生物化學(xué)肝臟生化第一頁，共62頁。目錄ⅠⅡⅢ肝門管區(qū)肝門管區(qū)中央靜脈中央靜脈終末微血管肝細(xì)胞分帶示意圖箭頭表示血流方向第二頁，共62頁。第三頁，共62頁。第一節(jié)

肝在物質(zhì)代謝中的作用FunctionofLiverinMaterialMetabolism第四頁，共62頁。一、肝在糖代謝中的作用作用：維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。糖異生、肝糖原的合成與分解、肝內(nèi)進(jìn)行那些主要的糖代謝途徑？第五頁，共62頁。不同營養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進(jìn)行糖代謝？飽食狀態(tài)肝糖原合成↑過多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以VLDL形式輸出空腹?fàn)顟B(tài)肝糖原分解↑饑餓狀態(tài)以糖異生為主※脂肪動(dòng)員↑→酮體合成↑→節(jié)省葡萄糖第六頁，共62頁。二、肝在脂類代謝中的作用回顧：肝內(nèi)進(jìn)行的脂類代謝主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮體的生成、膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變、脂蛋白與載脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)、脂蛋白的降解(LDL)作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解與運(yùn)輸均具有重要作用。第七頁，共62頁。肝在脂類代謝各過程中的作用消化吸收分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需合成脂肪酸、甘油三酯、酮體、膽固醇、磷脂

分解脂肪酸的β氧化、膽固醇的降解與排泄、LDL的降解運(yùn)輸合成與分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT第八頁，共62頁。三、肝在蛋白質(zhì)代謝中的作用在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用合成與分泌血漿蛋白質(zhì)（γ球蛋白除外）清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）在氨基酸代謝中的作用氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基等（支鏈氨基酸除外）。清除血氨及胺類，合成尿素。第九頁，共62頁。四、肝在維生素代謝中的作用分泌膽汁幫助脂溶性維生素的吸收維生素的儲(chǔ)存是VitA、E、K和B12的主要儲(chǔ)存場所維生素的運(yùn)輸視黃醇結(jié)合蛋白的合成，VitD結(jié)合蛋白的合成維生素的轉(zhuǎn)化VitD3→25-(OH)-VitD3水溶性維生素→輔酶的組成成分第十頁，共62頁。五、肝在激素代謝中的作用激素的滅活(inactivationofhormone)激素主要在肝中轉(zhuǎn)化，降解或失去活性的過程稱為激素的滅活。*主要方式：生物轉(zhuǎn)化第十一頁，共62頁。第二節(jié)

肝的生物轉(zhuǎn)化作用BiotransformationFunctionofLiver第十二頁，共62頁。一、生物轉(zhuǎn)化的概述＊生物轉(zhuǎn)化的定義一些非營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)變后,使其極性和水溶性增加,有利于排出體外的過程稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。＊生物轉(zhuǎn)化的對象內(nèi)源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等非營養(yǎng)物質(zhì)第十三頁，共62頁。＊生物轉(zhuǎn)化的意義對體內(nèi)的非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，使其滅活(inactivate)，或解毒(detoxicate)；更為重要的是可使這些物質(zhì)的溶解度增加，易于排出體外。＊生物轉(zhuǎn)化的主要場所肝是主要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能。※肝的生物轉(zhuǎn)化作用≠解毒作用第十四頁，共62頁。二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的主要類型概述第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)*有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應(yīng)即可順利排出體外。*物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆淮?，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合,即第二相反應(yīng)，才最終排出。第十五頁，共62頁。（一）氧化反應(yīng)——最多見的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)1.微粒體依賴P450的加單氧酶系：存在部位：微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))組成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶催化底物:芳香族脂溶性物質(zhì)反應(yīng)類型:環(huán)氧化反應(yīng)羥化反應(yīng)催化的基本反應(yīng)RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O第十六頁，共62頁?！咎攸c(diǎn)：能直接激活氧分子，其中一個(gè)氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶、羥化酶。第十七頁，共62頁。目錄第十八頁，共62頁。產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物舉例：苯胺對氨基苯酚第十九頁，共62頁。目錄第二十頁，共62頁。2.線粒體單胺氧化酶系單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)存在部位：線粒體內(nèi)催化底物：各種胺類(組胺酪胺等)產(chǎn)物:催化胺類氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛

催化的反應(yīng):RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O第二十一頁，共62頁。3.醇脫氫酶及醛脫氫酶系存在部位：胞液中催化的反應(yīng)醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛類生成酸。第二十二頁，共62頁。（二）還原反應(yīng)＊硝基還原酶類(nitroreductase)＊偶氮還原酶類(azoreductase)存在部位:微粒體還原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類供氫體:NADPH（三）水解反應(yīng)＊多種水解酶類存在部位:胞液乙酰水楊酸水楊酸+乙酸第二十三頁，共62頁。結(jié)合對象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；⒓谆任镔|(zhì)或基團(tuán)（四）結(jié)合反應(yīng)第二十四頁，共62頁。目錄2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶第二十五頁，共62頁。*催化酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronyltransferases,

UGT)底物:醇酚胺及羧基等極性基團(tuán)舉例：+UDPGA苯酚+UDP苯β葡糖醛酸苷第二十六頁，共62頁。雌酮2.硫酸結(jié)合反應(yīng)*硫酸供體3′－磷酸腺苷5′－磷酸硫酸(PAPS)*催化酶硫酸轉(zhuǎn)移酶

(sulfatetransferase

)

底物:酚或芳香胺類產(chǎn)物:硫酸酯舉例＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯第二十七頁，共62頁。目錄異煙肼乙酰輔酶A乙酰異煙肼輔酶A環(huán)氧萘谷胱甘肽S-二氫萘醇谷胱甘肽第二十八頁，共62頁。6.甲基化反應(yīng)5.甘氨酸結(jié)合反應(yīng)膽酸＋甘氨酸甘氨膽酸尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基的供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)第二十九頁，共62頁。影響因素：年齡、性別、疾病、誘導(dǎo)物、抑制物等意義：指導(dǎo)用藥四.生物轉(zhuǎn)化特點(diǎn):1.生物轉(zhuǎn)化連續(xù)性2.反應(yīng)類型多樣性3.解毒與致毒兩重性三、影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素第三十頁，共62頁。第三節(jié)

膽汁與膽汁酸的代謝MetabolismofBileandBileAcids第三十一頁，共62頁。膽道系統(tǒng)肝分泌膽囊濃縮(肝膽汁)(膽囊膽汁)＊主要有機(jī)成分膽汁酸鹽(含量最高)、多種酶類等一、膽汁:肝細(xì)胞分泌一種液體,正常人分泌膽汁300-700ml/天第三十二頁，共62頁。膽汁酸(bileacids)的概念膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽(bilesalts)。（一）膽汁酸的分類按結(jié)構(gòu)分游離膽汁酸(freebileacid)結(jié)合膽汁酸(conjugatedbileacid)二、膽汁酸的代謝第三十三頁，共62頁。游離膽汁酸例：膽酸COOH例：鵝脫氧膽酸第三十四頁，共62頁。結(jié)合膽汁酸CONHCH2CH2SO3H例：牛磺膽酸例：甘氨膽酸CONHCH2COOH第三十五頁，共62頁。

按來源分初級(jí)膽汁酸(primarybileacid)次級(jí)膽汁酸(secondarybileacid)初級(jí)膽汁酸是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。次級(jí)膽汁酸在腸道細(xì)菌作用下初級(jí)膽汁酸7α-羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。第三十六頁，共62頁。目錄膽酸脫氧膽酸初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸第三十七頁，共62頁。目錄鵝脫氧膽酸石膽酸次級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸第三十八頁，共62頁。（二）膽汁酸的代謝1.初級(jí)膽汁酸的生成﹡部位：肝細(xì)胞的胞液和微粒體中﹡原料：膽固醇※膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路﹡限速酶：膽固醇7α-羥化酶第三十九頁，共62頁。膽固醇(27C)7α-羥化膽固醇初級(jí)游離膽汁酸(24C)（膽酸、鵝脫氧膽酸）結(jié)合型初級(jí)膽汁酸7α-羥化酶過程甘氨酸、牛黃酸第四十頁，共62頁。2.次級(jí)膽汁酸的生成與腸肝循環(huán)﹡部位：小腸下段和大腸﹡過程初級(jí)結(jié)合膽汁酸次級(jí)游離膽汁酸{腸菌水解脫羥脫氧膽酸石膽酸甘氨酸硫磺酸結(jié)合次級(jí)膽汁酸第四十一頁，共62頁。膽汁酸腸肝循環(huán)膽汁酸腸肝循環(huán)概念膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，95％以上通過重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，與新合成的一起，再經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程。6～12次/天。吸收形式：回腸為主動(dòng)吸收；結(jié)腸、大腸為被動(dòng)吸收第四十二頁，共62頁。目錄第四十三頁，共62頁。膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對膽汁酸的生理需要。第四十四頁，共62頁。（三）膽汁酸的功能1.促進(jìn)脂類的消化與吸收立體構(gòu)型——親水與疏水兩個(gè)側(cè)面2.抑制膽汁中膽固醇的析出膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值

10︰1第四十五頁，共62頁。疏水側(cè)親水側(cè)甘氨膽酸的立體構(gòu)型第四十六頁，共62頁。第四節(jié)

膽色素的代謝與黃疸MetabolismofBilePigmentandJaundice第四十七頁，共62頁。膽色素(bilepigment)是體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。正常時(shí)主要隨膽汁排泄,膽色素代謝障礙高膽紅素血癥------黃疸膽色素的概念第四十八頁，共62頁。＊膽紅素(bilirubin)來源體內(nèi)的鐵卟啉化合物——血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶?！s80％來自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解。一、膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運(yùn)第四十九頁，共62頁。＊生成過程部位肝、脾、骨髓單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微粒體與胞液中過程血紅蛋白血紅素＋珠蛋白氨基酸膽紅素膽紅素的性質(zhì)親脂疏水，對大腦具有毒性作用第五十頁，共62頁。目錄第五十一頁，共62頁。(一)、膽紅素在血中的轉(zhuǎn)運(yùn)（與清蛋白結(jié)合）意義：1.增加膽紅素在血漿中的溶解度;2.限制自由通過生物膜;3不易通過腎小球膜,正常人尿中無這種膽紅素。與清蛋白結(jié)合的膽紅素稱未結(jié)合膽紅素、游離膽紅素、間接膽紅素。競爭結(jié)合劑：如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等運(yùn)輸形式：膽紅素－清蛋白復(fù)合體第五十二頁，共62頁。(二)、膽紅素在肝中的轉(zhuǎn)變（與GA結(jié)合）＊攝取膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細(xì)胞膜表面進(jìn)入肝細(xì)胞＊轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在胞漿與配體蛋白結(jié)合（Y或Z蛋白）第五十三頁，共62頁。＊轉(zhuǎn)化部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要為結(jié)合物為UDP葡萄糖醛酸，UDPGA）酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素、葡萄糖醛酸膽紅素、直接膽紅素。第五十四頁，共62頁。膽紅素葡糖醛酸一酯+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素葡糖醛酸二酯+UDP膽紅素+UDP-葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸一酯+UDPUDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸膽紅素的生成第五十五頁，共62頁。＊排泄結(jié)合膽紅素從肝細(xì)胞毛細(xì)膽管排泄入膽汁中，再隨膽汁排入腸道。意義：1.極性、水溶性增加；2.減少細(xì)胞毒性；3.易通過腎小球膜由尿排泄。稱這種膽紅素為結(jié)合膽紅素、葡萄糖醛酸膽紅素、直接膽紅素、肝膽紅素。第五十六頁，共62頁。10-20%重吸收門靜脈肝大部分腸道少部分血液40-280mg/天膽素（糞便的主要色素）腎臟游離膽紅素腸腔下段尿(小便色素來源)第五十七頁，共62頁。大部分目錄第五十八頁，共62頁。四、血清膽紅素與黃疸結(jié)合膽紅素：與葡萄糖