多取代呋喃化合物合成的研究進(jìn)展分析概述1.1多取代呋喃化合物的藥理活性呋喃是一類重要的五元含氧雜環(huán)化合物,其不僅是許多天然產(chǎn)物、藥物和生物活性分子的核心結(jié)構(gòu),而且還是重要的有機(jī)合成中間體[28],具有廣泛的應(yīng)用價值。含呋喃的化合物具有抗腫瘤、抗瘧疾、抗真菌等藥物活性[29]（圖1-5）。在醫(yī)學(xué)藥物方面，呋喃類藥物是一類重要的化學(xué)合成藥。20世紀(jì)40年代初用作化療藥物，能作用于細(xì)菌的酶系統(tǒng)，干擾細(xì)菌的糖代謝而有抑菌作用。目前使用的呋喃類藥物有10余種，較常用的有呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃西林等，臨床上因呋喃西林易引起多發(fā)性神經(jīng)炎，故只供外用[30]。圖1-5多取代呋喃藥理活性1.2多取代呋喃化合物的合成方法含呋喃結(jié)構(gòu)化合物由于具有重要的藥用價值，因此很多化學(xué)家致力于發(fā)展合成多取代呋喃化合物的方法。合成多取代呋喃的方法反應(yīng)大多是由金屬催化呋喃環(huán)鍵的斷裂而展開研究的，包括環(huán)化異構(gòu)化反應(yīng)，以及[4+1]、[3+2]和[2+2+1]環(huán)加成反應(yīng)[31]。例如，Gevorgyan和他的同事[32]于2002年報道一種由銅作為催化劑，將共軛炔基酮通過環(huán)化異構(gòu)化合成多取代呋喃。近年來，通過過渡金屬催化1,3-二羰基化合物與炔烴來構(gòu)建呋喃化合物[33]已成為熱點(diǎn)，此外，聯(lián)烯衍生物由于其高度活潑的反應(yīng)性，可作為合成多取代呋喃化合物所需的原料。因此，1,3-二羰基化合物和聯(lián)烯作為反應(yīng)底物合成多取代呋喃的研究工作得到了一定的發(fā)展。最初報道利用1,3-二羰基化合物和聯(lián)烯作為反應(yīng)底構(gòu)建多取代呋喃的是S.ShaunMurphree等人[34]，他們于2001年開發(fā)了一種以苯基亞砜基取代的聯(lián)烯為反應(yīng)底物，通過氧化、溴化得到中間產(chǎn)物DBP，隨后中間產(chǎn)物DBP與1,3-二羰基化合物進(jìn)行Michael加成、分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)最終得到多取代呋喃產(chǎn)物（圖1-6）。該合成路線步驟繁瑣，操作復(fù)雜、原子經(jīng)濟(jì)性差。圖1-6聯(lián)烯與1,3-二羰基化合物三步合成多取代呋喃類化合物近年來已經(jīng)報道的以1,3-二羰基化合物和聯(lián)烯作為反應(yīng)底物合成多取代呋喃的方法通常通過過渡金屬或者貴金屬催化環(huán)加成反應(yīng)，環(huán)化異構(gòu)化反應(yīng)等。大連化學(xué)物理所余正坤等人[35]于2018年報道了一篇關(guān)于鈀催化、銅介導(dǎo)[4+1]環(huán)化1,3-二羰基化合物和聯(lián)烯合成四取代呋喃的新策略（圖1-7,A）。同年,浙江理工大學(xué)任紅軍課題組[36]報道了一種金作為催化劑催化聯(lián)烯酮與多種醇或酮的級聯(lián)環(huán)化異構(gòu)化/開環(huán)反應(yīng)（圖1-7,B）。湖南師范大學(xué)鄧桂勝課題組[37]于2020年發(fā)現(xiàn)了一種Ag(I)催化聯(lián)烯酮進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化合成重氮2,3,5-三取代呋喃化合物的方法（圖1-7,C）。雖然這些方法成為最近合成多取代化合物的一種有效工具，但它們需要重金屬的參與，會導(dǎo)致金屬殘留、對環(huán)境不友好等問題。圖1-7金屬催化1,3-二羰基化合物與聯(lián)烯反應(yīng)構(gòu)建多取代呋喃合成方法根據(jù)已有文獻(xiàn)報道，以1,3-二羰基化合物和聯(lián)烯作為反應(yīng)底物在無金屬催化的條件下合成多取代呋喃的方法正在研究發(fā)展，目前取得了一定的研究成果。AnandSingh課題組[38]在2017年報道了有關(guān)聯(lián)烯酯的直接α-Csp2-H烯醇化，以及從未被報道過的涉及α-鹵碳基親電分子烷基化環(huán)化，以此構(gòu)建多取代呋喃（圖1-8,A）。但該體系需要大量堿進(jìn)行反應(yīng)，可能會導(dǎo)致反應(yīng)過度。2016年華東理工大學(xué)鄧衛(wèi)平課題組[39]開發(fā)了一種新的合成策略。使用KI/叔丁基過氧化氫（TBHP）促進(jìn)反應(yīng)，采用無過渡金屬的Michael加成/氧化環(huán)合反應(yīng)，從聯(lián)烯1,3-二羧酯與1,3-二羰基化合物合成多取代呋喃。該反應(yīng)體系的反應(yīng)條件溫和且得到產(chǎn)物的產(chǎn)率較高（圖1-8，B）。除此之外，在較早之前，中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所黃憲等人[40]選擇丙二酸二甲基作為親核試劑與溴取代聯(lián)烯分子間環(huán)化反應(yīng)，合成了一系列的2,3,4-三取代呋喃化合物。該反應(yīng)由K2CO3作為堿促進(jìn)反應(yīng)，未使用過渡金屬催化，是一條簡單高效的合成途徑（圖1-8,C）。但該反應(yīng)的局限性在于底物的適用性并不廣泛，當(dāng)供電子基引入芳基溴取代聯(lián)烯作為底物時，并不能順利生成多取代呋喃。河南理工大學(xué)馬書啟等人于[41]2013年發(fā)表了一篇1,2-聯(lián)烯酮和2-氯乙酰乙酸乙酯或3-氯-2,4-戊二酮為起始原料合成1,2,4-三取代呋喃的研究專利（圖1-8，D）。該專利有反應(yīng)條件簡單、起始原料易得、無金屬催化等特點(diǎn)。圖1-8無金屬催化1,3-二羰基化合物與聯(lián)烯反應(yīng)構(gòu)建多取代呋喃合成方法參考文獻(xiàn)[1]B.S.Burton,H.V.Pechman,UeberdieEinwirkungvonChlorphosphoraufAcetondicarbons?ure?ther[J].Chem.Ber.,1887,20,145-149.[2]H.Staudinger,L.Ruzicka,Insektent?tendeStoffeI.überIsolierungundKonstitutiondesWirksamenTeilesdesDalmatinischenInsektenpulvers[J].Helv.Chim.Acta.,1924,7,177-201.[3]S.-M.MA,TransitionMetal-Catalyzed/MediatedReactionofAlleneswithaNucleophilicFunctionalityConnectedtother-CarbonAtom[J].Acc.Chem.Res.,2003,36,701-712.[4]P.Rona,P.Crabbe,Novelsynthesisofsubstitutedallenes[J].J.Am.Chem.Soc.,1969,91,3289-3292.[5]S.-M.Ma,H.-R.Hou,S.-M.Zhao,G.-WWang,EfficientSynthesisofOpticallyActive2,3-AllenolsviatheSimpleCuBr-MediatedReactionofOpticallyActivePropargylicAlcohols[J].Synthesis,2002,12,1643-1645.[6]H.Nakamura,T.Sugiishi,Y.Tanaka,SynthesisofallenesviaCuBr-catalyzedhomologationofalk-1-ynesacceleratedbymicrowave[J].TetrahedronLett.,2008,49,7230-7233.[7]J.-Q.Kuang,S.-M.Ma,AnEfficientSynthesisofTerminalAllenesfromTerminal1-Alkynes[J].J.Org.Chem.,2009,74,1763-1765.[8]F.Ye,C.-P.Wang,X.-S.Ma,M.L.Hossain,Y.Xia,Y.Zhang,J.-B.Wang,SynthesisofTerminalAllenesthroughCopper-MediatedCross-CouplingofEthynewithN-Tosylhydrazonesorα-Diazoesters[J].J.Org.Chem.,2015,80,647-652.[9]V.K.Y.Lo,M.-K.Wong,C.-M.Che,Gold-CatalyzedHighlyEnantioselectiveSynthesisofAxiallyChiralAllenes[J].Org.Lett.,2008,10,517-519.[10]H.-JLiu,D.Leow,K.-WHuang,C.H.Tan,EnantioselectiveSynthesisofChiralAllenoatesbyGuanidine-CatalyzedIsomerizationof3-Alkynoates[J].J.Am.Chem.Soc.,2009,131,7212-7213.[11]S.Kitagaki,M.Komizu,C.Mukai,CantheCrabbéHomologationBeSuccessfullyAppliedtotheSynthesisof1,3-DisubstitutedAllenes[J]?Synlett.,2011,8,1129-1132.[12]J.-Q.Kuang,S.-M.Ma,One-PotSynthesisof1,3-DisubstitutedAllenesfrom1-Alkynes,Aldehydes,andMorpholine[J].J.Am.Chem.Soc.,2010,132,1786-1787.[13]D.M.Lustosa,S.Clemens,M.Rudolph,A.S.K.Hashmi,Gold-CatalyzedOne-PotSynthesisof1,3-DisubstitutedAllenesfromBenzaldehydesandTerminalAlkynes[J].Adv.Synth.Catal.,2019,361,5050-5056.[14]K.D.Moeller,UsingPhysicalOrganicChemistrytoShapetheCourseofElectrochemicalReactions[J].Chem.Rev.,2018,118,4817-4833.[15]C.S.Juno,N.-K.Fu,S.Lin,CatalyzingElectrosynthesis:AHomogeneousElectrocatalyticApproachtoReactionDiscovery[J].Acc.Chem.Res.,2020,53,547-560.[16]J.Josef,HeterocyclesinMedicinalChemistry[J].Molecules,2019,24,3839.[17]S.Tang,X.-L.Gao,A.-W.Lei,ElectrocatalyticIntramolecularOxidativeAnnulationofN-arylEnaminesintoSubstitutedIndolesMediatedbyIodides[J].Chem.Commun.,2017,53,3354-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