申請人常州恒邦藥業(yè)有限公司(74)專利代理機構(gòu)上海弼興律師事務所31283A61P31/20(2006.01)本發(fā)明涉及一種式(I)化合物9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(異丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富馬酸得到化合物(II);化合物(II)進一步被氯代得到合物(V),化合物(V)與D-(+)-二苯甲酰酒石酸無水物成鹽后在丙酮/水混合溶劑中進行拆分得到化合物(VI),化合物(VI)經(jīng)游離析晶得到化合物21.一種式(I)化合物9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(異丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯a、式(II)化合物與苯酚在縮合試劑條件下反應得到式(Ⅲ)化合物，b、式(Ⅲ)化合物與酰氯試劑反應得到式(Ⅲ-1)化合物，式(Ⅲ-1)化合物與式(c、式(V)化合物與D-(+)-二苯甲酰酒石酸無水物成鹽后進行拆分得到式(VI)化合步驟b中化合物(Ⅲ-1)與(IV)反應時，具體制備方法為先加入化合物(IV)/N,3用的溶劑為甲苯，化合物(Ⅲ)與氯化亞砜反應的時間為39~40小時，化合物(Ⅲ)與氯化5.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟b中化合物(Ⅲ-1)與(IV)反應的溫度為-5～5℃,化合物(Ⅲ-1)與(IV)的摩爾比為1:3.5。8.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟d中堿性條件游離所采用的反應反應結(jié)束，得化合物(Ⅲ);b、化合物(Ⅲ)與氯化亞砜加入溶解性強的溶劑，控制溫度至70~80℃反應，待反應結(jié)束，得化合物(Ⅲ-1),化合物(Ⅲ-1)與化合物(IV)經(jīng)縮合反應得到化合物(V);c、化合物(V)與D-(+)-二苯甲酰酒石酸無水物成鹽后在丙酮/水混合溶劑中進行拆分得到化合物(VI);4新型替諾福韋前藥的制備方法背景技術[[[1-(異丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富馬酸鹽，其結(jié)構(gòu)如式(I)所示，是替諾福韋的亞磷酰胺藥物前體，屬于核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。I劑或乙腈與醚類溶劑的混合溶劑中將式(I-a)所示的化合物粗品重結(jié)晶，從而制得光學5I-b[0009]為了解決現(xiàn)有技術中存在的問題，本發(fā)明進一步研究了化合物9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(異丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富馬酸鹽縮合1工序I監(jiān)測反應結(jié)束，得化合物(Ⅲ);測反應結(jié)束，得化合物(Ⅲ-1),化合物(Ⅲ-1)與化合物(IV)經(jīng)縮合反應得到化合物[0015]c、化合物(V)與D-(+)-二苯甲酰酒石酸無水物成鹽后在丙酮/水混合溶劑中進機溶劑析晶得到化合物(VII);6[0017]e、化合物(VII)與富馬酸在有機溶劑中成鹽，得到式(I)化合物。[0018]在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述式(I)化合物的制備方法中，步驟a中所述的縮合試劑選自1,3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCl),優(yōu)選EDC·HCl。[0019]在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述式(I)化合物的制備方法中，步驟a中化合物(II)、縮合劑、與苯酚的摩爾比為1:1.5:1.5~1:3.0:2.5;優(yōu)選化合物(II)、縮合試劑、與苯酚的摩爾比為1:2:2。[0020]在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述式(I)化合物的制備方法中，步驟a中反應的溫度控制在85~95℃。[0021]在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述式(I)化合物的制備方法中，步驟a中反應的時間控制15~20小時，優(yōu)選15~16小時。[0022]在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述式(I)化合物的制備方法中，步驟a中反應溶劑為1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。[0023]在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述式(I)化合物的制備方法中，步驟a具體操作過程為：化合物(II)與苯酚加入非質(zhì)子性溶劑中，加入縮合劑EDC·HC1,控制溫度至85~95℃反應，待監(jiān)測反應結(jié)束，得化合物(Ⅲ)。[0024]在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述式(I)化合物的制備方法中，步驟b中所述酰氯試劑為氯化亞砜。[0025]在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述式(I)化合物的制備方法中，步驟b所采用的[0026]在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述式(I)化合物的制備方法中，步驟b中化合物(Ⅲ)與氯化亞砜反應的時間控制在40~70小時，優(yōu)選39~40小時。[0027]在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述式(I)化合物的制備方法中，步驟b中化合物(Ⅲ)與氯化亞砜反應的溫度控制在70~90℃,優(yōu)選70~80℃。[0028]在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述式(I)化合物的制備方法中，步驟b中化合物[0029]在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述式(I)化合物的制備方法中，步驟b中化合物(Ⅲ-1)與(IV)反應的溫度控制在-5～25℃,優(yōu)選-5～5℃。[0030]在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述式(I)化合物的制備方法中，化合物(Ⅲ-1)與(IV)反應時，具體制備方法為先加入化合物(IV)/N,N-二異丙基乙胺(DIEA)混合溶[0031]在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述式(I)化合物的制備方法中，步驟b具體操作過程為：化合物(Ⅲ)與氯化亞砜加入溶解性強的溶劑，控制溫度至70~80℃反應，待監(jiān)測反應結(jié)束，得化合物(Ⅲ-1),化合物(Ⅲ-1)與化合物(IV)經(jīng)縮合反應得到化合物(V);[0032]在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述式(I)化合物的制備方法中，步驟c所述溶劑為丙酮/水混合溶劑。[0033]在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述式(I)化合物的制備方法中，步驟c所采用的溶劑丙酮/水比例為1:0.5~1:1.5,優(yōu)選丙酮/水比例為1:1。[0034]在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述式(I)化合物的制備方法中，步驟c具體操作7過程為：化合物(V)與D-(+)-二苯甲酰酒石酸無水物成鹽后在丙酮/水混合溶劑中進行拆分得到化合物(VI);[0035]在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述式(I)化合物的制備方法中，步驟d中所述溶劑為乙腈/異丙醚混合溶劑。[0036]在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述式(I)化合物的制備方法中，步驟d中采用的化合物(VI)/乙腈/異丙醚比例為1g:1.5L:3L~1g:2L:10L,優(yōu)選化合物(VI)/乙腈/異丙醚比例為1g:1.5L:5L。[0037]在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述式(I)化合物的制備方法中，步驟d所采用的[0038]在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述式(I)化合物的制備方法中，步驟d具體制備過程為：將化合物(VI)加入到非質(zhì)子性極性溶劑中，加入無機堿，游離結(jié)束后再經(jīng)有機溶劑析晶得到化合物(VII)。[0039]在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述式(I)化合物的制備方法中，步驟e具體操作過程為：化合物(VII)與富馬酸在有機溶劑中成鹽，得到式(I)化合物。[0040]在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述式(I)化合物的制備方法中，步驟e采用的有機溶劑為正庚烷/無水甲醇混合溶劑。[0041]在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述式(I)化合物的制備方法中，步驟e采用的混合溶劑中正庚烷/無水甲醇比例為1:1~1:5,優(yōu)選1:4。[0042]在本發(fā)明中，通過在步驟a使用EDC·HC1提高了縮合工序的收率、簡便了操作流程；步驟b中采用非常規(guī)投料方式，先加入化合物(IV)/DIEA混合溶液，然后滴加入二氯甲烷，提高了目標異構(gòu)體的收率；步驟e中篩選得到理想的甲醇/正庚烷混合溶劑，獲得了純度更高、均一性更高的目標產(chǎn)物。[0043]因此，本發(fā)明的制備方法收率更高，其總收率與現(xiàn)有技術相比至少提高了4倍，并具體實施方式[0044]為了清楚地說明本發(fā)明的技術方案及技術效果，下面將結(jié)合實施例，對本發(fā)明做進一步詳細說明。[0046]向反應瓶中加入1-甲基-2-毗咯烷酮(NMP)(150mL)、三乙胺(30ml)、苯酚(35g),化合物II(50g),控溫45~55℃,攪拌15~20分鐘，再加入縮合試劑，加畢，控溫85~95℃攪拌反應15~16小時。反應結(jié)束后，加入氫氧化鈉溶液調(diào)pH至10~11,乙酸乙酯萃取洗滌水層中加入純化水和無水甲醇，加入鹽酸調(diào)pH至3~4,攪拌析晶。過濾，干燥，得白色固體化合物III。不同縮合試劑的反應情況如表1所示。[0047]表1采用不同縮合試劑制備化合物III的反應情況8原料基本反應pH析晶得到化合物Ⅲ,操作簡便原料基本反應/未反應完全///[0050]實施例2[0051]向反應釜中加入甲苯(2000mL),化合物III(100g),氯化亞砜(64mL),控溫70~80℃攪拌反應39~40小時。降溫至-5~0℃,控溫-5~5℃,滴加入化合物IV(140g)/N,N-二異丙基乙胺(107g)混合溶液。滴畢，控溫-5~5℃攪拌反應1~1.5小時?？販?5~5℃,滴加入二氯甲烷行萃取，有機相用磷酸二氫鈉溶液洗滌，加入鹽酸調(diào)pH至3~4,分層，收集水層，水層用乙酸乙酯洗滌后，加入二氯甲烷，加入碳酸鉀溶液調(diào)pH至9~10,收集有機層，無水硫酸鈉干燥壓濃縮得黃色油狀物化合物V(65g),經(jīng)HPLC檢測，其中化合物I-a占比62.78%,化合物I-b占比37.22%。[0053]向反應釜中加入甲苯(2000mL),化合物III(100g),氯化亞砜(64mL),控溫70~80℃攪拌反應39~40小時。降溫至-5~0℃,控溫-5~5℃,滴加入化合物IV(140g)/N,N-二異丙基乙胺(107g)/二氯甲烷(400mL)混合溶液。加畢，升溫至10~30℃攪拌反應15~16小時。反應結(jié)束后，依次加入純化水、二氯進行萃取，有機相用磷酸二氫鈉溶液洗滌，加入鹽酸調(diào)pH至3~4,分層，收集水層，水層用乙酸乙酯洗滌后，加入二氯甲烷，加有機層，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得黃色油狀物化合物V(60g),經(jīng)HPLC檢測，其中化合物I-a占比53.97%,化合物I-b占比46.03%。[0055]向反應瓶中加入丙酮(200mL)、化合物V(50g),控溫15~30℃,攪拌15~20分鐘，加入D-(+)-二苯甲酰酒石酸無水物(16.4g)、純化水(200mL),控溫15~30℃攪拌反應18~19小時。抽濾，收集濾餅，干燥得化合物VI-1(50g)。向反應瓶中加入丙酮(150mL)、化合物VI-1(50g)、純化水(150mL),控溫40~50℃攪拌30~60分鐘；再將料液降溫，控溫10~20℃攪拌析晶3~3.5小時。抽濾，收集濾餅，干燥得化合物VI-1(45g)。重復上述打漿操作4次后，稱重得化合物VI(27g),純度98%,異構(gòu)體2%。[0057]向反應瓶中加入二氯甲烷(450mL)、化合物VI(30g)、純化水(450mL),加入氫氧化鈉溶液調(diào)pH至9~10,分層，收集有機層，有機層用氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮至釜內(nèi)剩余物料(50~100L)。將料液轉(zhuǎn)入50L旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，控水浴溫度40~50℃,減壓濃縮稱重得20g。在上述反應瓶中加入乙腈(30mL),控溫40~50℃,溶解20~30分鐘，降溫9至-5~5℃,滴加異丙醚(100mL),滴畢，控溫-5~5℃攪拌析晶3~3.5小時。過濾，干燥，得白色固體化合物VII(16g),三