔助診斷MHE。肝功能Child-Pugh分級(jí)、血氨水平等也可作為參考指標(biāo)。對(duì)于肝硬化患者，尤其是Child-PughB級(jí)和C級(jí)患者，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行MHE篩查，以便早期干預(yù)，延緩病情進(jìn)展。4.2HE分級(jí)優(yōu)化肝性腦病根據(jù)臨床表現(xiàn)分為0-4級(jí)。新版指南在原有分級(jí)基礎(chǔ)上，對(duì)各級(jí)的臨床表現(xiàn)描述更加詳細(xì)準(zhǔn)確。0級(jí)（MHE）無明顯神經(jīng)精神癥狀，但神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試和神經(jīng)生理學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)異常。1級(jí)表現(xiàn)為輕度認(rèn)知障礙，如注意力不集中、計(jì)算力下降、睡眠倒錯(cuò)等。2級(jí)出現(xiàn)行為異常、性格改變、定向力障礙等。3級(jí)表現(xiàn)為昏睡，但可喚醒，醒后能回答問題，但常有神志不清和幻覺。4級(jí)則進(jìn)入昏迷狀態(tài)，不能喚醒。這種細(xì)化的分級(jí)有助于臨床醫(yī)生準(zhǔn)確判斷病情嚴(yán)重程度，制定個(gè)性化治療方案。在診斷過程中，需注意與部分老年人本身存在的認(rèn)知功能障礙、記憶力下降，以及腦血管意外、酒精中毒及代謝性腦病等進(jìn)行鑒別診斷。對(duì)于3-4級(jí)HE患者，還需進(jìn)行頭顱CT或MRI檢查，排除顱內(nèi)器質(zhì)性病變。4.3輔助檢查更新新版指南對(duì)肝硬化肝性腦病的輔助檢查進(jìn)行了更新和補(bǔ)充。血氨檢測(cè)仍是重要的診斷指標(biāo)之一，動(dòng)脈血氨比靜脈血氨更能準(zhǔn)確反映腦部氨水平。但血氨正常不能排除肝性腦病，需結(jié)合臨床癥狀和其他檢查綜合判斷。腦電圖（EEG）檢查在肝性腦病診斷中具有重要價(jià)值，典型的三相波對(duì)診斷有提示意義，且EEG異常程度與肝性腦病嚴(yán)重程度相關(guān)。磁共振波譜分析（MRS）可檢測(cè)腦組織中代謝物的變化，如谷氨酰胺、膽堿等，有助于早期診斷和病情評(píng)估。腸道微生物檢測(cè)也逐漸受到關(guān)注，肝硬化肝性腦病患者腸道菌群失衡，有益菌減少，有害菌增加，檢測(cè)腸道微生物群落結(jié)構(gòu)和功能變化，可能為治療提供新的思路。五、治療策略全面升級(jí)5.1去除誘因是關(guān)鍵臨床上，90%以上MHE/HE存在誘發(fā)因素，因此尋找和去除誘因是治療的首要措施。常見誘因包括感染、消化道出血、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂、高蛋白飲食、利尿、大量放腹水、便秘等。對(duì)于感染誘發(fā)的肝性腦病，應(yīng)及時(shí)使用敏感抗生素控制感染。消化道出血時(shí)，需盡快止血，可采用內(nèi)鏡下止血、藥物止血或介入治療等方法，同時(shí)要清除腸道積血，減少氨的吸收，可使用乳果糖灌腸。糾正電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，避免使用損傷肝功能的藥物。調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，避免高蛋白飲食過量，保持大便通暢，可預(yù)防便秘誘發(fā)的肝性腦病。對(duì)于因利尿、大量放腹水導(dǎo)致的血容量不足、電解質(zhì)紊亂，應(yīng)合理調(diào)整利尿劑用量，補(bǔ)充白蛋白等膠體溶液，維持水電解質(zhì)平衡。5.2藥物治療優(yōu)化5.2.1降氨藥物新證據(jù)乳果糖作為經(jīng)典的降氨藥物，通過酸化腸道、促進(jìn)氨的排出發(fā)揮作用。新版指南強(qiáng)調(diào)了乳果糖在HE一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防中的重要作用。推薦劑量為每日30-60ml，分3次口服，以每日排軟便2-3次為宜。利福昔明是一種腸道不吸收的抗生素，可抑制腸道產(chǎn)尿素酶的細(xì)菌，減少氨的生成。研究表明，利福昔明聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病，比單用乳果糖效果更好。推薦劑量為每日1200mg，分3次口服。門冬氨酸鳥氨酸可促進(jìn)氨的代謝，降低血氨水平。對(duì)于急性肝性腦病患者，可給予門冬氨酸鳥氨酸靜脈滴注，每日20-40g。5.2.2其他藥物進(jìn)展白蛋白輸注不僅能補(bǔ)充蛋白質(zhì)，還具有抗氧化應(yīng)激、改善腦功能的作用。多項(xiàng)研究表明，白蛋白輸注能有效提高肝硬化患者肝性腦病的逆轉(zhuǎn)率，顯著降低患者病死率。在一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，白蛋白組的患者九十天生存率顯著高于安慰劑組，肝性腦病的改善情況也更為樂觀。對(duì)于肝性腦病合并腦水腫的患者，可使用甘露醇等脫水劑減輕腦水腫。但需注意監(jiān)測(cè)腎功能和電解質(zhì)，避免出現(xiàn)不良反應(yīng)。對(duì)于嚴(yán)重精神異常的患者，在密切監(jiān)護(hù)下可謹(jǐn)慎使用小劑量的氟哌啶醇等鎮(zhèn)靜藥物，但要避免使用苯二氮?類等加重肝性腦病的藥物。5.3營養(yǎng)支持強(qiáng)化營養(yǎng)支持在肝硬化肝性腦病治療中至關(guān)重要。2-4級(jí)HE患者應(yīng)避免從腸道補(bǔ)充過多蛋白質(zhì)，特別是動(dòng)物蛋白，可靜脈補(bǔ)充人血白蛋白。待病情好轉(zhuǎn)后，逐漸增加蛋白質(zhì)攝入量，以植物蛋白為主，如大豆蛋白，因其含支鏈氨基酸較多，而含芳香族氨基酸較少，有利于改善氨基酸代謝失衡。熱量供應(yīng)應(yīng)充足，每日給予125.5-146.4kJ/kg（30-35kcal/kg），以碳水化合物為主，可適量補(bǔ)充脂肪，但要限制飽和脂肪和反式脂肪的攝入。同時(shí)，應(yīng)補(bǔ)充足夠的維生素和礦物質(zhì)，特別是維生素B族、維生素C、維生素E及鈣、鎂、鋅等。對(duì)于存在吞咽困難或昏迷的患者，可考慮鼻飼或胃腸造瘺給予營養(yǎng)支持。5.4非藥物治療拓展5.4.1肝移植地位鞏固肝移植是治療肝硬化肝性腦病最有效的方法，可恢復(fù)肝臟功能，從根本上治療肝性腦病。對(duì)于反復(fù)發(fā)作、難以控制的肝性腦病患者，若符合肝移植指征，應(yīng)盡早進(jìn)行評(píng)估和手術(shù)。肝移植受者的選擇需要綜合考慮病情嚴(yán)重程度、肝功能、年齡、合并癥等因素。術(shù)后需長期使用免疫抑制劑，預(yù)防排斥反應(yīng)，并密切監(jiān)測(cè)肝功能、血氨水平及有無肝性腦病復(fù)發(fā)。隨著肝移植技術(shù)的不斷成熟和圍手術(shù)期管理的完善，肝移植患者的生存率和生活質(zhì)量不斷提高。5.4.2人工肝支持系統(tǒng)應(yīng)用人工肝支持系統(tǒng)通過體外裝置替代肝臟的解毒功能，降低血氨等毒性物質(zhì)水平。常見的人工肝模式有血液灌流、血漿濾過、透析、血漿置換聯(lián)合血液灌流等。血漿置換可去除血液中的毒性物質(zhì)、炎性介質(zhì)和膽紅素等，改善肝功能和凝血功能。血液灌流利用吸附劑吸附血液中的毒性物質(zhì)。人工肝支持系統(tǒng)可作為肝移植的橋梁，為等待肝移植的患者爭(zhēng)取時(shí)間，也可用于急性肝衰竭或慢加急性肝衰竭合并肝性腦病患者的搶救治療。但人工肝治療存在感染、出血、過敏等并發(fā)癥，需要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和操作規(guī)范。5.4.3TIPS術(shù)優(yōu)化經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）可降低門靜脈壓力，減少食管胃底靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)，但TIPS術(shù)后HE的發(fā)生率較高。新版指南指出，選擇門靜脈左支穿刺分流可以降低HE的發(fā)生。在手術(shù)過程中，要確保安全，若左支不安全或結(jié)構(gòu)不理想則不能穿刺。術(shù)后患者需密切監(jiān)測(cè)血氨水平，給予乳果糖、利福昔明或門冬氨酸鳥氨酸等藥物，降低HE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，要注意TIPS支架內(nèi)血栓的形成，可在醫(yī)生指導(dǎo)下口服抗凝藥物預(yù)防，定期進(jìn)行超聲復(fù)查，一旦發(fā)現(xiàn)血栓及時(shí)處理。六、預(yù)防策略完善6.1一級(jí)預(yù)防強(qiáng)化病因治療一級(jí)預(yù)防針對(duì)輕微肝性腦病或肝性腦病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，重點(diǎn)在于病因治療，控制或逆轉(zhuǎn)肝硬化病程。積極治療原發(fā)肝病，如對(duì)乙肝肝硬化患者進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療，可選用恩替卡韋、替諾福韋酯等強(qiáng)效低耐藥藥物?？挂倚透窝撞《韭?lián)合抗肝纖維化的“雙抗治療”可改善及逆轉(zhuǎn)肝硬化病程。扶正化瘀片/膠囊、安絡(luò)化纖丸和鱉甲軟肝片等中藥具有抗肝纖維化、改善肝功能作用，對(duì)改善肝硬化病情有較好的作用。合理調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，避免高蛋白飲食過量，預(yù)防感染、消化道出血等可能誘發(fā)肝性腦病的因素。對(duì)于存在高危因素的患者，可給予乳果糖、利福昔明等藥物進(jìn)行預(yù)防性治療。6.2二級(jí)預(yù)防重視患者教育在肝性腦病得到控制后，二級(jí)預(yù)防的重點(diǎn)在于對(duì)患者及家屬進(jìn)行相關(guān)的健康教育，提高他們的疾病認(rèn)知和自我管理能力。告知患者及家屬肝性腦病的誘因、臨床表現(xiàn)及預(yù)防措施，如保持大便通暢、避免使用損傷肝功能的藥物、預(yù)防感染等。適當(dāng)進(jìn)行營養(yǎng)支持，維持患者的營養(yǎng)狀態(tài)。密切監(jiān)測(cè)病情變化，定期復(fù)查肝功能、血氨、腦電圖等指標(biāo)。對(duì)于病情穩(wěn)定的患者，可逐漸減少藥物劑量，但需密切觀察有無復(fù)發(fā)跡象。建立患者隨訪制度，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理可能的誘因，減少肝性腦病的反復(fù)發(fā)作。七、新版指南創(chuàng)新點(diǎn)7.1概念更新提出“肝硬化再代償或逆轉(zhuǎn)”概念，為肝硬化治療提供新目標(biāo)。明確肝硬化HE患者進(jìn)展性失代償和再代償?shù)谋憩F(xiàn)，肝硬化HE患者進(jìn)展性失代償表現(xiàn)為新發(fā)生其他第2個(gè)門靜脈高壓導(dǎo)致的失代償事件（腹水、EVB、SBP、HRS-AKI和/或黃疸等）以及反復(fù)發(fā)作HE；肝硬化HE再代償為經(jīng)治療病因得到控制或消除，停用乳果糖/利福昔明>12個(gè)月后仍無HE發(fā)生。這有助于臨床醫(yī)生更準(zhǔn)確評(píng)估病情和判斷預(yù)后。將MHE歸為肝硬化失代償亞臨床表現(xiàn)，強(qiáng)調(diào)臨床需重視MHE、首次HE和反復(fù)發(fā)生的HE，提高了對(duì)MHE的重視程度。7.2推薦分級(jí)根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的強(qiáng)度，將靶向藥物的推薦等級(jí)分為A級(jí)（強(qiáng)推薦）、B級(jí)（中推薦）和C級(jí)（弱推薦），明確了不同藥物在各種疾病中的優(yōu)先使用順序。如抗乙型肝炎病毒聯(lián)合抗肝纖維化的“雙抗治療”改善及逆轉(zhuǎn)肝硬化病程為A1推薦；扶正化瘀片/膠囊、安絡(luò)化纖丸和鱉甲軟肝片等中藥改善肝硬化病情為A1推薦。這種分級(jí)使臨床醫(yī)生在選擇治療方案時(shí)更有依據(jù)。7.3多學(xué)科協(xié)作強(qiáng)調(diào)多學(xué)科協(xié)作在肝硬化肝性腦病治療中的重要性，對(duì)于復(fù)雜病例，建議由肝病科、神經(jīng)內(nèi)科、營養(yǎng)科、感染科、外科、中醫(yī)、介入、腫瘤等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)共同制定治療方案。例如對(duì)于合并感染的肝性腦病患者，感染科醫(yī)生可協(xié)助選擇合適的抗生素；神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生可參與鑒別診斷和處理神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；營養(yǎng)科醫(yī)生可制定個(gè)性化營養(yǎng)支持方案。多學(xué)科協(xié)作可提高治療的整體性和有效性。八、臨床應(yīng)用建議8.1個(gè)體化診療臨床醫(yī)師在面對(duì)患者時(shí)，應(yīng)遵循新版指南的原則，充分了解患者的病情，包括病因、肝功能分級(jí)、肝性腦病分期、合并癥等。認(rèn)真考慮患者的觀點(diǎn)和意愿，結(jié)合當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療資源和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，制定全面合理的個(gè)體化診療方案。對(duì)于老年患者，要考慮其身體耐受性和藥物不良反應(yīng)；對(duì)于兒童患者，要注意藥物劑量和生長發(fā)育影響。在治療過程中，密切監(jiān)測(cè)患者的病情變化，及時(shí)調(diào)整治療