腫瘤遺傳學與免疫治療

§1B

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第一部分腫瘤遺傳學在免疫治療中的作用......................................2

第二部分腫瘤突變與免疫反應的調(diào)控..........................................4

第三部分微環(huán)境中免疫細胞的基因特征........................................6

第四部分免疫檢查點的遺傳變異與治療反應...................................9

第五部分腫瘤新抗原的鑒定與表征...........................................II

第六部分免疫治療的個性化與靶向治療.......................................14

第七部分腫瘤遺傳學指導下的免疫治療預測..................................16

第八部分遺傳學監(jiān)測在免疫治療中的進展和耐藥..............................19

第一部分腫瘤遺傳學在免疫治療中的作用

關鍵詞關鍵要點

【腫瘤遺傳學在免疫治療中

的作用】L腫瘤突變負擔（TMB）：高TMB表明腫瘤中具有更多

【腫瘤遺傳學在預測免疫治新抗原，這可增強對免疫檢查點抑制劑的反應。

療反應中的應用】：2.微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）：MSI表明腫瘤中存在錯配修復

缺陷.這會產(chǎn)生更多的突變和新抗原,增加對免凌治療的敏

感性。

3.特定基因突變：諸如PD-LCTLA-4和腫瘤抑制基因缺

失等特定基因突變可以影響免疫治療的療效。

【腫瘤遺傳學在識別新的免疫治療靶點中的應用】：

腫瘤遺傳學在免疫治療中的作用

腫瘤遺傳學在免疫治療中發(fā)揮著至關重要的作用，它有助于識別腫瘤

細胞中驅動癌癥發(fā)展的遺傳改變。了解這些遺傳改變使研究人員能夠

開發(fā)針對特定突變的免疫療法，從而增強免疫系統(tǒng)識別和消滅癌細胞

的能力。

腫瘤微環(huán)境表征

腫瘤遺傳學有助于表征腫瘤微環(huán)境，這是一個復雜且異質性的生態(tài)系

統(tǒng)，包含各種細胞類型、免疫細胞和分子。了解腫瘤微環(huán)境的遺傳組

成至關重要，因為它可以揭示免疫逃逸機制和影響免疫治療反應的因

素。

腫瘤新抗原識別

腫瘤遺傳學使研究人員能夠識別腫瘤新抗原，這是由腫瘤特異性突變

產(chǎn)生的獨特肽序列c這些新抗原可以被免疫細胞識別并作為免疫治療

靶點。例如，檢查點抑制劑療法可以釋放免疫細胞的活性，使其能夠

攻擊表達腫瘤新抗原的癌細胞。

耐藥機制預測

腫瘤遺傳學有助于預測免疫治療的耐藥機制。通過分析腫瘤基因組，

研究人員可以識別與免疫治療耐藥相關的遺傳變異。例如，KRAS突變

與抗PDT治療耐藥有關，而STK11突變與抗CTLA-4治療耐藥有關。

了解這些耐藥機制對于優(yōu)化免疫治療策略至關重要。

治療靶點識別

腫瘤遺傳學有助于識別免疫治療的治療靶點。例如，針對PDT、PD-

L1和CTLA-4的檢查點抑制劑靶向免疫調(diào)節(jié)分子，而CART細胞療法

和溶瘤病毒療法則靶向特定的腫瘤抗原。了解腫瘤的遺傳背景可以指

導治療靶點的選擇并提高免疫治療的有效性。

治療反應預測

腫瘤遺傳學可以幫助預測患者對免疫治療的反應。某些遺傳改變與更

好的免疫治療結果相關，而其他改變則與更差的反應相關。例如，高

腫瘤突變負荷與抗PD-1治療反應率較高相關，而錯配修復缺陷與抗

PD-1治療耐藥相關。

免疫治療的優(yōu)化

腫瘤遺傳學有助于優(yōu)化免疫治療策略。通過了解腫瘤的遺傳學特征，

研究人員可以制定個性化治療方案，針對特定的遺傳變異并克服耐藥

機制。例如，在KRAS突變的肺癌患者中，結合抗PDT治療和MEK抑

制劑可以克服KRAS突變相關的耐藥性。

臨床試驗設計

腫瘤遺傳學在臨床試驗設計中至關重要。通過分析患者的腫瘤基因組,

研究人員可以招募有資格參加特定免疫治療試驗的患者。例如，在檢

查點抑制劑試驗中，僅患有PD-L1表達陽性腫瘤的患者被納入，以提

高試驗的有效性。

結論

腫瘤遺傳學在免疫治療中發(fā)揮著不可或缺的作用。它有助于表征腫瘤

微環(huán)境、識別腫瘤新抗原、預測耐藥機制、識別治療靶點、預測治療

反應并優(yōu)化治療策略。通過整合腫瘤遺傳學和免疫學，研究人員正在

開發(fā)更有效和個性化的免疫治療，為癌癥患者帶來更好的結果。

第二部分腫瘤突變與免疫反應的調(diào)控

關鍵詞關鍵要點

【腫瘤免疫原性與突變負

荷】1.突變負荷高的腫瘤具有較強的免疫原性，更容易被免疫

系統(tǒng)識別和攻擊。

2.腫瘤突變產(chǎn)生的新抗原可以激活免疫細胞，例如樹突狀

細胞和T細胞。

3.突變負荷高的患者對免疫治療的反應通常更好，生存期

更長。

【微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MS【）和錯配修復缺陷（MMR）】

腫瘤突變與免疫反應的調(diào)控

腫瘤突變通過影響免疫原性抗原的產(chǎn)生、腫瘤微環(huán)境的組成和免疫細

胞的活性，在調(diào)控腫瘤免疫反應中發(fā)揮著至關重要的作用。

腫瘤突變產(chǎn)生的新抗原

腫瘤突變可以產(chǎn)生新的抗原，稱為新抗原。新抗原由突變的蛋白質片

段組成，可被抗原呈遞細胞（APC）捕獲并呈遞給T細胞。這會觸發(fā)

T細胞的激活和克隆擴增，從而引發(fā)針對腫瘤細胞的免疫反應。新抗

原的產(chǎn)生取決于腫痛突變負荷（TMB）,TMB越高，產(chǎn)生的新抗原越多。

腫瘤突變與免疫檢查點通路

腫瘤突變還可以影響免疫檢查點通路，這些通路在維持免疫耐受和調(diào)

節(jié)免疫反應中起著關鍵作用。某些腫瘤突變，例如KRAS.BRAF和FTEN

突變，可上調(diào)免疫檢查點抑制分子PD-L1的表達，從而抑制T細胞的

抗腫瘤活性。通過阻斷免疫檢查點抑制劑，如PDT和CTLA-4,可以

恢復T細胞功能，增強抗腫瘤免疫反應。

免疫原性細胞死亡

腫瘤突變可以觸發(fā)免疫原性細胞死亡（ICD）,這是一種高度免疫原性

的細胞死亡形式，可釋放免疫刺激性分子。ICD導致釋放高遷移率族

蛋白Bl（HMGB1）＞鈣網(wǎng)蛋白和ATP等分子，這些分子可激活免疫細

胞并促進抗腫瘤免疫應答。某些腫瘤突變，例如BRAFV600E突變，

與ICD增加相關，這可能是免疫治療反應更好的原因。

腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)

腫瘤突變可以改變腫瘤微環(huán)境的組成，進而影響免疫反應。例如，KRAS

突變與髓樣抑制細胞（MDSC）的募集和激活增加有關，而MDSC是抑

制性免疫細胞，可以抑制T細胞功能。此外，腫瘤突變還可以影響血

管生成、細胞外基質和免疫細胞浸潤，從而塑造腫瘤微環(huán)境并調(diào)節(jié)免

疫反應。

免疫細胞功能的調(diào)控

腫瘤突變可以影響免疫細胞的活性，包括T細胞、自然殺傷（NK）細

胞和樹突狀細胞（DC）。某些突變，例如JAK1/2突變，可導致抑制

性T細胞增殖和功能障礙。其他突變，例如NK受體配體表達增加，

可增強NK細胞活性。腫瘤突變還可以影響DC的成熟、抗原呈遞和

T細胞激活能力，進而影響免疫反應。

結論

腫瘤突變在調(diào)控腫瘤免疫反應中發(fā)揮著至關重要的作用。通過產(chǎn)生新

抗原、影響免疫檢查點通路、觸發(fā)免疫原性細胞死亡、調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)

境和影響免疫細胞功能，腫瘤突變可以影響免疫反應的強度和特異性。

了解腫瘤突變與免疫反應之間的復雜相互作用對于指導免疫治療策

略和提高治療效率至關重要。

第三部分微環(huán)境中免疫細胞的基因特征

關鍵詞關鍵要點

腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的基

因特征1.克隆性：腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞通常具有克隆性，表

明它們起源于單個祖細胞。這可能影響其抗腫瘤活性。

2.異質性：微環(huán)境中的免疫細胞表現(xiàn)出高度的異質性，具

有不同的激活狀態(tài)、功能和受體表達模式。這種異質性影響

免疫反應的有效性。

3.空間分布：免疫細胞在腫瘤微環(huán)境中以非隨機的方式分

布。它們與腫瘤細胞、血管和基質成分之間的空間相互作用

影響免疫反應。

免疫細胞激活的基因程序

1.共刺激受體：免疫細胞通過共刺激受體激活，如CD28、

ICOS和0X40。這些受沐的表達和功能影響免疫細胞的增

殖、分化和細胞因子產(chǎn)生。

2.抑制性受體：抑制性受體，如PD-LCTLA-4和LAG-

3,抑制免疫細胞活性。它們在腫瘤微環(huán)境中過度表達，阻

礙抗腫瘤免疫反應。

3.細胞因子和趨化因子：細胞因子和趨化因子介導免疫細

胞的活化、分化和募集。腫瘤細胞和微環(huán)境中的其他細胞釋

放的這些分子調(diào)節(jié)免疫反應的強度和特異性。

免疫細胞的表觀遺傳改變

1.DNA甲基化：DNA甲基化可以沉默基因表達。在腫瘤微

環(huán)境中，免疫相關基因的甲基化改變影響免疫細胞的功能。

2.組蛋白修飾：組蛋白修飾影響染色質結構，從而調(diào)節(jié)基

因轉錄。腫瘤微環(huán)境中的組蛋白修飾改變影響免疫細胞的

激活和分化。

3,非編碼RNA：非編碼RNA,如microRNA和IncRNA,

調(diào)節(jié)免疫相關基因的表達。它們在腫瘤微環(huán)境中失調(diào)，改變

免疫細胞的活性。

免疫細胞的基因組不穩(wěn)定性

1.染色體缺失：腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞經(jīng)常出現(xiàn)染色體

缺失。這些缺失可能導致免疫相關基因的丟失，從而產(chǎn)生功

能異常。

2.基因擴增：免疫相關基因的擴增也在腫瘤微環(huán)境中觀察

至L這些擴增可以導致基因過表達，賦予免疫細胞新的功能

或增加其抗腫瘤活性。

3.點突變：點突變可以改變免疫相關基因的編碼序列，導

致免疫細胞功能的變化。這些突變可能是腫瘤特異性的，為

靶向免疫治療提供機會。

微環(huán)境中免疫細胞的基因特征

腫瘤微環(huán)境是一個復雜且動態(tài)的生態(tài)系統(tǒng)，免疫細胞在其組成和功能

方面發(fā)揮著至關重要的作用。這些細胞的基因特征可以提供對腫瘤發(fā)

生、進展和對治療反應的見解。

浸潤性免疫細胞

腫瘤微環(huán)境中發(fā)現(xiàn)的浸潤性免疫細胞包括：

*T細胞：CD8+細胞毒性T細胞和CD4+輔助性T細胞。

*B細胞：參與抗體介導的免疫反應。

*自然殺傷(NK)細胞：通過細胞毒性機制殺死受感染或癌細胞。

*樹突狀細胞(DC)：抗原提呈細胞，激活T細胞反應。

*巨噬細胞：具有吞噬和抗原呈遞功能的細胞。

基因特征：

這些免疫細胞的基因特征反映了其在腫瘤微環(huán)境中的功能和活化狀

態(tài)。關鍵的基因特征包括：

*免疫檢查點受體(ICRs)：PDT、CTLA-4、LAG-3等抑制免疫反應的

分子。

*免疫激活受體(IARs)：4-1BB、0X40等刺激免疫反應的分子。

*細胞因子：IFN-Y、TNF-a等調(diào)節(jié)免疫反應的蛋白質。

*趨化因子及其受體：CCL2、CXCL8等吸引免疫細胞到腫瘤部位的分

子。

*表觀遺傳修飾：DNA甲基化、組蛋白修飾等影響基因表達的化學修

飾。

腫瘤浸潤性淋巴細胞(TTLs)

TILs是存在于腫瘤中的免疫細胞，它們的基因特征具有重要的預后

意義。TILs可以分類為：

*熱TILs：數(shù)量豐富，高度激活，與更好的預后相關。

*冷TILs：數(shù)量有限，活化程度低，與較差的預后相關。

熱TILs通常表現(xiàn)出高水平的IARs、細胞因子和趨化因子，而冷TILs

則表現(xiàn)出高水平的ICRs和表觀遺傳修飾，這些修飾會抑制基因表達。

單細胞測序

單細胞測序技術已極大地促進了對微環(huán)境中免疫細胞基因特征的理

解。該技術允許從單個細胞中分析基因表達譜，從而揭示了免疫細胞

亞群的異質性。

單細胞研究確定了以下與腫瘤進展相關的免疫細胞亞群：

*腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)：促進腫瘤生長、血管生成和組織重塑

的巨噬細胞。

*調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs)：抑制抗腫瘤免疫反應的T細胞。

*髓樣抑制細胞(MDSCs)：抑制免疫細胞活性的骨髓來源細胞。

這些亞群的基因特征有助于識別新的免疫治療靶點和開發(fā)更有效的

治療方法。

結論

腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的基因特征為腫瘤發(fā)生、進展和對治療反應提

供了重要的見解。隨著單細胞測序技術的不斷發(fā)展，我們對這些細胞

的異質性和功能的理解也在不斷深入。這些發(fā)現(xiàn)對于設計更有效的免

疫療法以改善患者預后至關重要。

第四部分免疫檢查點的遺傳變異與治療反應

關鍵詞關鍵要點

【免疫檢查點PD-1/PD-LI

的遺傳變異與治療反應】I.PD-I/PD-LI基因的拷貝數(shù)變異(CNVs)與免疫治療反應

相關，包括純合缺失、雜合缺失和擴增。

2.PD-1/PD-L1純合缺失與腫瘤細胞對免疫治療的敏感性增

加有關，可能通過消除免疫檢查點抑制來增強T細胞活性。

3.PD-L1擴增與免疫治療耐藥性相關，可能導致PD-L1表

達上調(diào)，從而增強免疫抑制。

【免疫檢查點CTLA-4的遺傳變異與治療反應】

免疫檢查點的遺傳變異與治療反應

腫瘤免疫治療通過抑制免疫檢查點以釋放免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的攻

擊，取得了顯著的臨床成功。然而，治療反應的可變性表明了患者異

質性的重要性，其中遺傳變異在決定治療效果方面發(fā)揮著關鍵作用。

PD-1/PD-L1通路

PD-1（程序性死亡受體T）和其配體PD-L1是免疫檢查點通路的關鍵

分子，在腫瘤免疫逃逸中起重要作用。PD-1/PD-L1軸抑制T細胞的

活性，并已被證明與多種腫瘤類型中較差的預后相關。

*PDT基因變異:PDT基因的體細胞突變已在多種腫瘤類型中發(fā)現(xiàn)，

包括肺癌、結直腸癌和黑色素瘤。這些突變可導致PDT表達的喪失

或改變，從而提高T細胞的抗腫瘤活性并改善對免疫治療的反應。

*PD-L1基因拷貝數(shù)增加：PD-L1基因拷貝數(shù)增加是腫瘤中常見的遺

傳改變，導致PD-L1表達上調(diào)。PD-L1的高表達與腫瘤免疫逃逸和較

差的預后相關。研究表明，PD-L1基因拷貝數(shù)增加的患者對PDT/PD-

L1抑制劑治療反應更差。

CTLA-4通路

CTLA-4（細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白-4）是另一個重要的免疫檢查

點分子，在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。CTLA-4抑制T細胞活化，并已被證

明在腫瘤免疫抑制中起作用。

*CTLA-4基因變異：CTLA-4基因的體細胞突變已在多種腫瘤類型中

報道，包括膀胱癌、肺癌和黑色素瘤。這些突變可導致CTLA-4表達

的喪失或改變，從而提高T細胞的抗腫瘤活性并增強對免疫治療的反

應。

*CTLA-4基因拷貝數(shù)增加：CTLA-4基因拷貝數(shù)增加是腫瘤中罕見的

遺傳改變,但與較差的預后相關。研究表明，CTLA-4基因拷貝數(shù)增加

的患者對CTLA-4抑制劑治療反應更差。

其他免疫檢查點通路

除了PD-1/PD-L1和CTLA-4途徑外，其他免疫檢查點分子也與治療反

應有關。

*LAG-3（淋巴激活基因-3）：LAG-3的表達與腫瘤免疫抑制和較差的

預后相關。LAG-3基因的體細胞突變已在多種腫瘤類型中發(fā)現(xiàn)，并與

對PD-1/PD-L1抑制劑治療的耐藥性相關。

*TIM-3（T細胞免疫球蛋白和粘蛋白-3）：TIM-3的表達與腫瘤免疫

抑制和較差的預后相關。TIM-3基因的體細胞突變已在多種腫瘤類型

中發(fā)現(xiàn)，并與對多種免疫治療方法的耐藥性相關。

結論

免疫檢查點的遺傳變異對腫瘤免疫治療反應有顯著影響。PD7/PD-L1

和CTLA-4通路中的變異與對免疫治療的改善反應相關，而LAG-3和

T1M-3通路中的變異與耐藥性相關。對這些遺傳變異進行分子檢測對

于指導患者選擇和預測治療反應至關重要，并有助于優(yōu)化腫瘤免疫治

療的管理。

第五部分腫瘤新抗原的鑒定與表征

腫瘤新抗原的鑒定與表征

腫瘤新抗原是腫瘤細胞中存在但正常細胞中不存在的蛋白質片段，由

體細胞突變或其他基因組改變產(chǎn)生。這些新抗原可以被免疫系統(tǒng)識別

為外來物，從而引發(fā)抗腫瘤免疫反應。腫瘤新抗原的鑒定與表征對于

開發(fā)個性化的癌癥免疫治療至關重要。

鑒定方法

*全外顯子組測序(WES)：通過測序腫瘤細胞和配對正常細胞的全外

顯子組，可以識別突變的蛋白質編碼序列。根據(jù)這些突變預測出的新

抗原片段可以進行進一步表征。

*RNA測序(RNA-seq)：分析腫瘤細胞的RNA轉錄本，可以檢測融

合基因、剪接變體以及其他導致新抗原產(chǎn)生的基因組改變。

*免疫組庫分析：從腫瘤浸潤淋巴細胞中分離并測序T細胞受體

(TCR)和B細胞受體(BCR)的序列，可以識別特異性識別腫瘤新

抗原的免疫細胞。

*計算預測：利用算法對突變序列進行分析，可以預測哪些突變可能

編碼具有免疫原性的新抗原。

表征方法

*免疫原性測定：通過體外或體內(nèi)試驗，評估新抗原的免疫原性，包

括T細胞激活、細胞毒性和抗體產(chǎn)生。

*親和力測定：測量腫瘤新抗原與MHC分子的結合親和力，以預測

免疫細胞識別新抗原的能力。

*結構表征：通過X射線晶體學或冷凍電鏡等技術，確定腫瘤新抗

原的詳細結構，有助于了解新抗原與免疫細胞相互作用的機制。

臨床意義

腫瘤新抗原的鑒定與表征具有以下臨床意義：

*個性化免疫治療：識別患者特異性腫瘤新抗原，可以開發(fā)針對性免

疫治療，包括癌癥疫苗、嵌合抗原受體（CAR）T細胞和雙特異性抗

體。

*療效預測：腫瘤新抗原的表達水平和免疫原性與免疫治療的療效相

關。可通過表征新抗原來預測患者對免疫治療的敏感性。

*耐藥機制研究：新抗原的喪失或免疫原性的降低可能是免疫治療耐

藥的原因。通過表征新抗原，可以深入了解耐藥機制并制定應對策略。

*疾病監(jiān)測：跟蹤腫瘤新抗原的動態(tài)變化，可以監(jiān)測腫瘤進展和治療

反應。

研究進展

腫瘤新抗原的鑒定與表征領域正在不斷發(fā)展，新的技術和方法不斷涌

現(xiàn)。例如：

*單細胞測序：利用單細胞測序技術，可以分析腫瘤細胞異質性并識

別罕見的腫瘤新抗原。

*合成生物學：通過合成生物學技術，可以人工合成和篩選腫瘤新抗

原，以開發(fā)高效的免疫治療。

*人工智能：人工智能算法正在被用來增強新抗原鑒定和表征的準確

性和效率。

通過持續(xù)的研究和技術進步，腫瘤新抗原的鑒定與表征有望進一步提

高癌癥免疫治療的有效性和特異性，為患者帶來更好的治療結果。

第六部分免疫治療的個性化與靶向治療

免疫治療的個性化與靶向治療

免疫治療的有效性可以因患者的個體特征而異，因此實現(xiàn)個性化治療

至關重要。靶向治療利用患者特異性腫瘤突變負荷或免疫標記物進行

治療，可提高療效并減少不良反應。

腫瘤突變負荷（TMB）

TMB是指每兆堿基對（Mb）中存在突變的數(shù)量。高TMB的腫瘤具有更

多的免疫原性，使它們更容易被T細胞識別和攻擊。因此，高?B已

成為免疫檢查點阻斷（TCT）治療反應的預測標志物。

研究表明，ICI治療在?B高的患者中療效更好。一項研究發(fā)現(xiàn)，在

黑色素瘤患者中，TMB高于20突變/Mb的患者對ICI治療的客觀緩解

率為58%,而TMB低于12突變/Mb的患者為17%.

免疫標記物

免疫標記物是腫瘤細胞表面或細胞質中表達的蛋白質，可以被免疫細

胞識別。免疫標記物的檢測可用于確定患者是否適合免疫治療。

常見的免疫標記物包括：

*PD-L1：一種表達在腫瘤細胞上的蛋白質，可抑制T細胞活性。PD-

L1表達高表明患者可能對PD-1/PD-L1抑制劑治療有反應。

*CTLA-4：一種表達在T細胞上的蛋白質，可抑制T細胞的增殖和活

化。CTLA-4表達高表明患者可能對CTLA-4抑制劑治療有反應。

*LAG-3：一種表達在T細胞上的蛋白質，可抑制T細胞的抗腫瘤活

性。LAG-3表達高表明患者可能對LAG-3抑制劑治療有反應。

靶向治療策略

根據(jù)患者的TMB或免疫標記物狀態(tài)進行靶向治療可以提高療效并減

少不良反應。

*高TMB腫瘤：TCT治療是高?B腫瘤的首選治療方法。ICT療法可

有效激活T細胞，誘導抗腫瘤免疫反應。

*低TMB腫瘤：對于?B低的腫瘤，可以聯(lián)合使用ICI治療和其他療

法，例如化療或靶向治療。這種聯(lián)合治療可以增強ICI治療的效果。

*PD-L1陽性腫瘤：對于PD-L1陽性腫瘤,PD-1/PD-L1抑制劑治療是

首選治療方法。PDT/PD-L1抑制劑可直接阻斷PD-1/PD-L1通路，恢

復T細胞的抗腫瘤活性。

*CTLA-4陽性腫瘤:對于CTLA-4陽性腫瘤，CTLA-4抑制劑治療是首

選治療方法。CTLA-4抑制劑可阻斷CTLA-4通路，解除T細胞的抑制，

增強抗腫瘤免疫反應。

*LAG-3陽性腫瘤：對于LAG-3陽性腫瘤,LAG-3抑制劑治療是首選

治療方法。LAG-3抑制劑可阻斷LAG-3通躊，增強T細胞的抗腫瘤活

性。

個性化治療的優(yōu)勢

個性化免疫治療具有以下優(yōu)勢：

*提高療效：靶向治療可選擇最有可能對治療有反應的患者，從而提

高整體療效。

*減少不良反應：靶向治療可避免對不太可能對治療有反應的患者進

行不必要的治療，從而減少不良反應。

*降低治療成本：靶向治療可以降低不必要的治療成本，因為它僅針

對可能受益的患者進行治療。

*改善患者的生活質量：有效且耐受性好的治療可以改善患者的生活

質量，緩解疾病癥狀和延長生存期。

結論

免疫治療的個性化與靶向治療通過利用患者特異性腫瘤突變負荷或

免疫標記物，可以提高療效，減少不良反應，并改善患者的生活質量。

隨著對腫瘤免疫學和生物標志物的深入研究，個性化免疫治療有望在

未來得到進一步發(fā)展，為癌癥患者帶來更有效的治療選擇。

第七部分腫瘤遺傳學指導下的免疫治療預測

關鍵詞關鍵要點

腫瘤遺傳學指導下的免痕治

療預測1.TMB是指腫瘤中存在的體細胞突變總數(shù)，與免疫原性相

主題名稱：腫瘤突變負荷關。

(TMB)2.高TMB的腫瘤通常具有更多的突變新抗原，從而更容

易被免疫細胞識別和攻方。

3.TMB已被證明是免疫檢查點抑制劑(ICI)治療反應的潛

在生物標志物，高TMB患者往往預后較好。

主題名稱：微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)

腫瘤遺傳學指導下的免疫治療預測

腫瘤突變負荷(TMB)

*TMB是指腫瘤細胞中每百萬個堿基對發(fā)生的突變數(shù)量。

*高TMB腫瘤具有更多突變新抗原，可以有效激活T細胞反應。

*多項研究表明，高TMB與免疫治療反應率和無進展生存期(PFS)

延長相關。

*TMB可以通過全外顯子組測序或靶向基因組測序等方法進行評估。

微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)

*MST是一種由于DNA錯配修復途徑缺陷而導致的基因組不穩(wěn)定性。

*MSI腫瘤具有大量突變新抗原，可以誘發(fā)強烈的T細胞反應。

*MSI-高腫瘤對檢查點抑制劑(如PD-1或PD-L1抑制劑)高度敏感。

*MSI狀態(tài)可以通過免疫組化或PCR分析進行檢測。

同源重組缺陷(HRD)

*HRD是指修復DNA雙鏈斷裂的同源重組途徑缺陷。

*HRD腫瘤對PARP抑制劑(如奧拉帕尼)高度敏感。

*PARP抑制劑通過抑制合成致命的DNA斷裂修復機制，選擇性殺傷

HRD腫瘤細胞。

*I1RD狀態(tài)可以通過染色體不穩(wěn)定性、BRCA突變或同源重組基因測序

來評估。

腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)

*TILs是指存在于腫瘤微環(huán)境中的淋巴細胞。

*高TTLs密度與抗腫瘤免疫反應增強和免疫治療反應率更高相關。

*TTLs的評估可以通過免疫組化或流式細胞術進行。

免疫檢查點分子表達

*免疫檢查點分子(如PD-1、PD-L1.CTLA-4)抑制T細胞功能°

*PD-L1高表達與免疫治療反應性降低相關。

*免疫檢查點分子表達可以通過免疫組化或流式細胞術進行檢測。

腫瘤微環(huán)境

*腫瘤微環(huán)境包括細胞外基質、免疫細胞和生長因子。

*腫瘤微環(huán)境的組成可以影響免疫治療的反應性。

*例如，炎性微環(huán)境與免疫治療反應率更高相關。

*腫瘤微環(huán)境可以通過單細胞測序或空間轉錄組學進行表征。

生物標志物組合

*結合多個生物標志物可以提高免疫治療反應預測的準確性。

*例如，TMB高商SI高和PD-L1陽性腫瘤對免疫治療的反應率最高。

*生物標志物組合可以根據(jù)腫瘤類型或治療方法進行優(yōu)化。

研究進展

*正在進行的研究正在探索新的生物標志物和生物標志物組合，以進

一步提高免疫治療的預測準確性。

*生物信息學和機器學習工具的使用有助于開發(fā)復雜且個性化的預

測模型。

*隨著對腫瘤免疫學的深入了解，免疫治療預測的臨床上應用只會繼

續(xù)擴展。

結論

腫瘤遺傳學發(fā)揮著至關重要的作用，指導免疫治療的預測。通過評估

TMB、MSI、HRD、TILs、免疫檢查點分子表達和腫瘤微環(huán)境，臨床醫(yī)生

可以識別最有可能對免疫治療產(chǎn)生反應的患者。生物標志物組合的使

用和持續(xù)的研究進展將進一步增強免疫治療的預測能力，從而改善患

者預后并優(yōu)化治療策略。

第八部分遺傳學監(jiān)測在免疫治療中的進展和耐藥

關鍵詞關鍵要點

免疫療法中遺傳學監(jiān)測的進

展1.液體活檢的興起：液體活檢技術使從血液或其他體液中

檢測循環(huán)腫瘤細胞（CTC）和循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA；成

為可能，提供了實時監(jiān)測腫瘤突變和免疫反應信息。

2.個性化免疫療法策略：通過遺傳學監(jiān)測，可以識別對特

定免疫療法敏感或耐藥的患者，從而制定個性化的治療方

案，提高療效。

3.耐藥性監(jiān)測：遺傳學監(jiān)測有助于及早檢測耐藥性機制的

出現(xiàn)，如PD-L1表達上調(diào)或HLA改變，以便及時調(diào)整治

療策略。

耐藥機制的遺傳學基礎

1.突變驅動耐藥性：某些基因突變，例如p2微球蛋白突

變和PTEN缺失，會導致免疫細胞識別和殺傷腫瘤細胞的

能力下降。

2.免疫抑制通路激活：免疫療法可以觸發(fā)免疫抑制通路，

如PD-1/PD-L1通路，導致T細胞功能受損，從而耐受腫

瘤。

3.腫瘤異質性：腫瘤內(nèi)不同亞克隆的遺傳多樣性可以導致

對免疫治療的異質反應，耐藥細胞亞克隆的出現(xiàn)會降低整

體治療效果。

遺傳學監(jiān)測在免疫治療中的進展和耐藥

引言

腫瘤遺傳學監(jiān)測在免疫治療中起著至關重要的作用，有助于識別對免

疫檢查點抑制劑（ICI）療法敏感的患者、預測治療反應并監(jiān)測耐藥

性的發(fā)展。本文將概述遺傳學監(jiān)測在免疫治療中的最新進展，重點關

注耐藥性的分子機制和管理策略。

遺傳學監(jiān)測技術

用于免疫治療遺傳學監(jiān)測的技術包括：

*全外顯子組測序(WES)：對編碼基因的所有外顯子進行測序，可識

別單核甘酸變異(SNV)、插入缺失(I