多基因病第1頁，共99頁。前言START第2頁，共99頁。教學(xué)重點：

1.質(zhì)量、數(shù)量性狀、多基因遺傳、多基因病等基本概念及與多基因病的遺傳學(xué)基礎(chǔ).2.多基因病的遺傳特點教學(xué)難點：1.易患性—閾值模型2.多基因病研究方法第3頁，共99頁。第一節(jié)數(shù)量性狀的多基因遺傳第4頁，共99頁。數(shù)量性狀（quantitativecharacter）：若性狀表現(xiàn)為連續(xù)變異，表型可用一個指標(biāo)連續(xù)度量時叫數(shù)量性狀，它是由多對作用微小的、累加的等位基因與環(huán)境共同作用所形成的性狀。一、數(shù)量性狀與質(zhì)量性狀第5頁，共99頁。多基因遺傳性狀變異的分布變員數(shù)(千)身高(m)平均值第6頁，共99頁。質(zhì)量性狀（qualitativecharacter）：單基因遺傳的性狀稱為質(zhì)量性狀，性狀變異在一個群體的分布是不連續(xù)的，在群體中往往可以分出具有和不具有該性狀的2-3個小群體(全或無）。第7頁，共99頁。完全顯性共顯性第8頁，共99頁。H2NVal-His-Leu-Thr-Pro-Glu-Glu-LysCOOH12345678(正常)H2NVaL-His-Leu-Thr-Pro-Val-Glu-LysCOOH12345678(病態(tài))鐮刀型細(xì)胞貧血癥第9頁，共99頁。數(shù)量性狀和質(zhì)量性狀的區(qū)別

基因控制變異分布表型分布環(huán)境影響遺傳規(guī)律性狀特點數(shù)量性狀

多基因

正態(tài)分布

連續(xù)

大

非孟德爾

可度量質(zhì)量性狀

單基因

二項分布

分散

小

孟德爾

不易度量閾值性狀

多基因

二項分布

分散

大

非孟德爾

不易度量第10頁，共99頁。二、基本概念多基因遺傳（polygenicinheritance）：表型性狀不是由一對等位基因決定，而是由多對等位基因共同作用決定，這種性狀的遺傳方式稱為多基因遺傳。多基因遺傳性狀除受基因作用外，還受環(huán)境因素影響，是遺傳與環(huán)境兩種因素結(jié)合形成的，因此又稱為多因子遺傳（multi-factorialinheritance）。第11頁，共99頁。微效基因（minorgene）：多基因遺傳方式中，每對等位基因彼此間沒有顯隱性的區(qū)別，而是共顯性，這些等位基因?qū)υ撨z傳性狀形成的作用微小，所以稱為微效基因。微效基因第12頁，共99頁。累積效應(yīng)（additiveeffect）：多基因遺傳的多對等位基因的微效作用累加起來，從而形成一個明顯的表型效應(yīng)，這種現(xiàn)象稱為累積效應(yīng)。累積效應(yīng)第13頁，共99頁。三、數(shù)量性狀的多基因遺傳AABBCCA’A’B’B’C’C’AA’BB’CC’F1(195cm)(135cm)(165cm)例：身高的多基因遺傳第14頁，共99頁。子1代結(jié)合產(chǎn)生子2代各基因型比例第15頁，共99頁。子2代身高變異分布第16頁，共99頁。例：膚色的多基因遺傳

?AABBCC----verydark.?aabbcc----verylight.?AaBbCc----intermediateshade.第17頁，共99頁。Gametes

ABC

ABc

AbC

Abc

aBC

aBc

abC

abc

ABC65545443ABc54434332AbC54434332Abc43323221aBC54434332aBc43323221abC43323221abc32212110Table.Polygenicinheritanceinpeopleshowingacrossbetweentwomulattoparents(AaBbCcxAaBbCc).Theoffspringcontainsevendifferentshadesofskincolorbasedonthenumberofcapitallettersineachgenotype.第18頁，共99頁。第19頁，共99頁。第二節(jié)多基因病的遺傳特點第20頁，共99頁。一、什么是多基因病多基因病(polygenicdisorders)：遺傳疾病的發(fā)生不是由一對等位基因決定，而是由兩對或兩對以上的等位基因所決定,因此這類疾病稱為多基因病,同時疾病的形成還受環(huán)境因子的影響，也稱為多因子疾?。╩ulti-factorialdisorders)。第21頁，共99頁。

*先天性心臟病*精神分裂癥

*少年型糖尿病*重癥肌無力

*先天性幽門狹窄*先天性巨結(jié)腸

*先天性髖關(guān)節(jié)脫位*孤獨癥

*脊柱裂伴有脊髓腦髓膜膨出多基因遺傳病較常見病種:第22頁，共99頁。例：無腦畸形和脊柱裂是常見的神經(jīng)管缺陷（NTD），可以是染色體病（如13三體、18三體）所致的多發(fā)畸形的癥狀之一，也可是Meckel綜合征（隱性遺傳?。┑陌Y狀之一。單純性NTD最常見，為多基因遺傳的先天畸形，我國北方發(fā)生率0.5%。第23頁，共99頁。無腦露腦第24頁，共99頁。腦膨出脊髓脊膜膨出第25頁，共99頁。腦脊髓裂隱性脊柱裂第26頁，共99頁。第27頁，共99頁。第28頁，共99頁。第29頁，共99頁。第30頁，共99頁。精神分裂癥

精神分裂癥是以基本個性改變，思維、情感、行為的分裂，精神活動與環(huán)境的不協(xié)調(diào)為主要特征的一類最常見的精神病。患者一般無意識和智能方面的障礙。第31頁，共99頁。主要特征：幻覺、妄想、認(rèn)知障礙約占所有成人精神疾患的70%；全球發(fā)病率約為1%；

中國：1986年調(diào)查，發(fā)病率為5.69‰

1998年張維熙，終身患病率6.55‰患病率呈明顯上升趨勢；病情反復(fù)發(fā)作，病人本身很痛苦；巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、社會問題。第32頁，共99頁。Gottesman等對1921年到1987年在歐洲人中的研究綜合分析后認(rèn)為：同卵雙生子的同病一致率為48%，二卵雙生子的同病一致率為17%，不同親緣系數(shù)的同病一致率不同，而普通人群中僅1%。第33頁，共99頁。Cardno等綜述了1995年以來歐洲和日本的5個研究報告發(fā)現(xiàn)：精神分裂癥患者的單卵雙生同胞的同病一致率為41-65%，而二卵雙生同胞的同病一致率為0-28%第34頁，共99頁。第35頁，共99頁。先天性巨結(jié)腸第36頁，共99頁。重癥肌無力盧巧音第37頁，共99頁。第38頁，共99頁?；闻c疾病一致率（%）

一卵雙生

二卵雙生唇裂±腭裂畸形足幽門狹窄先天性髖關(guān)節(jié)脫位精神分裂癥糖尿病

40

4

302

222

333

6010

5010一卵雙生與二卵雙生患病一致率的比較一卵雙生：由一個受精卵形成的兩個雙生子二卵雙生：由兩個受精卵形成的兩個雙生子第39頁，共99頁。多基因病的多個致病因素第40頁，共99頁。多基因疾病研究的質(zhì)量性狀1.根據(jù)閾值劃分，閾值的設(shè)定有可變性與不確定性。2.表型差異不連續(xù)，但控制卻是數(shù)量性的。第41頁，共99頁。環(huán)境對多基因遺傳病的影響第42頁，共99頁。多基因病的遺傳學(xué)基礎(chǔ)：（1）涉及多對不同位點的易感基因；（2）易感基因無顯、隱性之分（3）每對易感基因的作用是微效的，各對基因作用是累加的；（4）易感基因和環(huán)境共同作用（包括體內(nèi)環(huán)境和體外環(huán)境），從而產(chǎn)生明顯的疾病表型。第43頁，共99頁。二、易患性與發(fā)病閾值：易感性（susceptibility）：由個體的遺傳基礎(chǔ)決定的一個個體患病的風(fēng)險稱為易感性。第44頁，共99頁。

易患性（liability）：由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用并決定一個個體是否易患某種遺傳病的可能性則稱為易患性。

第45頁，共99頁。

閾值（threshold）：由易患性決定的多基因病的發(fā)病的最低限度稱為閾值。（在一定條件下，閾值代表造成發(fā)病所必需的、最少的有關(guān)基因數(shù)量）？第46頁，共99頁。注意：一個個體的易患性是無法測量的，一個群體的易患性平均值可以由該群體的患病率作出估計。群體的患病率高，說明該群體的易患性高，攜帶的易感基因數(shù)目多。第47頁，共99頁。注意：閾值來自對某一疾病在某一群體中的患病率的調(diào)查，目的是對多基因遺傳病后代復(fù)發(fā)風(fēng)險做出估算。第48頁，共99頁。易患性---閾值模型易患性變員數(shù)閾值患者平均值第49頁，共99頁。變員數(shù)舒張壓-40----60------------90----130-mmHg正常個體閾值例：原發(fā)性高血壓圖高血壓的易患性和閾值高血壓患者第50頁，共99頁。

例：群體易患性平均值

與閾值的關(guān)系

群體易患性平均值與閾值相距越遠(yuǎn)(越近)，則發(fā)病率越低(越高)。易患性平均值閾值易患性低高閾值低高發(fā)病率2.3%發(fā)病率0.13%第51頁，共99頁。遺傳度（heritability）：是指多基因累加效應(yīng)對疾病易患性變異的貢獻(xiàn)大小。遺傳度愈大，表明遺傳因素對病因的貢獻(xiàn)愈大，遺傳度一般用百分率（%）來表示。遺傳度高（≥70～80%）:控制環(huán)境因素較難控制發(fā)病遺傳度低（≤30～40%）:控制環(huán)境因素較易控制發(fā)病三、遺傳度及其估算第52頁，共99頁。遺傳度估算的注意事項：遺傳度是群體統(tǒng)計量，用于個體無意義；遺傳度估算值由特定環(huán)境的特定人群發(fā)病率估算得到，不宜外推到其他人群和環(huán)境；遺傳度的估算僅適合于沒有遺傳異質(zhì)性，也沒有主基因效應(yīng)的多基因遺傳疾病。第53頁，共99頁。四、多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險的估算再發(fā)風(fēng)險：是指除先證者外，家系其他成員的發(fā)病率。第54頁，共99頁。親屬的親緣級數(shù)與親緣系數(shù)的關(guān)系

親緣級數(shù)

親屬關(guān)系

親緣系數(shù)

一級親

父母，同胞，子女

1/2

祖父母，外祖父母，叔，姑，舅，

姨，侄子（女），外甥（女），二級親

孫子（女），外孫子（女），

1/4

同父異母或同母異父同胞

曾祖父母，外曾祖父母，三級親

叔（舅）公，姑（姨）婆，

曾孫（女），外曾孫（女），

1/8

堂（表）兄弟姐妹第55頁，共99頁。一、Edward公式遺傳率較高（７０﹪～８０﹪），群體發(fā)病率在０.１﹪～１﹪的多基因病中，患者一級親屬的發(fā)病率近似于群體發(fā)病率的平方根。Edward公式：

（f：患者一級親屬發(fā)病率Ｐ：群體發(fā)病率）如：唇裂在我國人群中的發(fā)病率為０.17﹪，遺傳率為76﹪患者一級親屬的發(fā)病率為4﹪。Ｐf＝第56頁，共99頁。

二．查表法

如果群體發(fā)病率過高或過低，則上述Edward公式不適用。

要了解一群體發(fā)病率、遺傳率和患者一級親屬發(fā)病率的關(guān)系，在下頁表中即可查出。

如原發(fā)性高血壓的群體發(fā)病率約為4-10%，遺傳率為62%，患者一級親屬的發(fā)病風(fēng)險從下表中即可查出約為20%。第57頁，共99頁。第58頁，共99頁。第59頁，共99頁。第60頁，共99頁。（一）多基因遺傳病的發(fā)病風(fēng)險與遺傳度密切相關(guān)；五、多基因遺傳病的特點第61頁，共99頁。在相當(dāng)多的多基因病中，群體發(fā)病率為0.1-1%，遺傳度為70-80%，患者一級親屬的患病率（qr）近于群體患病率（qg）的開平方值。當(dāng)遺傳度低于70-80%時，患者一級親屬的患病率也低于群體患病率的開平方值。第62頁，共99頁。遺傳度群體患病率（％）0.11105015206026247038288041030906133310081636患者一級親屬患病率與遺傳度、群體患病率的比較注：表中數(shù)字為患者一級親屬患病率估計值第63頁，共99頁。（二）多基因病有家族聚集傾向，患者親屬的患病率高于群體患病率，但是患者親屬的患病率隨親緣系數(shù)遞減而劇減，向群體患病率靠攏；第64頁，共99頁。群體和患者一級親屬易患性分布圖患者一級親屬患病率群體患病率群體易患性患者一級親屬易患性閾值易患性均值第65頁，共99頁。在總?cè)巳汉拖茸C者一、二、三級親屬中多基因遺傳病易患性的分布遺傳度=100%1/8XX三級親1/4XX二級親總?cè)巳合茸C者親屬X1/2X一級親總?cè)巳阂谆夹云骄迪茸C者易患性平均值第66頁，共99頁。（三）家屬中多基因病患者的成員越多患病風(fēng)險越高閾值易患性低高夫婦攜帶的易患性基因少夫婦攜帶的易患性基因多例：精神分裂癥第67頁，共99頁。1、為常見病和常見畸形2、遺傳基礎(chǔ)是寡基因或多個微效基因變異3、有家族聚集傾向4、不同種族間同一多基因病發(fā)病率不同5、隨著親屬級別降低，患者親屬發(fā)病風(fēng)險迅速下降；近親婚配,子女發(fā)病風(fēng)險增高6、常受眾多流行病學(xué)危險因素影響多基因病的特點（總結(jié)）第68頁，共99頁。多基因病研究方法第三節(jié)第69頁，共99頁。定位克隆策略候選基因克隆定位克隆定位候選克隆第70頁，共99頁。候選基因克隆根據(jù)遺傳病可能相關(guān)的生理特征，生化代謝機(jī)制，挑選已知基因作為研究對象，通過連鎖或關(guān)聯(lián)分析，確定這些基因是否與疾病相關(guān)第71頁，共99頁?；静襟E確定與疾病和性狀有關(guān)的候選基因利用家系或親屬對成員，對候選基因鄰近的遺傳標(biāo)記與疾病或性狀做連鎖分析基因多態(tài)與疾病間的關(guān)聯(lián)分析如有連鎖或關(guān)聯(lián)存在，TDT功能研究第72頁，共99頁。定位克隆通過遺傳連鎖或細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)將基因定位于染色體某一區(qū)域，再在該區(qū)域內(nèi)尋找候選基因或直接對該區(qū)域進(jìn)行大規(guī)模測序，從而確定致病基因或疾病易感基因。第73頁，共99頁?；蚨ㄎ豢蓮募蚁捣治?、細(xì)胞、染色體和分子水平進(jìn)行研究，主要方法有：體細(xì)胞雜交法、克隆嵌板法、原位雜交和熒光原位雜交，基因組掃描等。同時不同的方法也可以聯(lián)合使用，互為補(bǔ)充。第74頁，共99頁?；蚪M掃描

目前國際上定位疾病基因的一種有效方法。利用DNA多態(tài)性標(biāo)記，對基因組逐個位點進(jìn)行篩查，再運(yùn)用連鎖分析的原理，判斷出疾病位點與多態(tài)標(biāo)記間是否存在連鎖不平衡，從而確定疾病基因所在區(qū)域，然后在該區(qū)域?qū)ふ遗c疾病相關(guān)的基因。第75頁，共99頁。數(shù)據(jù)收集，圖象處理，內(nèi)標(biāo)確定微衛(wèi)星引物行多重PCR

連鎖分析Genotype基因分型

測序儀電泳第76頁，共99頁。優(yōu)缺點能發(fā)現(xiàn)染色體尚未發(fā)現(xiàn)的疾病相關(guān)位點工作量大，費用高第77頁，共99頁。定位候選克隆即先定位，再候選。即先采用基因組掃描對疾病的易感區(qū)域進(jìn)行定位，再利用人類基因組計劃的信息，對定位區(qū)域的基因進(jìn)行分析，再進(jìn)一步對可能的疾病基因進(jìn)行分析，而克隆疾病基因。在所有的方法中，定位侯選克隆被認(rèn)為是最有前途和發(fā)展前景的克隆策略。第78頁，共99頁。多基因病分析方法連鎖分析關(guān)聯(lián)分析第79頁，共99頁。連鎖分析原理生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂時發(fā)生交換，一對同源染色體上存在著兩兩相鄰的基因座位，若兩者之間距離較遠(yuǎn)，發(fā)生交換的機(jī)會較多，則出現(xiàn)重組次數(shù)就多；若兩者之間距離較近，則重組機(jī)會較少。連鎖分析就是根據(jù)基因在染色體上呈線性排列，不同基因相互連鎖成連鎖群的原理，即應(yīng)用被定位的基因與同一染色體上另一基因或遺傳標(biāo)記相連鎖的特點進(jìn)行定位。第80頁，共99頁。如果兩個血緣相關(guān)個體表型類似，那么與此性狀相關(guān)的基因附近的遺傳標(biāo)記也應(yīng)當(dāng)類似，類似程度受多個因素的影響:1.該位點對研究性狀總的貢獻(xiàn)多大2.影響到該性狀的未知基因與待檢測遺傳標(biāo)記的遺傳距離第81頁，共99頁。同胞對連鎖分析2.血緣一致性（IBD）等位基因共享：兩個個體在一個STR標(biāo)記位點顯示出相同數(shù)目的重復(fù)次數(shù)，而且遺傳自同一祖先1.狀態(tài)一致性（IBS）等位基因共享：兩個個體在一個STR標(biāo)記位點顯示出相同數(shù)目的重復(fù)次數(shù)第82頁，共99頁。abacacacacbcacaaabaaIBDIBS210100第83頁，共99頁。受累家系成員法根據(jù)狀態(tài)一致性，檢測所有受累個體基因型之間遺傳標(biāo)記的相似度，因此只需要受累個體基因型，MODY基因就是應(yīng)用此法成功的一個例子。第84頁，共99頁。關(guān)聯(lián)研究關(guān)聯(lián)指兩個或多個事件之間具有統(tǒng)計學(xué)依賴性等位基因關(guān)聯(lián)：等位基因頻率隨疾病性狀顯著增高或降低連鎖不平衡：緊密連鎖而產(chǎn)生的等位基因關(guān)聯(lián)當(dāng)特定標(biāo)記等位基因與疾病易感基因距離很近，經(jīng)過多代仍然共同傳遞，則人群中受累的無血緣關(guān)系的個體可能享有共同的等位基因。第85頁，共99頁。關(guān)聯(lián)研究常見類型1.病例—對照研究：收集一組患者以及一組匹配的對照，比較侯選位點等位基因頻率是否存在顯著性差異

病例對照研究不需要確認(rèn)家庭單位，容易收集研究對象，但是其缺點是疾病和位點間的等位基因關(guān)聯(lián)可能因為人群混合產(chǎn)生，而不是由于遺傳標(biāo)記和染色體上導(dǎo)致性狀的突變位點接近,因此選擇對照就很必要第86頁，共99頁。APOE-4病例A(T)對照A(T)合計APOE-4240(180)60(120)300非APOE-4360(420)340(280)700合計6004001000APOE-4A為實際觀察值T為理論期望值第87頁，共99頁。2.傳遞不平衡檢測（TDT）：應(yīng)用家系內(nèi)對照比較傳遞與未傳遞給受累子代的等位基因頻率有無差異

TDT有效利用未傳遞的等位基因作為對照,對照和疾病基因由同一個體提供，分層就被降低或者消除了第88頁，共99頁。TDT應(yīng)用前提及特點前提：雜合子父母在研究位點有一個關(guān)聯(lián)的等位基因和非關(guān)聯(lián)的等位基因，關(guān)聯(lián)的等位基因以非隨機(jī)的高概率傳遞給受累的子代特點：1.僅僅需要