1

抗精神失常藥

2精神失常由多種原因引起的精神活動(dòng)障礙，表現(xiàn)為思維、情感、知覺(jué)、智能、意志和行為諸方面的障礙。

藥物分類：抗精神病藥

抗抑郁癥藥和抗躁狂癥藥

抗焦慮癥藥

3抗精神失常藥根據(jù)其臨床用途分為三類：

抗精神病藥（抗精神分裂藥）

——精神分裂癥；

抗躁狂抑郁藥——躁狂癥和抑郁癥；

抗焦慮藥——焦慮癥。

4第一節(jié)抗精神病藥

主要用于治療精神分裂癥精神分裂癥：是以思維、情感、行為之間互不協(xié)調(diào)，精神活動(dòng)脫離現(xiàn)實(shí)環(huán)境，即“精神分裂”為主要臨床特征的精神病。

基本表現(xiàn)為：（1）聯(lián)想障礙：聯(lián)想過(guò)程缺乏連貫性和邏輯性；（2）情感淡漠：情感反應(yīng)與思維內(nèi)容以及與周圍環(huán)境不協(xié)調(diào)；（3）意志活動(dòng)減退或缺乏。

發(fā)病與多巴胺功能亢進(jìn)有關(guān)，即認(rèn)為精神分裂癥是中腦邊緣系統(tǒng)DA功能亢進(jìn)。5腦內(nèi)四條多巴胺能神經(jīng)通路：

1中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦皮質(zhì)系統(tǒng)通路：細(xì)胞體位于中腦頂蓋，投射到邊緣前腦和額葉的廣泛區(qū)域以及大腦皮層，與思維、精神、情緒和行為活動(dòng)有關(guān),興奮會(huì)致精神亢奮、情緒激動(dòng)。

2黑質(zhì)-紋狀體通路：

細(xì)胞體集中在黑質(zhì)，神經(jīng)纖維到達(dá)紋狀體。該通路與錐體外系功能活動(dòng)有關(guān),正常情況下起抑制作用，肌張力下降，和起興奮作用的膽堿能神經(jīng)處于平衡協(xié)調(diào)狀態(tài)。

3結(jié)節(jié)-漏斗通路：神經(jīng)元的細(xì)胞體位于下丘腦弓狀核，神經(jīng)纖維至正中隆起，與垂體前葉內(nèi)分泌機(jī)能活動(dòng)有關(guān)。該部位DA受體被阻斷,可引起內(nèi)分泌機(jī)能紊亂。

此外,在延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）也有D2受體,興奮該受體有催吐作用。

6第一節(jié)抗精神病藥根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)分類四類

吩噻嗪類：二甲胺類：中等；

哌嗪類：最強(qiáng)，氯丙嗪（應(yīng)用最多）、奮乃靜、氟奮乃靜

哌啶類：作用最弱；

硫雜蒽類：泰爾登

丁酰苯類：氟哌啶醇

其他：二苯氧氮平類、苯酰胺類、二苯丁哌啶類如五氟利多、舒必利、氯氮平、等。7一、吩噻嗪類構(gòu)效關(guān)系：三環(huán)化合物1、R1為脂肪胺類，鎮(zhèn)靜強(qiáng)，心血管、肝副作用明顯；

R1為哌啶環(huán)，抗精神病作用弱，心血管、肝副作用多，錐體外系癥狀輕；

R1為哌嗪環(huán)，鎮(zhèn)靜用弱，心血管、肝副作用輕，錐體外系癥狀重；2、側(cè)鏈有–c-c-c-N<結(jié)構(gòu)，作用強(qiáng)；3、R2上的-H若為-Cl、-CF3取代，效價(jià)高。8氯丙嗪：(chlorpromazine,冬眠靈)（一）藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)：1、口服和注射均易吸收，口服吸收受胃內(nèi)容物、胃排空和劑型影響,2、脂溶性高，易通過(guò)BBB，腦內(nèi)濃度高，并在脂肪中蓄積——排泄慢；3、主要經(jīng)肝藥酶代謝，代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排出——老年人或肝腎功能差，消除慢；4、該藥首過(guò)效應(yīng)明顯，不同個(gè)體服用相同劑量，血藥濃度可相差10倍以上，個(gè)體差異大，用藥個(gè)體化。9[藥理作用與臨床應(yīng)用]

阻斷DA受體，阻斷α受體和M受體，其藥理作用廣泛而復(fù)雜。

10（二）藥理作用及臨床用途1、對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用：四個(gè)方面

A、抗精神病作用

B、鎮(zhèn)吐作用

C、對(duì)體溫調(diào)節(jié)的影響

D、加強(qiáng)其他中樞抑制藥的作用

11A、抗精神病作用

12（2）病機(jī)：DA神經(jīng)功能亢進(jìn)學(xué)說(shuō)

13（3）依據(jù)：

①用L—多巴可使病情加重；

②精神病人DA–β起羥化酶較正常人低

③苯丙胺，可卡因——促進(jìn)DA釋放的藥物——導(dǎo)致類似妄想型精神分裂癥發(fā)作；

④尸解發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者腦內(nèi)DA受體密度增加；

⑤DA受體阻斷劑（氯丙嗪）對(duì)精神分裂癥有效；

14腦內(nèi)四條多巴胺能神經(jīng)通路：

1中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦皮質(zhì)系統(tǒng)通路：細(xì)胞體位于中腦頂蓋，投射到邊緣前腦和額葉的廣泛區(qū)域以及大腦皮層，與思維、精神、情緒和行為活動(dòng)有關(guān),興奮會(huì)致精神亢奮、情緒激動(dòng)。

2黑質(zhì)-紋狀體通路：

細(xì)胞體集中在黑質(zhì)，神經(jīng)纖維到達(dá)紋狀體。該通路與錐體外系功能活動(dòng)有關(guān),正常情況下起抑制作用，肌張力下降，和起興奮作用的膽堿能神經(jīng)處于平衡協(xié)調(diào)狀態(tài)。

3結(jié)節(jié)-漏斗通路：神經(jīng)元的細(xì)胞體位于下丘腦弓狀核，神經(jīng)纖維至正中隆起，與垂體前葉內(nèi)分泌機(jī)能活動(dòng)有關(guān)。該部位DA受體被阻斷,可引起內(nèi)分泌機(jī)能紊亂。

此外,在延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）也有D2受體,興奮該受體有催吐作用。

15（5）作用機(jī)理：阻斷第一條、第二條通路突觸后膜上的DA2受體；

16現(xiàn)將DA受體分為D1～D5五個(gè)亞型

其中

D1、D5藥理學(xué)特征相似，稱為D1樣受體(D1-likereceptor)位于黑質(zhì)-紋狀體通路

D2、D3、D4藥理學(xué)特征相似，稱為D2樣受體（D2-likereceptor

位于中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦皮質(zhì)系統(tǒng)通路,結(jié)節(jié)-漏斗通路17（5）用途：正常人：安定、鎮(zhèn)靜、感情淡漠，思維遲緩，嗜睡但易喚醒，醒后頭腦清醒。精神病人：速控制興奮躁動(dòng),

治療各型精神分裂癥:對(duì)急性患者療效較好治療躁狂癥及其它精神病伴有的興奮、緊張妄想、幻覺(jué)等癥狀。18可迅速抑制躁動(dòng)、緊張、不安；6W-6M后才能出現(xiàn)抗妄想、抗幻覺(jué)作用，無(wú)根治作用，必須長(zhǎng)期服用以維持療效、減少?gòu)?fù)發(fā)

19B、鎮(zhèn)吐作用

小劑量——選擇性抑制延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）的DA2受體；大劑量——直接抑制嘔吐中樞；

——用于多種疾病引起的嘔吐

——也可用于頑固性呃逆。對(duì)暈車、暈船所致嘔吐無(wú)效（前庭功能障礙）20C、對(duì)體溫調(diào)節(jié)的影響

氯丙嗪——抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞—

—體溫失調(diào)高熱病人體溫下降，正常人體溫下降配合物理降溫或人工冬眠合劑（+異丙嗪、度冷?。┥钏癄顟B(tài)——體溫下降、組織代謝減慢，耗氧減少——嚴(yán)重感染、中毒性休克、甲亢危象的治療。21D、加強(qiáng)其他中樞抑制藥的作用

可加強(qiáng)麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥的中樞抑制作用——合用時(shí)要注意減小劑量；

222、植物神經(jīng)系統(tǒng)

阻斷α受體——翻轉(zhuǎn)腎上腺素的升壓作用；抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞——血管擴(kuò)張，BP下降；耐受阻斷M受體但作用弱——口干、便秘等副作用；233、內(nèi)分泌系統(tǒng)

阻斷下丘腦結(jié)節(jié)-漏斗處DA通路(1)

減少下丘腦釋放催乳素抑制因子，因而使催乳素釋放增加,引起乳房腫大及溢乳;(2)

抑制促性腺激素釋放激素的分泌，使卵泡刺激素和黃體生成素釋放減少,引起月經(jīng)紊亂和排卵延遲。24（三）不良反應(yīng)

1、一般的不良反應(yīng)

嗜睡、無(wú)力——中樞抑制作用；心動(dòng)過(guò)速、鼻塞、口干、便秘、視力模糊

——植物神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)；長(zhǎng)期應(yīng)用——閉經(jīng)、生長(zhǎng)減慢；局部注射剌激性強(qiáng)—NS、GNS稀釋后注射；IV——BP下降——體位性低血壓——IV后靜

臥。

252、錐體外系反應(yīng)黑質(zhì)-紋狀體通路（1）急性肌張力升高(Acutedystonia)：——強(qiáng)迫性張口、伸舌、斜頸、吞咽困難；（2）帕金森氏綜合征(Parkinson’sdisease):——肌張力升高，面具臉、動(dòng)作遲緩、流涎、肌肉震顫；（3）靜坐不能(Akathisia)：坐立不安；反復(fù)徘徊、心煩意亂等。

原因：DA能神經(jīng)功能減弱，而膽堿能神經(jīng)功能增強(qiáng)。處理：安坦26

(4)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(Tardive

dyskinesia)：

：不自主刻板運(yùn)動(dòng)，口-舌-頰三聯(lián)癥（吸吮、舐舌、咀嚼）

原因：DA-R長(zhǎng)期被阻斷，使DA-R上調(diào)，受體的敏感性增加或反饋性促進(jìn)突觸前膜釋放DA，從而使黑質(zhì)紋狀體DA功能相對(duì)增強(qiáng)所致。

處理：中樞抗膽堿藥不但無(wú)效，反而使之加重。若早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)停藥，可以恢復(fù)。

273、過(guò)敏反應(yīng)

皮疹、光敏性皮炎、阻塞性黃疸、粒細(xì)胞減少——停藥；28（四）急性中毒

一次1-2克，可致急性中毒——昏睡、BP下降、心動(dòng)過(guò)速、休克——對(duì)癥搶救——不能用腎上腺素，宜用去甲腎上腺素29（五）誘發(fā)癲癇

——有癲癇史禁用；30(六)神經(jīng)阻滯藥惡性綜合征：

是因劑量過(guò)大，多藥合用引起的體溫調(diào)節(jié)中樞、錐體外系功能紊亂:

高熱、肌僵直、妄想、意識(shí)不清、循環(huán)衰竭，可致死。

處理:停藥、DA激動(dòng)劑溴隱亭、肌松藥31其他:

肝損害：肝細(xì)胞內(nèi)微膽管阻塞性黃疸

眼損害：眼結(jié)膜等色素沉著、角膜和晶狀體混濁

32吩噻嗪類其他藥物

氟奮乃靜(Fluphenazine)：類似氯丙嗪，抗精神分裂癥陽(yáng)性癥狀效果明顯，作用更強(qiáng)，錐體外系不良反應(yīng)也較多。適用于緊張型、妄想型精神分裂癥患者。

奮乃靜

(Perphenazine):作用較氯丙嗪緩和。對(duì)幻覺(jué)、妄想、淡漠、木僵效果較好，而控制興奮躁動(dòng)作用不如氯丙嗪。毒性較小，適合老年或伴有重要器官疾病的患者。門診常用作首選藥物，治療急、慢性精神分裂癥，主要口服給藥。

33二、硫雜蒽類

氯普噻噸(Chlorprothixene)泰爾登抗幻覺(jué)、妄想的作用不及氯丙嗪，但鎮(zhèn)靜作用較強(qiáng)，且有一定的抗焦慮抑郁等作用。特別適合伴有焦慮或抑郁的精神分裂癥、焦慮性神經(jīng)官能癥及更年期抑郁癥。同類藥：氟哌噻噸：適合于治療抑郁癥狀，禁用于躁狂癥.

替沃噻噸34三、丁酰苯類

氟哌啶醇(Haloperidol)：選擇性阻斷D2樣受體，抗精神病作用強(qiáng)。明顯控制各種精神運(yùn)動(dòng)興奮性癥狀，同時(shí)對(duì)慢性癥狀也有較好的療效。同類藥：氟哌利多(Droperidol)神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術(shù)：與鎮(zhèn)痛藥芬太尼合用，使病人處于一種特殊的麻醉狀態(tài)：痛覺(jué)消失、精神恍惚、反應(yīng)遲鈍、感情淡漠。用于外科麻醉及進(jìn)行內(nèi)鏡檢查等、亦用于控制精神病人的攻擊性行為。35四、其他類

五氟利多(penfluridol)：尤其適用于慢性患者舒必利(sulpiride)：適用于緊張型精神分裂癥，對(duì)長(zhǎng)期用其他藥物無(wú)效的難治性病例也有一定的療效。氯氮平(clozapine)：新型抗精神病藥。為5-HT－DA受體阻斷藥(SDA:Serotonin-dopamineantagonist)阻斷5-HT,D2受體用途：精神分裂癥較快控制陽(yáng)性癥狀躁狂癥（因具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用）遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙主要不良反應(yīng)為粒細(xì)胞減少36第二節(jié)抗躁狂抑郁藥

情感性精神障礙（affectivedisorders)：是一種情感活動(dòng)發(fā)生障礙的精神失常。基本癥狀：情感活動(dòng)呈現(xiàn)病態(tài)的過(guò)分高漲或過(guò)分低落分型：?jiǎn)蜗嘈停簝烧咧粏未位蚍磸?fù)發(fā)作，即表現(xiàn)為躁狂癥或抑郁癥雙相型：兩者交替發(fā)作，即為躁狂抑郁癥發(fā)病機(jī)理：腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)功能失調(diào)有關(guān)，均表現(xiàn)為5-HT減少，抑郁癥病人NA減少，躁狂癥病人NA增多。37一、抗抑郁藥

分類：三環(huán)類：米帕明、地昔帕明；四環(huán)類：麥普替林、米安舍林；單胺氧化酶抑制劑（MAOI）：苯乙肼；選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）：舍曲林38（一）三環(huán)類抗抑郁癥藥：米帕明

(imipramine)1、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

口服吸收良好，廣泛分布于全身各處組織，在肝臟中去甲基化成去地昔帕明——抗抑郁效果更強(qiáng)，兩者最終代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排出。

392、作用及用途（1）中樞抗抑郁作用：使抑郁癥病人情緒提高，精神振奮機(jī)理：阻止突觸前膜胺泵對(duì)5-HT和NA再攝取，使5-HT和NA在突觸間隙濃度升高，傳遞功能增強(qiáng)。用途：抑郁癥的治療，但起效慢，需2-3周才起作用。40（2）植物神經(jīng)系統(tǒng)：阿托品樣作用，阻斷M受體——口干、便秘、心悸、視物模糊等。（3）心血管系統(tǒng)：對(duì)心肌細(xì)胞膜有穩(wěn)定作用——奎尼丁樣作用；抑制心肌細(xì)胞對(duì)NA的再攝取——

心率加快，心律失常）BP下降413、不良反應(yīng)

外周有阿托品樣作用——前列腺肥大、青光眼禁用；劑量太大，NA再攝取抑制過(guò)度——NA增多——躁狂癥發(fā)作——注意劑量。42（二）四環(huán)類抗抑郁藥麥普替林(maprotiline)：1、選擇性NA攝取抑制劑，幾無(wú)5-HT作用，有強(qiáng)抗組胺和弱抗膽堿作用；2、作用迅速，副作用少，易耐受；3、廣譜抗抑郁藥——各型。43（三）MAOI苯乙肼：（1）抑制MAO——NA、5-HT降解減少；（2）服藥期間不能食用大量含有酪胺的食物。44（四）選擇性5-HT再攝取