—PAGE—《GB/T36700.6-2018化學(xué)品水生環(huán)境危害分類指導(dǎo)第6部分：定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（QSAR）》實(shí)施指南解讀目錄一、為何說GB/T36700.6-2018是化學(xué)品水生環(huán)境危害分類的關(guān)鍵依據(jù)？專家視角剖析標(biāo)準(zhǔn)核心定位與行業(yè)價(jià)值二、定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（QSAR）在該標(biāo)準(zhǔn)中如何定義與運(yùn)作？深度解析核心原理及與傳統(tǒng)測試方法的差異三、GB/T36700.6-2018對QSAR模型的構(gòu)建有哪些硬性要求？全面梳理模型開發(fā)流程與關(guān)鍵技術(shù)指標(biāo)四、如何判斷QSAR模型是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求？專家解讀模型驗(yàn)證的核心維度與判定標(biāo)準(zhǔn)五、在化學(xué)品水生環(huán)境危害分類實(shí)踐中，QSAR模型如何具體應(yīng)用？結(jié)合案例說明操作步驟與注意事項(xiàng)六、該標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施過程中可能遇到哪些常見疑點(diǎn)？專家答疑解惑關(guān)鍵問題與解決方案七、未來3-5年QSAR技術(shù)在化學(xué)品環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)評估領(lǐng)域?qū)⒂泻涡纶厔荩炕跇?biāo)準(zhǔn)預(yù)測行業(yè)發(fā)展方向八、GB/T36700.6-2018與國際相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)如何銜接？深度剖析國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)差異與協(xié)同應(yīng)用策略九、企業(yè)如何依據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)建立內(nèi)部QSAR應(yīng)用體系？指導(dǎo)性強(qiáng)的實(shí)施路徑與資源配置建議十、該標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施后對化學(xué)品行業(yè)監(jiān)管與創(chuàng)新有何影響？熱點(diǎn)分析標(biāo)準(zhǔn)帶來的機(jī)遇與挑戰(zhàn)一、為何說GB/T36700.6-2018是化學(xué)品水生環(huán)境危害分類的關(guān)鍵依據(jù)？專家視角剖析標(biāo)準(zhǔn)核心定位與行業(yè)價(jià)值（一）該標(biāo)準(zhǔn)在化學(xué)品環(huán)境管理體系中處于何種核心地位？從我國化學(xué)品環(huán)境管理整體框架來看，GB/T36700.6-2018是化學(xué)品水生環(huán)境危害分類體系的重要組成部分。在當(dāng)前對化學(xué)品環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)管控日益嚴(yán)格的背景下，水生環(huán)境作為化學(xué)品暴露的關(guān)鍵受體，其危害分類的科學(xué)性直接影響后續(xù)風(fēng)險(xiǎn)評估與管控措施的制定。該標(biāo)準(zhǔn)專門針對定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（QSAR）這一高效工具進(jìn)行規(guī)范，填補(bǔ)了傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)測試方法在大規(guī)?；瘜W(xué)品篩查中的不足，成為連接化學(xué)品結(jié)構(gòu)信息與水生環(huán)境危害特性的關(guān)鍵橋梁，為化學(xué)品環(huán)境管理提供了精準(zhǔn)、高效的技術(shù)支撐，是實(shí)現(xiàn)化學(xué)品全生命周期環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)管控的重要基礎(chǔ)。（二）相較于其他相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)的獨(dú)特行業(yè)價(jià)值體現(xiàn)在哪里？與其他化學(xué)品環(huán)境危害分類相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)相比，GB/T36700.6-2018的獨(dú)特價(jià)值主要體現(xiàn)在技術(shù)手段的創(chuàng)新性與應(yīng)用的高效性上。傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)多依賴實(shí)驗(yàn)測試獲取化學(xué)品危害數(shù)據(jù)，不僅成本高、周期長，還存在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理問題，且難以覆蓋大量現(xiàn)有及新興化學(xué)品。而該標(biāo)準(zhǔn)引入QSAR技術(shù)，通過挖掘化學(xué)品結(jié)構(gòu)與水生環(huán)境危害活性之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)，可快速預(yù)測化學(xué)品的危害特性，大幅降低測試成本與時(shí)間成本。同時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)對QSAR應(yīng)用的規(guī)范，確保了預(yù)測結(jié)果的可靠性與可比性，為行業(yè)開展大規(guī)?；瘜W(xué)品水生環(huán)境危害篩查、優(yōu)先控制化學(xué)品篩選等工作提供了統(tǒng)一的技術(shù)依據(jù)，推動(dòng)了化學(xué)品環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)評估工作的高效開展。（三）該標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施對保障水生生態(tài)環(huán)境安全有何直接作用？水生生態(tài)環(huán)境是生態(tài)系統(tǒng)的重要組成部分，化學(xué)品的不當(dāng)排放是導(dǎo)致水生生態(tài)破壞的重要因素之一。GB/T36700.6-2018的實(shí)施，通過規(guī)范QSAR技術(shù)在化學(xué)品水生環(huán)境危害分類中的應(yīng)用，能夠快速識別具有潛在水生環(huán)境危害的化學(xué)品。相關(guān)監(jiān)管部門可依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測結(jié)果，提前對高風(fēng)險(xiǎn)化學(xué)品采取管控措施，如限制生產(chǎn)、使用或制定嚴(yán)格的排放限值，從源頭減少高危害化學(xué)品進(jìn)入水生環(huán)境。此外，企業(yè)可借助標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)自身化學(xué)品研發(fā)與生產(chǎn)，優(yōu)先選擇低水生環(huán)境危害的化學(xué)品結(jié)構(gòu)，減少對水生生態(tài)系統(tǒng)的潛在威脅，從而直接保障水生生態(tài)環(huán)境的安全與穩(wěn)定。二、定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（QSAR）在該標(biāo)準(zhǔn)中如何定義與運(yùn)作？深度解析核心原理及與傳統(tǒng)測試方法的差異（一）標(biāo)準(zhǔn)中對定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（QSAR）的定義包含哪些關(guān)鍵要素？在GB/T36700.6-2018中，定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（QSAR）被定義為通過分析化學(xué)品的分子結(jié)構(gòu)特征（如分子拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)參數(shù)等）與該化學(xué)品在水生環(huán)境中所表現(xiàn)出的危害活性（如對水生生物的急性毒性、慢性毒性等）之間的定量關(guān)聯(lián)，建立數(shù)學(xué)模型，進(jìn)而利用該模型預(yù)測未知化學(xué)品水生環(huán)境危害活性的一種方法。其定義包含三個(gè)關(guān)鍵要素：一是分子結(jié)構(gòu)特征的提取，要求所選取的結(jié)構(gòu)參數(shù)能夠準(zhǔn)確反映化學(xué)品的本質(zhì)屬性且易于量化；二是活性數(shù)據(jù)的可靠性，強(qiáng)調(diào)用于建立模型的水生環(huán)境危害活性數(shù)據(jù)需經(jīng)過規(guī)范的實(shí)驗(yàn)測試獲取，符合相關(guān)數(shù)據(jù)質(zhì)量要求；三是數(shù)學(xué)模型的有效性，要求模型具有良好的擬合度、穩(wěn)定性和預(yù)測能力，且模型的建立與驗(yàn)證過程需遵循標(biāo)準(zhǔn)化流程，確保模型結(jié)果的科學(xué)性與可信度。（二）QSAR技術(shù)在該標(biāo)準(zhǔn)框架下的運(yùn)作流程分為哪幾個(gè)核心步驟？在GB/T36700.6-2018框架下，QSAR技術(shù)的運(yùn)作流程主要分為四個(gè)核心步驟。第一步是數(shù)據(jù)收集與預(yù)處理，收集已知化學(xué)品的分子結(jié)構(gòu)信息和對應(yīng)的水生環(huán)境危害活性數(shù)據(jù)，對數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選，剔除異常值、重復(fù)值，確保數(shù)據(jù)的完整性與可靠性，同時(shí)對分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，如統(tǒng)一原子編號、確定分子構(gòu)象等。第二步是分子描述符計(jì)算與篩選，根據(jù)化學(xué)品結(jié)構(gòu)特征計(jì)算多種分子描述符，如拓?fù)涿枋龇㈦娮用枋龇?、立體描述符等，再通過相關(guān)性分析、主成分分析等方法篩選出與水生環(huán)境危害活性高度相關(guān)的描述符，減少冗余信息。第三步是模型構(gòu)建，選擇合適的數(shù)學(xué)算法（如多元線性回歸、偏最小二乘回歸、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等），利用篩選后的分子描述符與活性數(shù)據(jù)建立QSAR模型，并對模型參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，以提高模型的擬合效果。第四步是模型驗(yàn)證與應(yīng)用，采用內(nèi)部驗(yàn)證（如交叉驗(yàn)證）和外部驗(yàn)證（如預(yù)測集驗(yàn)證）方法評估模型的穩(wěn)定性與預(yù)測能力，驗(yàn)證合格的模型可用于預(yù)測未知化學(xué)品的水生環(huán)境危害活性，為危害分類提供依據(jù)。（三）QSAR方法與傳統(tǒng)化學(xué)品水生環(huán)境危害測試方法相比，在哪些方面存在顯著差異？QSAR方法與傳統(tǒng)化學(xué)品水生環(huán)境危害測試方法相比，存在多方面顯著差異。在測試成本方面，傳統(tǒng)測試方法需大量培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)生物、購置實(shí)驗(yàn)設(shè)備、消耗化學(xué)試劑，且測試周期長（通常需數(shù)周至數(shù)月），成本較高；而QSAR方法僅需獲取化學(xué)品分子結(jié)構(gòu)信息，通過計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行計(jì)算與建模，無需實(shí)際實(shí)驗(yàn)操作，大幅降低了時(shí)間成本與經(jīng)濟(jì)成本。在測試規(guī)模方面，傳統(tǒng)測試方法一次僅能測試一種或少數(shù)幾種化學(xué)品，難以滿足大規(guī)模化學(xué)品（尤其是新興化學(xué)品）危害篩查的需求；QSAR方法可同時(shí)對大量未知化學(xué)品進(jìn)行快速預(yù)測，測試效率極高。在動(dòng)物倫理方面，傳統(tǒng)測試方法常需使用魚類、無脊椎動(dòng)物等水生生物進(jìn)行毒性測試，存在動(dòng)物倫理爭議；QSAR方法屬于非實(shí)驗(yàn)方法，無需傷害實(shí)驗(yàn)生物，符合動(dòng)物保護(hù)的發(fā)展趨勢。在數(shù)據(jù)獲取及時(shí)性方面，傳統(tǒng)測試方法受實(shí)驗(yàn)條件、實(shí)驗(yàn)周期限制，數(shù)據(jù)獲取滯后；QSAR方法可在獲取化學(xué)品分子結(jié)構(gòu)后迅速給出預(yù)測結(jié)果，能快速為化學(xué)品風(fēng)險(xiǎn)評估與管控提供數(shù)據(jù)支持。三、GB/T36700.6-2018對QSAR模型的構(gòu)建有哪些硬性要求？全面梳理模型開發(fā)流程與關(guān)鍵技術(shù)指標(biāo)（一）在數(shù)據(jù)來源與質(zhì)量控制方面，標(biāo)準(zhǔn)對QSAR模型構(gòu)建提出了哪些硬性要求？GB/T36700.6-2018在數(shù)據(jù)來源與質(zhì)量控制方面，對QSAR模型構(gòu)建提出了嚴(yán)格的硬性要求。在數(shù)據(jù)來源上，標(biāo)準(zhǔn)明確規(guī)定用于模型構(gòu)建的化學(xué)品水生環(huán)境危害活性數(shù)據(jù)，優(yōu)先采用符合國際或國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)方法（如OECD測試指南、GB/T系列測試標(biāo)準(zhǔn)）獲取的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，且數(shù)據(jù)需來自具有資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室或權(quán)威數(shù)據(jù)庫，確保數(shù)據(jù)的溯源性與可靠性。對于無法獲取實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的情況，可采用經(jīng)同行評審認(rèn)可的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，但需對文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的實(shí)驗(yàn)條件、數(shù)據(jù)完整性進(jìn)行嚴(yán)格核查。在質(zhì)量控制方面，標(biāo)準(zhǔn)要求對收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)性評估，包括數(shù)據(jù)完整性（如是否包含劑量-效應(yīng)關(guān)系、測試生物種類等關(guān)鍵信息）、準(zhǔn)確性（如重復(fù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的一致性）、一致性（如不同實(shí)驗(yàn)室針對同一化學(xué)品測試結(jié)果的偏差程度）。同時(shí)，需剔除因?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)缺陷、操作失誤等導(dǎo)致的異常數(shù)據(jù)，對于數(shù)據(jù)缺失情況，需采用科學(xué)合理的方法進(jìn)行補(bǔ)充或說明，確保用于建模的數(shù)據(jù)具有較高的質(zhì)量，為模型的可靠性奠定基礎(chǔ)。（二）標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的QSAR模型開發(fā)流程中，分子描述符的選擇需遵循哪些關(guān)鍵原則？在GB/T36700.6-2018規(guī)定的QSAR模型開發(fā)流程中，分子描述符的選擇是至關(guān)重要的環(huán)節(jié)，需遵循以下關(guān)鍵原則。一是相關(guān)性原則，所選分子描述符必須與化學(xué)品的水生環(huán)境危害活性具有明確的化學(xué)或生物學(xué)意義上的關(guān)聯(lián)，能夠從分子水平解釋化學(xué)品與水生生物相互作用的機(jī)制，避免選擇與活性無實(shí)質(zhì)關(guān)聯(lián)的描述符。例如，對于化學(xué)品的急性毒性，可選擇與化學(xué)品脂溶性（如logP）、分子大小（如分子質(zhì)量）、電子效應(yīng)（如分子最高占據(jù)軌道能量）相關(guān)的描述符。二是可解釋性原則，分子描述符應(yīng)具有清晰的物理化學(xué)意義，其與活性之間的關(guān)聯(lián)能夠通過化學(xué)或毒理學(xué)理論進(jìn)行解釋，便于模型使用者理解模型的內(nèi)在邏輯，提高模型的可信度。三是獨(dú)立性原則，所選分子描述符之間應(yīng)盡量避免高度相關(guān)性，減少多重共線性問題對模型穩(wěn)定性和預(yù)測能力的影響?？赏ㄟ^計(jì)算描述符之間的相關(guān)系數(shù)、進(jìn)行主成分分析等方法，篩選出相互獨(dú)立或低相關(guān)的描述符。四是可獲得性原則，分子描述符應(yīng)能夠通過現(xiàn)有成熟的計(jì)算機(jī)軟件（如Dragon、MOE等）基于化學(xué)品的分子結(jié)構(gòu)準(zhǔn)確計(jì)算得到，且計(jì)算方法簡單、可重復(fù)，確保不同使用者能夠獲得一致的描述符數(shù)值。（三）針對QSAR模型的數(shù)學(xué)算法選擇，標(biāo)準(zhǔn)提出了哪些技術(shù)指標(biāo)要求？GB/T36700.6-2018針對QSAR模型的數(shù)學(xué)算法選擇，提出了明確的技術(shù)指標(biāo)要求，以確保模型的科學(xué)性與有效性。首先，在模型擬合度方面，標(biāo)準(zhǔn)要求對于線性模型，可采用決定系數(shù)（R2）作為評價(jià)指標(biāo)，通常要求R2值不低于0.6（具體數(shù)值需根據(jù)模型應(yīng)用場景和數(shù)據(jù)特點(diǎn)調(diào)整），以表明模型能夠較好地解釋化學(xué)品結(jié)構(gòu)與活性之間的線性關(guān)系；對于非線性模型，可采用調(diào)整決定系數(shù)（Radj2）、均方根誤差（RMSE）等指標(biāo)，確保模型對訓(xùn)練集數(shù)據(jù)具有良好的擬合效果。其次，在模型穩(wěn)定性方面，標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)需通過交叉驗(yàn)證（如k折交叉驗(yàn)證）評估模型的穩(wěn)定性，要求交叉驗(yàn)證決定系數(shù)（Q2）不低于0.5，且交叉驗(yàn)證過程中模型參數(shù)的波動(dòng)范圍應(yīng)在可接受范圍內(nèi)，避免模型因數(shù)據(jù)微小變化而產(chǎn)生較大的預(yù)測偏差。最后，在模型預(yù)測能力方面，標(biāo)準(zhǔn)要求必須采用獨(dú)立的外部驗(yàn)證集對模型進(jìn)行評估，外部驗(yàn)證決定系數(shù)（Qext2）通常要求不低于0.5，同時(shí)要求預(yù)測集化合物的預(yù)測值與實(shí)際觀測值之間的相對誤差控制在合理范圍內(nèi)（如多數(shù)化合物相對誤差小于30%），以確保模型能夠準(zhǔn)確預(yù)測未知化學(xué)品的水生環(huán)境危害活性。此外，標(biāo)準(zhǔn)還要求對所選擇的數(shù)學(xué)算法進(jìn)行詳細(xì)描述，包括算法原理、參數(shù)設(shè)置等，確保模型的可重復(fù)性。四、如何判斷QSAR模型是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求？專家解讀模型驗(yàn)證的核心維度與判定標(biāo)準(zhǔn)（一）模型內(nèi)部驗(yàn)證是判斷模型符合標(biāo)準(zhǔn)的首要環(huán)節(jié)，其核心維度與判定標(biāo)準(zhǔn)是什么？模型內(nèi)部驗(yàn)證作為判斷QSAR模型是否符合GB/T36700.6-2018要求的首要環(huán)節(jié)，核心維度主要包括模型的擬合穩(wěn)定性、參數(shù)可靠性和數(shù)據(jù)代表性，且有明確的判定標(biāo)準(zhǔn)。在擬合穩(wěn)定性維度，常用k折交叉驗(yàn)證（如5折、10折交叉驗(yàn)證）方法，通過將訓(xùn)練集數(shù)據(jù)隨機(jī)分為k個(gè)子集，依次用k-1個(gè)子集作為訓(xùn)練集、1個(gè)子集作為驗(yàn)證集構(gòu)建模型并計(jì)算預(yù)測誤差，最終以交叉驗(yàn)證決定系數(shù)（Q2）作為評價(jià)指標(biāo)。標(biāo)準(zhǔn)判定要求Q2值不低于0.5，若Q2＜0.5，表明模型對訓(xùn)練集數(shù)據(jù)的擬合穩(wěn)定性較差，無法有效捕捉數(shù)據(jù)內(nèi)部的規(guī)律。在參數(shù)可靠性維度，針對線性回歸模型，需評估回歸系數(shù)的顯著性（如通過t檢驗(yàn)）和標(biāo)準(zhǔn)誤差，要求回歸系數(shù)的t檢驗(yàn)P值小于0.05，且標(biāo)準(zhǔn)誤差較小，確保模型參數(shù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并非由隨機(jī)因素導(dǎo)致。在數(shù)據(jù)代表性維度，需檢查訓(xùn)練集數(shù)據(jù)是否覆蓋了模型適用范圍內(nèi)的化學(xué)品結(jié)構(gòu)多樣性和活性范圍，可通過計(jì)算訓(xùn)練集化合物的分子描述符分布范圍、活性值分布情況進(jìn)行判斷，若訓(xùn)練集數(shù)據(jù)過于集中，無法代表目標(biāo)化學(xué)品群體的特征，則判定模型不符合標(biāo)準(zhǔn)要求，需補(bǔ)充更多樣化的數(shù)據(jù)。（二）外部驗(yàn)證在模型符合性判斷中起到何種關(guān)鍵作用？其核心判定指標(biāo)與標(biāo)準(zhǔn)閾值是多少？外部驗(yàn)證在GB/T36700.6-2018規(guī)定的QSAR模型符合性判斷中，起著至關(guān)重要的“實(shí)戰(zhàn)檢驗(yàn)”作用，是評估模型預(yù)測能力的核心環(huán)節(jié)，直接決定模型能否用于未知化學(xué)品的水生環(huán)境危害預(yù)測。相較于內(nèi)部驗(yàn)證僅針對訓(xùn)練集數(shù)據(jù)的“自我檢驗(yàn)”，外部驗(yàn)證采用與訓(xùn)練集無交集的獨(dú)立外部驗(yàn)證集（驗(yàn)證集化合物結(jié)構(gòu)和活性數(shù)據(jù)均未參與模型構(gòu)建），能夠真實(shí)反映模型對未知化合物的預(yù)測性能，避免模型出現(xiàn)“過擬合”（僅在訓(xùn)練集上表現(xiàn)良好，對新數(shù)據(jù)預(yù)測誤差大）的問題。其核心判定指標(biāo)主要包括外部驗(yàn)證決定系數(shù)（Qext2）、預(yù)測值與實(shí)測值的平均絕對誤差（MAE）和相對誤差（RE）。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)要求，Qext2是首要判定指標(biāo)，標(biāo)準(zhǔn)閾值為不低于0.5，若Qext2≥0.5，表明模型具有較好的外部預(yù)測能力；同時(shí)，要求驗(yàn)證集中至少80%的化合物，其預(yù)測值與實(shí)測值的相對誤差（RE）小于30%，平均絕對誤差（MAE）需控制在該類化學(xué)品活性測試方法允許的誤差范圍內(nèi)（如對于急性毒性數(shù)據(jù)，MAE通常要求小于0.5log單位）。只有同時(shí)滿足上述指標(biāo)要求，才能判定模型通過外部驗(yàn)證，符合標(biāo)準(zhǔn)對預(yù)測能力的要求。（三）除內(nèi)部與外部驗(yàn)證外，模型的適用性域評估也是重要環(huán)節(jié)，標(biāo)準(zhǔn)對此有哪些具體要求？除內(nèi)部與外部驗(yàn)證外，GB/T36700.6-2018明確將模型的適用性域（AD）評估作為判斷模型符合性的重要環(huán)節(jié)，旨在界定模型能夠可靠預(yù)測的化學(xué)品范圍，避免將模型應(yīng)用于超出其能力范圍的化合物而導(dǎo)致錯(cuò)誤預(yù)測。標(biāo)準(zhǔn)對此提出了具體要求。在適用性域定義方法上，標(biāo)準(zhǔn)推薦采用基于分子描述符的方法（如歐氏距離法、leverage值法）或基于結(jié)構(gòu)相似性的方法（如Tanimoto系數(shù)法）來界定適用性域。例如，采用leverage值法時(shí)，需計(jì)算每個(gè)化合物的leverage值（衡量化合物在訓(xùn)練集中的影響力），并設(shè)定leverage閾值（通常為3(p+1)/n，其中p為分子描述符數(shù)量，n為訓(xùn)練集化合物數(shù)