成人肝移植受者兩性霉素B不同劑型臨床合理應(yīng)用指南完整版肝移植是終末期肝病的有效治療方法。肝移植受者雜多樣。侵襲性真菌病(invasivefungaldisease,IFD)是指真菌侵入面臨更多新挑戰(zhàn)，罹患重癥感染患者存在極大的移植物切除和死亡風(fēng)險。兩性霉素B(AmphotericinB,AmB)是廣譜、強效的抗真菌藥物，在針對免疫功能低下人群的IFD、耐藥真菌及少見真菌感染的治療中有不可替代的地位[3]。為提高移植成功率，使肝移植受者生存獲益，臨床需要高度重視受者IFD的感染問題。中華醫(yī)學(xué)會器官移植學(xué)分會圍手術(shù)期管理學(xué)組結(jié)合近期國內(nèi)外臨床研究證據(jù)，以及國內(nèi)外相關(guān)診療指南與共識，制訂《B不同劑型臨床合理應(yīng)用指南(2025版)》(以下簡稱本指南),以期為肝移植受者AmB不同劑型的臨床合理應(yīng)用提供幫助，改善患者預(yù)后，提高生命質(zhì)量。本指南按照推薦分級的評估、制定與評價(牛津標(biāo)準(zhǔn)2009)系統(tǒng)對臨床問題的證據(jù)等級和推薦強度進(jìn)行分級(表1)。Table1ClassificationA同質(zhì)性較好的RCT系統(tǒng)綜述或同質(zhì)性良好的隊列研究系統(tǒng)綜述95%可信區(qū)間較窄的單項RCT;單項起點一致的隊列研究，傳統(tǒng)治療全部無效；系列病例報告全部死亡B3同質(zhì)性較好的隊列研究系統(tǒng)綜述；回顧性隊列成對照組為空白對照(未治療)或BCT的系統(tǒng)綜述單項隊列研究及質(zhì)量較差的RCT;單項回顧性隊列或?qū)φ战M為空白對照(未同質(zhì)性較好的病例對照研究系統(tǒng)綜述C4系列病例分析或質(zhì)量差的病例對照研究：系列病例報告或質(zhì)量差的隊列研究.D5AmB是由結(jié)節(jié)鏈霉菌產(chǎn)生具有廣譜強效特點的多烯類抗真菌藥物。AmB通過結(jié)合真菌細(xì)胞膜麥角固醇形成孔隙和通道，以化損傷雙重機制導(dǎo)致真菌細(xì)胞死亡，發(fā)揮殺真菌作用[3體細(xì)胞膜中膽固醇也具有結(jié)合能力，從而導(dǎo)致多中使用受到限制[2]。雖然棘白菌素類和三唑類抗真菌藥物已成為IFD的治療藥物，但AmB使用時間超過半個世紀(jì)，其耐藥菌株仍少見，仍是目前治療IFD最基本和有效的抗真菌藥物。2024年發(fā)布的《熱病：桑福德抗微生物治療指南：新譯第54版》[4]展示了各種不同抗真菌藥物的抗菌譜。AmB對大部分念珠菌、曲霉菌、毛霉菌和隱球菌都具有很強的抗胞漿菌及球孢子菌等的一線治療藥物[4-5],但葡萄牙念珠菌、土曲霉、尖端賽多孢子菌及多育節(jié)莢孢霉通常對AmB耐藥。AmB不同制劑的活性成分雖然相同，但其微觀結(jié)構(gòu)不同，不同制劑在體內(nèi)的藥動學(xué)過程及抗真菌作用特點具有較大差異[6]。1959年獲批上市的兩性霉素B脫氧膽酸鹽(amphotericinBdeoxycholate,AmB-D)治療IFD療效確切，但由于其易出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、腎毒性、輸液相關(guān)不良反應(yīng)等,臨床應(yīng)用受到限制。后續(xù)國內(nèi)外又相繼研發(fā)了3種AmB脂質(zhì)劑型，包括兩性霉素B脂質(zhì)體(liposomalamphotericinB,L-AmB)、兩性霉素B膠狀分散體(amphotericinBcolloidaldispersion,ABCD)和安全性高于AmB-D,目前原研ABCD因不良反應(yīng)發(fā)生率較高，于2011年在國外退市[3],ABLC未進(jìn)入中國市場[3,5-6]。型與AmB-D相比，腎毒性發(fā)生率可降低約50%[10]。其中L-AmB是目式AmB的濃度比AmB-D組更低[11],L-AmB對比普通AmB制劑在尿液中以AmB排泄的量顯著減少，L-AmB輸注1周后，尿液中泄量<5%[12]。推薦意見1:AmB-D相比AmB脂質(zhì)劑型具有更嚴(yán)重的腎毒性[17-20],推薦意見2:AmB治療期間可引起肝損害[16],建議肝功能不全患者選擇L-AmB、ABLC或ABCD進(jìn)行治療81其中L-AmB證據(jù)最充分[26],同時應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測不良反應(yīng)(推薦強度B,證據(jù)等級3a)。AmB-D和ABCD因輸液反應(yīng)問題突出初始用藥時通常先給予較低劑量，規(guī)劑量下輸注時間為30~60min,劑量>5mg·kg-1.d-1時輸注時間為2h,提高療效，例如經(jīng)氣道局部給藥、顱內(nèi)給藥、胸腔鼻腔用藥、漱口、經(jīng)陰道給藥、膀胱沖洗等[301定高風(fēng)險患者如惡性腫瘤放療、粒細(xì)胞缺乏、造血干使用AmB-D霧化吸入初級預(yù)防[30]。歐洲白血病感染會議成人血液病抗真菌初級預(yù)防指南對急性髓性白血病或骨髓增生異常綜合征初次誘導(dǎo)化療患者推薦L-AmB霧化吸入聯(lián)合氟康唑治療[31]。但AmB脂質(zhì)劑型沒推薦意見3:不同AmB制劑的給藥方法需權(quán)衡療效、安全性和便捷性，藥提高療效(推薦強度A,證據(jù)等級1a)。肝移植受者作為免疫抑制人群，一旦罹患感染，病間內(nèi)迅速啟動精準(zhǔn)化抗感染治療。而精準(zhǔn)化抗感染治療，依賴快速的病原學(xué)診斷。對于肝移植受者，快速、準(zhǔn)確、靈敏的病原學(xué)(一)實驗室檢查檢查。其中微生物學(xué)檢查又分為真菌直接鏡檢、真菌培養(yǎng)、血清學(xué)檢查。尿液、糞便、分泌物、腦脊液、引流液等),可快速報告結(jié)果，有重要臨染色可以提高真菌直接鏡檢的檢出率?；颊邩?biāo)本行同時進(jìn)行真菌培養(yǎng)檢查，一旦組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)致病菌，真菌培養(yǎng)檢查可同時確定菌種，從而快速確診[32]。血清學(xué)檢查方法主要包括：隱球菌抗原檢測、曲霉GM試驗(半乳甘露聚糖抗原檢測)、3-β-D葡聚糖檢測(G試驗)以及抗體檢測。其中抗體檢測適用于無明顯免疫抑制人群。腦脊液和血液抗原據(jù)之一。GM試驗可特異性診斷侵襲性曲霉在GM試驗中應(yīng)關(guān)注GM數(shù)值，并進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。懷疑真菌感染患者支氣管肺泡灌洗液及無菌體液(除血液外)標(biāo)本，應(yīng)做真菌直接鏡檢，同時做(二)分子生物學(xué)檢查對于經(jīng)典病原學(xué)診斷方法陰性、經(jīng)驗性治療失敗、不明原因的重癥感染、疑似新發(fā)或特殊病原體感染、多重耐藥菌和混合應(yīng)用鏡檢，抗原抗體檢測(G試驗、GM試驗、隱球菌莢膜多糖抗原等),細(xì)菌培養(yǎng)及病理學(xué)檢查等傳統(tǒng)檢測方法外，可采用宏基因組二代測序微生物質(zhì)譜、即時檢驗技術(shù)、色譜與分子生mNGS是目前應(yīng)用最廣泛的快速檢測方法。通量的特點在臨床診斷中獨具優(yōu)勢，實時性和高通供便利，尤其在移植后搶救性治療和復(fù)雜病例診斷中具有重要意義[35]。多聯(lián)實時熒光定量PCR技術(shù)也是快速診斷手段之一,對臨床移植術(shù)中常見肝移植受者感染后，病原體檢測以及藥物敏感性試驗是關(guān)鍵步驟。病毒、(全血、血漿或WBC),體液(尿液、腦脊液、肺泡灌洗液、房水)或組織標(biāo)本(肺組織、腸黏膜)等多種臨床標(biāo)本中擴增的病原體序列進(jìn)行病推薦意見4:肝移植受者發(fā)生IFD后，快速、精準(zhǔn)的病原學(xué)診斷是啟動有斷方法，動態(tài)監(jiān)測以實現(xiàn)早期精準(zhǔn)診治(推薦強度B,證據(jù)等級3a)。五、肝移植受者AmB的臨床合理應(yīng)用肝移植后由于免疫抑制劑的應(yīng)用，以及大量廣譜抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用，常繼發(fā)真菌感染。肝移植受者真菌感染發(fā)病率為5%~42%,且發(fā)病較早，90%的真菌感染發(fā)生在肝移植后2個月內(nèi)[36-40]。國外流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示[41]:實體器官移植受者術(shù)后IFD病原菌以念珠菌最多見(占53.0%~59.0%),其次為曲霉(占19.0%~24.8%)和隱球菌(占7.0%~8.0%);實體器官移植受者IFD12周的病死率為29.6%[41-421。我國流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示：肝移植受者中真菌感染發(fā)生率為18.8%,其中白念珠菌占55.2%,非白念珠菌占26.4%,曲霉占18.4%[43]。肝移植受者真菌感染常見有念珠菌、曲霉菌、隱球念珠菌的發(fā)病率下降，難治性曲霉病和毛霉毒感染比較，肝移植受者真菌感染病死率明顯偏高，為40%~80%,且具有“兩高、兩低、一快”的特點：較高的感位，臨床病情復(fù)雜且嚴(yán)重，是肝移植受者繼發(fā)感染致死的主要原因之一。IFD的治療主要包括：預(yù)防、擬診治療(經(jīng)驗治療)、臨床診斷治療(搶先/診斷驅(qū)動治療)、確診治療(目標(biāo)治療)4級。肝移植受者的預(yù)防策略方案，減少不必要的侵入性操作，嚴(yán)格控制院內(nèi)外環(huán)境，圍手術(shù)期定期常規(guī)檢測。肝移植后需靶向預(yù)防IFD的高危因素有：供者來源感染、再移植手術(shù)、暴發(fā)性肝衰竭、終末期肝病模型評分合術(shù)、圍手術(shù)期念珠菌多點定植或感染等[8,2真菌病臨床診療技術(shù)規(guī)范(2019版)》強調(diào)實體器官移植受者預(yù)防藥物的選擇應(yīng)根據(jù)移植器官的特性，選用與免疫抑制劑相互作用小、或米卡芬凈、卡泊芬凈預(yù)防，療程為移植后2~4周或者直至高危因素去除[46-481。(一)肝移植受者術(shù)后侵襲性念珠菌病侵襲性念珠菌病(invasivecandidiasis,IC)是肝移植后最常見的IFD,好發(fā)于肝移植后1個月內(nèi)，肝移植受者感染率約為41.1%[41]。念珠菌主要常見菌群包括白念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念其危險因素主要包括手術(shù)時間延長或重復(fù)操作、再次移植、念珠菌定植、膽總管空腸吻合術(shù)、術(shù)中大量輸血等。念珠菌感染膜，也可以發(fā)展成致命的侵襲性感染，臨床表現(xiàn)可以從僅有WBC升高的無癥狀感染到發(fā)熱、寒顫、低血壓和MODS的感染性休克[46]。懷疑或證實肝移植受者發(fā)生IC時，應(yīng)立即啟動抗真菌治療。AmB-D和AmB脂質(zhì)劑型是治療播散性念珠菌病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌病等多種危重IC的首選治療藥物；也是三唑類或棘白菌素耐藥菌株導(dǎo)致染病學(xué)會《念珠菌管理臨床實踐指南》[49]推薦棘證據(jù)等級2c)。進(jìn)行初始治療(卡泊芬凈：肝功能Child-PughA級患者70mg/d,隨后50mg/d,Child-PughB或C級患者負(fù)荷劑量70mg/d,隨后35mg/d;米卡芬凈：100mg/d),對于可疑三唑類和棘白菌素類需綜合考慮藥物的腎毒性[51](推薦強度B,證據(jù)等級3a)。(3~5mg·kg-1●d-1)或AmB-D(0.5~0.7mg·kg-1●d-1),L-AmB劑量為25mg/kg,4次/d,并注意監(jiān)測血藥濃度(推薦強度B,證據(jù)等推薦意見8:念珠菌菌血癥患者，推薦規(guī)律復(fù)查血培養(yǎng)，每周≥2次(即使體溫正常也需進(jìn)行),直到連續(xù)2次(間隔≥24h)血培養(yǎng)結(jié)果陰性[32](推薦強度C,證據(jù)等級4)。推薦意見9:單純性念珠菌菌血癥，治療療程需為患者感染相關(guān)癥狀、體征消失后，繼續(xù)治療至血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后2周，對于病情復(fù)雜患者，可適當(dāng)延長治療時間[52](推薦強度C,證據(jù)等級4)。推薦意見10:由于抗真菌藥物與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurininhibitor,CNI)類藥物存在相互作用[53】,需嚴(yán)密監(jiān)控CNI克莫司、環(huán)孢素等)的濃度，必要時調(diào)整CNI類藥物的劑量，減少CNI類藥物濃度過高導(dǎo)致的不良反應(yīng)[54-551(推薦強度B,證據(jù)等級2a)。(二)肝移植受者術(shù)后侵襲性曲霉病曲霉感染常發(fā)生在移植后1年內(nèi)，雖然侵襲性曲霉感染在實體器官移植受者中不多見(<10%),但一旦發(fā)生感染，致死率非常高，肝移植受者感染曲霉3個月內(nèi)的病死率可達(dá)80%~90%,有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的受者預(yù)后更差[48,56]。病原菌主要包括煙曲霉、黃曲霉、黑曲霉和土曲霉等。肺部空洞影及空洞內(nèi)的典型新月征。組織病理學(xué)及診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。肝移植后不同時間內(nèi)曲霉感染因素主要包括：再次移植、腎衰竭(尤其是移植后血液透析)、暴發(fā)性肝衰竭、手術(shù)復(fù)雜或再次手術(shù)、使用單克隆抗包括：移植后3個月內(nèi)潑尼松累計使用量>6g、移植后腎衰竭、移植后血液透析、WBC降低(<0.5×10?/L)、移植物慢性功能喪失等。對于肝移植受者，在高度可疑侵襲性曲霉病時，應(yīng)早期進(jìn)行線治療藥物，推薦劑量為3~5mg·kg-1●d-1[48,57](推薦強度A,證據(jù)物，推薦劑型有L-AmB和ABLC,L-AmB耐受性優(yōu)于ABLC[23,58];推薦劑量為3~5mgkg-1·d-1,ABLC的推薦劑量為5mg·kg-1·d-1。治恢復(fù)至完全正常[591(推薦強度B,證據(jù)等級3a)。推薦意見13:土曲霉與黃曲霉多對AmB耐藥[4],土曲霉與黃曲霉感染AmB-D及其脂質(zhì)劑型治療(推薦強度B,證據(jù)等級3b)。(三)肝移植受者術(shù)后新生隱球菌病實體器官移植后隱球菌感染發(fā)生率為0.2%~4.1%,常發(fā)生于移植后1年后，移植后3個月內(nèi)也偶有發(fā)生[60-61]。隱球沒有明顯的隱球菌感染高危因素，因此術(shù)后沒有常規(guī)隱球菌檢測，美國移侵襲性隱球菌病抗真菌治療方案的選擇需綜合考位與病變范圍、病情嚴(yán)重程度，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、血流感染、肺等部位的重癥感染及播散性隱球菌病需用AmB不同劑型行聯(lián)合誘導(dǎo)治療，在病對于實體器官移植術(shù)后播散性隱球菌病、侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及中、重度肺部感染患者，AmB或聯(lián)合氟胞嘧啶抗真菌方案可有助于盡快清除腦脊對于肝移植受者中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病，AmB脂質(zhì)劑型誘導(dǎo)治療的療效優(yōu)于AmB-D,腎毒性更低，故國外指南均推薦L-AmB或ABLC聯(lián)合氟胞嘧啶≥2周作為誘導(dǎo)治療首選方案，無氟胞嘧啶時可采用L-AmB或ABLC推薦意見14:肝移植后隱球菌感染的單藥治療，可單獨應(yīng)用L-AmB或ABLC。L-AmB的推薦劑量為3~4mg·kg-1·d-1,ABLC的推薦劑量為5mg·kg-1●d-1,使用時間≥4周[671(推薦強度B,證據(jù)等級2c)。推薦意見15:肝移植后隱球菌感染的聯(lián)合治療方案，可采用L-AmB(推薦劑量為3~4mg·kg-1●d-1靜脈滴注)聯(lián)合氟胞嘧啶(100mg/kg分4次口服),根據(jù)臨床效果和微生物檢驗結(jié)果，使用時間≥2周[62](推薦強度B,證據(jù)等級2c)。推薦意見16:肝移植后隱球菌性腦膜炎，建議誘導(dǎo)期選擇低劑量AmB-D須聯(lián)合氟胞嘧啶(25mg/kg,4次/d),或聯(lián)合氟康唑治療，重癥患者多首選L-AmB替代AmB-D[451(推薦強度B,證據(jù)等級2c)。(四)肝移植受者術(shù)后侵襲性毛霉病毛霉病是由毛霉目真菌引起的感染性疾病，常見致病真菌為毛霉目真菌，效的抗真菌治療是提高毛霉病治療成功率的4個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，單純依靠抗毛霉藥物治療的療效不理想[69,71]。毛霉病的系統(tǒng)性抗真菌藥物治療主要包括AmB、艾沙康唑、泊沙康唑等，其中L-AmB是目前國內(nèi)外相關(guān)指南或共識推薦用于毛霉病初始治療的首選藥物[28,71]。AmB-D臨床研究數(shù)據(jù)豐富，價格便宜，曾是治療毛霉病的一線抗真菌藥物[40,50]。近年隨著AmB脂質(zhì)劑型和三唑類抗毛霉藥物投入臨床應(yīng)用，歐美國家已經(jīng)明確提出AmB-D僅作為其他抗毛霉藥物效果不佳時的備選藥物[25,28]。AmB-D劑量相關(guān)腎損傷等嚴(yán)重藥到治療毛霉病所需要的足夠劑量和療程[51。既往臨床采用AmB-D劑量遞增方案以減輕輸液相關(guān)不良反應(yīng)，但治療方式會加預(yù)后不良的風(fēng)險[721。最新的相關(guān)國際指南或共識均建議：使用AmB患者盡快獲得有效治療，建議減慢輸液速度，給藥施減少輸液相關(guān)不良反應(yīng)[