免疫系統(tǒng)機(jī)制細(xì)則解析一、免疫系統(tǒng)的基本概述

免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別并清除體內(nèi)的病原體及異常細(xì)胞，維持機(jī)體內(nèi)部環(huán)境的穩(wěn)定。其主要由免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫分子組成，通過(guò)復(fù)雜的相互作用實(shí)現(xiàn)免疫功能。

（一）免疫系統(tǒng)的組成

1.免疫器官

(1)中樞免疫器官：如骨髓和胸腺，是免疫細(xì)胞生成和發(fā)育的場(chǎng)所。

(2)外周免疫器官：如淋巴結(jié)、脾臟和黏膜相關(guān)淋巴組織，是免疫應(yīng)答發(fā)生的主要部位。

2.免疫細(xì)胞

(1)淋巴細(xì)胞：包括T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞，分別參與細(xì)胞免疫、體液免疫和天然免疫。

(2)非淋巴細(xì)胞：如巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等，負(fù)責(zé)抗原呈遞和炎癥調(diào)節(jié)。

3.免疫分子

(1)免疫球蛋白：如抗體，能與抗原結(jié)合并清除病原體。

(2)細(xì)胞因子：如白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活化和功能。

（二）免疫系統(tǒng)的功能分類(lèi)

1.天然免疫

(1)非特異性防御：如皮膚屏障、吞噬作用等。

(2)抗原呈遞：巨噬細(xì)胞等細(xì)胞通過(guò)模式識(shí)別受體（PRR）識(shí)別病原體并激活下游信號(hào)。

2.獲得性免疫

(1)細(xì)胞免疫：T細(xì)胞識(shí)別并殺傷被感染的細(xì)胞。

(2)體液免疫：B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生抗體中和病原體。

二、免疫應(yīng)答的啟動(dòng)與調(diào)節(jié)

免疫應(yīng)答是免疫系統(tǒng)對(duì)病原體或抗原產(chǎn)生的特異性反應(yīng)，可分為感應(yīng)、反應(yīng)和效應(yīng)三個(gè)階段。

（一）感應(yīng)階段

1.抗原攝取：抗原呈遞細(xì)胞（如樹(shù)突狀細(xì)胞）通過(guò)胞吞作用攝取外源抗原。

2.抗原加工與呈遞：抗原被降解為肽段，與MHC分子結(jié)合后呈遞給T細(xì)胞。

（二）反應(yīng)階段

1.T細(xì)胞活化：

(1)初始T細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞表面的MHC分子結(jié)合。

(2)共刺激分子（如CD28）提供第二信號(hào)，促進(jìn)T細(xì)胞增殖。

2.B細(xì)胞活化：

(1)B細(xì)胞表面的BCR（B細(xì)胞受體）直接識(shí)別可溶性抗原。

(2)T輔助細(xì)胞（Th）分泌細(xì)胞因子（如IL-4）輔助B細(xì)胞分化。

（三）效應(yīng)階段

1.T細(xì)胞功能：

(1)細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）殺傷被感染細(xì)胞。

(2)T輔助細(xì)胞促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體和免疫調(diào)節(jié)。

2.B細(xì)胞功能：

(1)漿細(xì)胞分泌抗體中和毒素或包被病原體。

(2)記憶B細(xì)胞形成，提供長(zhǎng)期免疫保護(hù)。

三、免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機(jī)制確保免疫應(yīng)答的適度性和特異性，避免過(guò)度反應(yīng)或免疫缺陷。

（一）正調(diào)節(jié)機(jī)制

1.細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)：如IL-2促進(jìn)T細(xì)胞增殖，IL-10抑制炎癥反應(yīng)。

2.共刺激信號(hào)：CD28與B7分子的結(jié)合增強(qiáng)T細(xì)胞活化的閾值。

（二）負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制

1.調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）：分泌IL-10或TGF-β抑制免疫應(yīng)答。

2.細(xì)胞凋亡：活化的免疫細(xì)胞通過(guò)Fas/FasL途徑自我清除。

（三）免疫耐受

1.中央耐受：發(fā)育中的T細(xì)胞在胸腺中清除自身反應(yīng)性細(xì)胞。

2.外周耐受：成熟免疫細(xì)胞通過(guò)抑制性信號(hào)避免攻擊自身組織。

四、免疫系統(tǒng)的應(yīng)用與異常

免疫學(xué)機(jī)制的研究成果廣泛應(yīng)用于疾病診斷、治療和疫苗開(kāi)發(fā)等領(lǐng)域。

（一）疫苗免疫

1.疫苗類(lèi)型：

(1)滅活疫苗：如流感疫苗，使用死亡的病原體。

(2)亞單位疫苗：如乙肝疫苗，使用抗原肽段。

2.免疫程序：分步接種以誘導(dǎo)持久免疫記憶。

（二）免疫治療

1.免疫檢查點(diǎn)抑制劑：如PD-1/PD-L1阻斷劑，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。

2.CAR-T細(xì)胞療法：改造患者T細(xì)胞以特異性殺傷癌細(xì)胞。

（三）免疫異常

1.免疫缺陷?。喝缦忍煨悦庖呷毕荩瑢?dǎo)致反復(fù)感染。

2.自身免疫?。喝珙?lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，免疫系統(tǒng)攻擊自身組織。

五、總結(jié)

免疫系統(tǒng)通過(guò)多層次的機(jī)制實(shí)現(xiàn)病原體清除和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，其復(fù)雜性和精確性為疾病干預(yù)提供了廣闊空間。深入理解免疫應(yīng)答和調(diào)節(jié)機(jī)制，有助于開(kāi)發(fā)更有效的免疫防治策略。

一、免疫系統(tǒng)的基本概述

免疫系統(tǒng)是生物體內(nèi)執(zhí)行免疫功能的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，其核心任務(wù)是識(shí)別“自我”與“非我”，從而保護(hù)機(jī)體免受病原體侵襲，清除體內(nèi)異常細(xì)胞，并維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。它像一個(gè)精密的防御體系，由多種細(xì)胞、分子和器官協(xié)同工作，確保機(jī)體健康。理解其基本構(gòu)成和功能是深入探討其機(jī)制的基礎(chǔ)。

（一）免疫系統(tǒng)的組成

1.免疫器官

(1)中樞免疫器官：是免疫細(xì)胞生成、發(fā)育和分化成熟的主要場(chǎng)所。

①骨髓：作為人體最大的造血器官，是B細(xì)胞發(fā)育成熟的場(chǎng)所。骨髓中的造血干細(xì)胞（HSC）經(jīng)過(guò)分化，部分轉(zhuǎn)化為前B細(xì)胞，在骨髓內(nèi)完成重鏈和輕鏈基因的重排，形成完整的B細(xì)胞受體（BCR），最終成為成熟的B細(xì)胞。同時(shí)，骨髓也是中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等非淋巴細(xì)胞以及部分T細(xì)胞（來(lái)源于卵黃囊）的生成地。

②胸腺：位于胸腔內(nèi)，是T細(xì)胞發(fā)育成熟的專(zhuān)屬場(chǎng)所。未成熟的T細(xì)胞（胸腺細(xì)胞）從骨髓遷移至胸腺，在胸腺微環(huán)境的誘導(dǎo)下，經(jīng)歷陽(yáng)性選擇（確保其能識(shí)別MHC分子）和陰性選擇（清除可能攻擊自身組織的細(xì)胞），最終分化為成熟的CD4+T輔助細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞，并遷移至外周淋巴器官。

(2)外周免疫器官：是成熟免疫細(xì)胞聚集、發(fā)生免疫應(yīng)答和產(chǎn)生免疫效應(yīng)的場(chǎng)所。

①淋巴結(jié)：遍布全身，是過(guò)濾淋巴液和啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵部位。淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)包括皮質(zhì)（含B細(xì)胞區(qū)和T細(xì)胞區(qū)）、髓質(zhì)（含髓索和髓竇）。當(dāng)含有抗原的淋巴液流經(jīng)淋巴結(jié)時(shí)，抗原被抗原呈遞細(xì)胞（APC）捕獲并呈遞給淋巴細(xì)胞，引發(fā)局部的免疫反應(yīng)。

②脾臟：是人體最大的外周免疫器官，兼具免疫和濾血功能。脾臟分為白髓（富含淋巴細(xì)胞，類(lèi)似淋巴結(jié)）和紅髓（富含紅細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，主要功能是濾血和儲(chǔ)存血小板）。脾臟通過(guò)脾索中的B細(xì)胞和T細(xì)胞對(duì)外來(lái)抗原產(chǎn)生應(yīng)答，并通過(guò)巨噬細(xì)胞清除血液中的衰老紅細(xì)胞和病原體。

③黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）：位于呼吸道、消化道、泌尿生殖道等黏膜下，是機(jī)體接觸外界抗原的主要場(chǎng)所。包括Peyerspatches（腸系膜淋巴結(jié)）、支氣管相關(guān)淋巴組織（BALT）和黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）。MALT能快速應(yīng)對(duì)局部病原體入侵，產(chǎn)生分泌型IgA（sIgA）等局部保護(hù)性抗體。

2.免疫細(xì)胞

(1)淋巴細(xì)胞：是免疫應(yīng)答的核心細(xì)胞，分為三大類(lèi)，具有高度的特異性和多樣性。

①T淋巴細(xì)胞（Tcells）：起源于骨髓，但在胸腺成熟，是細(xì)胞免疫的主要執(zhí)行者。

-CD4+T輔助細(xì)胞（HelperTcells,Th）：識(shí)別由APC呈遞的抗原肽-MHCII類(lèi)分子復(fù)合物。活化后增殖分化，分泌多種細(xì)胞因子，協(xié)調(diào)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體、激活巨噬細(xì)胞、促進(jìn)T細(xì)胞分化和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。根據(jù)分泌細(xì)胞因子的不同，可分為T(mén)h1（促細(xì)胞免疫）、Th2（促體液免疫和過(guò)敏反應(yīng)）、Th17（促炎癥反應(yīng)）和Tfh（幫助B細(xì)胞分化）。

-CD8+T細(xì)胞（CytotoxicTcells,Tc或CTL）：識(shí)別由被感染細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞呈遞的抗原肽-MHCI類(lèi)分子復(fù)合物。活化后分化為效應(yīng)CTL，通過(guò)釋放穿孔素和顆粒酶或誘導(dǎo)Fas/FasL途徑，特異性殺傷目標(biāo)細(xì)胞。

-調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（RegulatoryTcells,Treg）：如CD4+CD25+FoxP3+T細(xì)胞，通過(guò)分泌IL-10、TGF-β等細(xì)胞因子或細(xì)胞接觸，抑制免疫應(yīng)答，維持免疫耐受，防止自身免疫病發(fā)生。

②B淋巴細(xì)胞（Bcells）：起源于骨髓，是體液免疫的主要執(zhí)行者。

-未成熟B細(xì)胞：在骨髓內(nèi)發(fā)育，完成BCR基因重排，若BCR能與自身造血干細(xì)胞或前體細(xì)胞結(jié)合（自身反應(yīng)性），則被清除（陰性選擇）。

-成熟B細(xì)胞：表達(dá)成熟的BCR（即膜結(jié)合型IgM和IgD），定居于淋巴結(jié)、脾臟和MALT。當(dāng)BCR特異性識(shí)別并結(jié)合可溶性抗原后，在T輔助細(xì)胞的幫助下（提供共刺激信號(hào)和細(xì)胞因子），增殖分化為漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞。漿細(xì)胞是終末分化細(xì)胞，主要負(fù)責(zé)大量合成和分泌抗體；記憶B細(xì)胞則長(zhǎng)期存活，提供二次免疫應(yīng)答的記憶。

③自然殺傷細(xì)胞（NaturalKillercells,NKcells）：起源于骨髓，屬于淋巴細(xì)胞亞群，但發(fā)育不完全依賴胸腺。是天然免疫的核心細(xì)胞，無(wú)需預(yù)先致敏即可殺傷靶細(xì)胞。NK細(xì)胞通過(guò)識(shí)別靶細(xì)胞表面MHCI類(lèi)分子的缺乏（如病毒感染細(xì)胞）或表達(dá)某些應(yīng)激誘導(dǎo)分子（如腫瘤相關(guān)抗原），激活顆粒酶和穿孔素途徑進(jìn)行殺傷。同時(shí)，NK細(xì)胞也能通過(guò)分泌細(xì)胞因子（如IFN-γ）調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞的功能。

(2)非淋巴細(xì)胞：包括巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）、粒細(xì)胞等，在免疫應(yīng)答中發(fā)揮多種重要作用。

①巨噬細(xì)胞（Macrophages）：來(lái)源于單核細(xì)胞（由骨髓造血干細(xì)胞分化而來(lái)，進(jìn)入血液后遷移至組織成為巨噬細(xì)胞）。具有強(qiáng)大的吞噬能力，能清除病原體、凋亡細(xì)胞和碎片。同時(shí)，巨噬細(xì)胞是重要的APC，通過(guò)吞噬抗原、加工處理并呈遞給T細(xì)胞，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答?；罨癄顟B(tài)下，巨噬細(xì)胞還能分泌大量細(xì)胞因子和趨化因子，參與炎癥反應(yīng)和組織修復(fù)。

②樹(shù)突狀細(xì)胞（Dendriticcells,DCs）：是目前已知最強(qiáng)的APC。存在于皮膚、黏膜、淋巴結(jié)等處，具有高效的抗原攝取、處理和呈遞能力。DCs在免疫應(yīng)答中扮演“導(dǎo)航員”角色：在非活化狀態(tài)下，廣泛分布于組織，靜默地捕獲抗原；在受到病原體刺激或細(xì)胞因子（如IL-4,GM-CSF）誘導(dǎo)后，遷移至淋巴結(jié)等次級(jí)淋巴器官，將抗原呈遞給初始T細(xì)胞，啟動(dòng)和調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答。根據(jù)來(lái)源和功能不同，可分為常規(guī)DC（cDC1和cDC2）和漿細(xì)胞樣DC（pDC）。

③粒細(xì)胞：包括中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞，是天然免疫的重要組成部分。

-中性粒細(xì)胞：是血液中數(shù)量最多的白細(xì)胞，具有最強(qiáng)的吞噬能力，通過(guò)趨化因子遷移到炎癥部位，吞噬并殺滅細(xì)菌和真菌。其壽命短，是炎癥反應(yīng)的“先鋒”。

-嗜酸性粒細(xì)胞：參與寄生蟲(chóng)感染防御，并與過(guò)敏反應(yīng)和自身免疫病相關(guān)。

-嗜堿性粒細(xì)胞：主要參與過(guò)敏反應(yīng)，釋放組胺等介質(zhì)。

3.免疫分子

(1)免疫球蛋白（Immunoglobulins,Igs，即抗體）：B細(xì)胞產(chǎn)生的主要效應(yīng)分子，是體液免疫的核心?？贵w具有高度的結(jié)構(gòu)多樣性（由V（D）J基因重排產(chǎn)生）和特異性（識(shí)別并結(jié)合特定的抗原表位）。根據(jù)重鏈恒定區(qū)不同，分為IgM、IgG、IgA、IgE和IgD五種。

-IgM：五聚體，是初次體液免疫應(yīng)答最早產(chǎn)生的抗體，也是血清中分子量最大的抗體，具有強(qiáng)大的補(bǔ)體激活能力。

-IgG：?jiǎn)误w，是血清中含量最高的抗體，是唯一能通過(guò)胎盤(pán)的抗體，具有極強(qiáng)的補(bǔ)體激活能力和中和能力，提供長(zhǎng)期的免疫記憶。

-IgA：主要存在于黏膜表面（如唾液、淚液、腸道分泌物）和淋巴液，以二聚體形式存在，是黏膜免疫的主要屏障，能阻止病原體吸附于黏膜表面。

-IgE：?jiǎn)误w，含量極低，主要與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞結(jié)合，參與過(guò)敏反應(yīng)和寄生蟲(chóng)防御。

-IgD：主要表達(dá)于未成熟B細(xì)胞表面，功能尚不完全清楚，可能在B細(xì)胞活化中發(fā)揮作用。

(2)細(xì)胞因子（Cytokines）：由免疫細(xì)胞和某些基質(zhì)細(xì)胞分泌的小分子蛋白質(zhì)，在免疫應(yīng)答中傳遞信息，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活化、增殖、分化和功能，并影響炎癥反應(yīng)和組織修復(fù)。細(xì)胞因子種類(lèi)繁多，根據(jù)功能可分為：

-白細(xì)胞介素（Interleukins,ILs）：如IL-1（促進(jìn)炎癥和T細(xì)胞活化）、IL-2（T細(xì)胞增殖和分化的重要因子）、IL-4（Th2分化和B細(xì)胞活化）、IL-6（炎癥反應(yīng)和急性期反應(yīng)）、IL-10（免疫抑制和抗炎）。

-腫瘤壞死因子（TumorNecrosisFactors,TNFs）：如TNF-α（強(qiáng)大的促炎因子，參與感染控制和免疫調(diào)節(jié)）、TNF-β（功能與TNF-α相似）。

-干擾素（Interferons,IFNs）：如IFN-α、IFN-β（抗病毒作用）、IFN-γ（抗病毒、抗真菌、促Th1分化）。

-集落刺激因子（Colony-StimulatingFactors,CSFs）：如GM-CSF、M-CSF、G-CSF，促進(jìn)造血干細(xì)胞的增殖、分化和成熟。

-趨化因子（Chemokines）：引導(dǎo)免疫細(xì)胞向炎癥部位遷移。

(3)補(bǔ)體系統(tǒng)（Complementsystem）：是一組存在于血液和體液中的蛋白質(zhì)，通過(guò)級(jí)聯(lián)酶解反應(yīng)激活，參與炎癥反應(yīng)、免疫清除和溶解病原體。補(bǔ)體激活途徑主要有三條：經(jīng)典途徑（由抗體結(jié)合C1q激活）、凝集素途徑（由病原體表面的凝集素激活）和替代途徑（由病原體表面成分直接激活）。激活后產(chǎn)生的C3b等裂解產(chǎn)物具有調(diào)理作用（促進(jìn)吞噬）、炎癥介質(zhì)作用和裂解作用。

(4)MHC分子（主要組織相容性復(fù)合體分子）：是免疫細(xì)胞表面表達(dá)的一組高度多態(tài)性糖蛋白，負(fù)責(zé)呈遞抗原肽給T細(xì)胞。分為MHCI類(lèi)和MHCII類(lèi)分子。

-MHCI類(lèi)分子：表達(dá)于所有有核細(xì)胞表面，呈遞內(nèi)源性抗原肽（如病毒蛋白、腫瘤抗原），供CD8+T細(xì)胞識(shí)別。

-MHCII類(lèi)分子：主要表達(dá)于APC（巨噬細(xì)胞、DC、B細(xì)胞）和某些專(zhuān)業(yè)APC（如單核細(xì)胞）表面，呈遞外源性抗原肽（如細(xì)菌蛋白），供CD4+T細(xì)胞識(shí)別。

（二）免疫系統(tǒng)的功能分類(lèi)

1.天然免疫（InnateImmunity）

(1)非特異性防御機(jī)制：是機(jī)體抵御病原體入侵的第一道防線，具有廣譜性、快速性和非記憶性。

①物理屏障：皮膚和黏膜是主要的物理屏障，其表面的角蛋白層、皮脂腺分泌的脂肪酸、以及呼吸道黏膜的纖毛運(yùn)動(dòng)和黏液分泌，都能阻止或清除病原體。

②化學(xué)屏障：皮膚和黏膜分泌物中的溶菌酶、抗菌肽（如防御素）、胃酸等具有殺菌作用。

③免疫細(xì)胞先天監(jiān)視：如NK細(xì)胞能快速識(shí)別并清除被病毒感染的細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞。

④吞噬作用：巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞通過(guò)識(shí)別病原體相關(guān)分子模式（Pathogen-AssociatedMolecularPatterns,PAMPs）的受體（PRRs），如Toll樣受體（TLRs）、NOD樣受體（NLRs）、RIG-I樣受體（RLRs），吞噬并殺滅病原體。

(2)抗原呈遞（AntigenPresentation）：天然免疫細(xì)胞（特別是巨噬細(xì)胞和DC）通過(guò)PRRs識(shí)別PAMPs，被激活后進(jìn)行增殖、遷移，并加工抗原為肽段，與MHC分子結(jié)合，成為APC，將抗原信息傳遞給初始T細(xì)胞，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。這個(gè)過(guò)程稱為先天性啟動(dòng)適應(yīng)性免疫（innateprimingofadaptiveimmunity）。

2.獲得性免疫（AcquiredImmunity/AdaptiveImmunity）

(1)特異性防御：是在天然免疫的基礎(chǔ)上，針對(duì)特定抗原產(chǎn)生的適應(yīng)性應(yīng)答，具有高度的特異性、多樣性、免疫記憶和耐受性。

①細(xì)胞免疫（CellularImmunity）：主要由T細(xì)胞介導(dǎo)。CD8+CTL通過(guò)識(shí)別被感染細(xì)胞表面的MHCI類(lèi)-抗原肽復(fù)合物，殺傷靶細(xì)胞；CD4+Th細(xì)胞通過(guò)識(shí)別APC表面的MHCII類(lèi)-抗原肽復(fù)合物，分泌細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)B細(xì)胞、CTL和巨噬細(xì)胞的功能。

②體液免疫（HumoralImmunity）：主要由B細(xì)胞介導(dǎo)。B細(xì)胞通過(guò)BCR識(shí)別特異性抗原，在Th細(xì)胞的輔助下增殖分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生大量抗體，中和毒素、包被病原體（調(diào)理作用）、激活補(bǔ)體（溶解作用），清除病原體。

(2)免疫記憶（ImmunologicalMemory）：獲得性免疫的核心特征之一。在初次接觸抗原并完成免疫應(yīng)答后，部分淋巴細(xì)胞分化為長(zhǎng)期存活的記憶細(xì)胞（MemoryTcells和MemoryBcells）。當(dāng)再次接觸相同抗原時(shí)，記憶細(xì)胞能迅速被激活，產(chǎn)生比初次應(yīng)答更強(qiáng)、更快的免疫效應(yīng)，提供長(zhǎng)期甚至終身的保護(hù)。

(3)免疫耐受（ImmunologicalTolerance）：免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原的忽視或無(wú)應(yīng)答狀態(tài)，是防止自身免疫病的關(guān)鍵機(jī)制。分為中樞耐受（在免疫細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中，對(duì)自身抗原被清除或抑制）和外周耐受（成熟免疫細(xì)胞在接觸自身抗原時(shí)被調(diào)節(jié)性機(jī)制抑制）。

二、免疫應(yīng)答的啟動(dòng)與調(diào)節(jié)

免疫應(yīng)答是免疫系統(tǒng)識(shí)別抗原并產(chǎn)生相應(yīng)效應(yīng)的過(guò)程，涉及一系列復(fù)雜而有序的步驟。可分為感應(yīng)階段、反應(yīng)階段和效應(yīng)階段，并在整個(gè)過(guò)程中受到精密的調(diào)節(jié)。

（一）感應(yīng)階段：抗原的識(shí)別與呈遞

1.抗原的來(lái)源與類(lèi)型

(1)外源性抗原：來(lái)源于體外的病原體，如細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲(chóng)等。這些抗原首先被黏膜或皮膚屏障阻擋，若突破屏障進(jìn)入體內(nèi)，會(huì)進(jìn)入淋巴循環(huán)。

(2)內(nèi)源性抗原：來(lái)源于體內(nèi)的被感染的細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞。病毒在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，腫瘤細(xì)胞發(fā)生突變，這些抗原被細(xì)胞內(nèi)蛋白降解后，與MHCI類(lèi)分子結(jié)合，表達(dá)于細(xì)胞表面。

(3)抗原類(lèi)型：

①完整抗原（CompleteAntigen）：含有B細(xì)胞表位和T細(xì)胞表位，能同時(shí)激活B細(xì)胞和T細(xì)胞，如大多數(shù)蛋白質(zhì)抗原。

②半抗原（Hapten）：小分子物質(zhì)，本身不能誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，但能與載體蛋白結(jié)合后成為完全抗原。

2.抗原的攝取與處理（主要發(fā)生在APC中）

(1)抗原攝取途徑：

①吞噬作用（Phagocytosis）：巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞通過(guò)識(shí)別病原體表面的配體（如補(bǔ)體C3b、FcgR）或直接接觸，伸出偽足包裹抗原，形成吞噬體。

②胞飲作用（Pinocytosis）：APC通過(guò)細(xì)胞膜內(nèi)陷，攝取細(xì)胞外液或小分子抗原。

③受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用（Receptor-mediatedEndocytosis）：DC和B細(xì)胞表面的特定受體（如補(bǔ)體受體CR、凝集素受體LR、抗體Fc受體FCR）識(shí)別相應(yīng)的配體，介導(dǎo)特異性抗原的內(nèi)吞。

(2)抗原處理：

①外源性抗原處理：主要發(fā)生在DC和B細(xì)胞中。內(nèi)吞體與溶酶體融合，在酸性環(huán)境下，抗原被蛋白酶（如蛋白酶體）降解為8-20個(gè)氨基酸長(zhǎng)的小肽。這些肽段與MHCII類(lèi)分子在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)結(jié)合，形成抗原肽-MHCII類(lèi)分子復(fù)合物，并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面。

②內(nèi)源性抗原處理：主要發(fā)生在幾乎所有有核細(xì)胞中。細(xì)胞內(nèi)蛋白（如病毒蛋白）被蛋白酶體降解為肽段，這些肽段與MHCI類(lèi)分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)結(jié)合，形成抗原肽-MHCI類(lèi)分子復(fù)合物，并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面。

3.抗原呈遞與T細(xì)胞識(shí)別

(1)MHCI類(lèi)分子呈遞：細(xì)胞表面的MHCI類(lèi)分子-內(nèi)源性抗原肽復(fù)合物，被CD8+CTL識(shí)別。T細(xì)胞受體（TCR）需要同時(shí)識(shí)別抗原肽和MHCI類(lèi)分子（雙識(shí)別），并通過(guò)CD8共刺激分子與APC表面的MHCI類(lèi)分子結(jié)合（共刺激）。這個(gè)過(guò)程需要APC表面的主要組織相容性復(fù)合體相關(guān)分子（MHCclassII-relatedmolecules,MIRs，如CD80/CD86）提供第二信號(hào)。

(2)MHCII類(lèi)分子呈遞：細(xì)胞表面的MHCII類(lèi)分子-外源性抗原肽復(fù)合物，被CD4+T細(xì)胞識(shí)別。TCR識(shí)別抗原肽-MHCII類(lèi)分子復(fù)合物，同樣需要MIR提供的第二信號(hào)。

(3)T細(xì)胞受體（TCR）結(jié)構(gòu)：TCR由α和β鏈（或γ和δ鏈）組成，其可變區(qū)（V區(qū)）決定對(duì)特定抗原肽的特異性。TCR識(shí)別抗原肽時(shí)，不僅識(shí)別肽段本身，還識(shí)別MHC分子的某些區(qū)域（如MHC螺旋）。

4.B細(xì)胞識(shí)別抗原

(1)B細(xì)胞受體（BCR）：即膜結(jié)合型IgM和IgD，是B細(xì)胞的表面抗原識(shí)別受體。BCR直接識(shí)別并結(jié)合可溶性抗原或抗原的多表位。由于BCR是完整抗體，其補(bǔ)體結(jié)合點(diǎn)朝外，可以直接激活補(bǔ)體或被巨噬細(xì)胞等吞噬。

(2)抗原結(jié)合誘導(dǎo)B細(xì)胞活化：

①直接激活（TindependentActivation）：某些細(xì)菌莢膜多糖等低分子量、重復(fù)性抗原，可以直接結(jié)合BCR，無(wú)需T細(xì)胞輔助，就能激活B細(xì)胞，產(chǎn)生低親和力抗體（主要是IgM），但通常不能誘導(dǎo)免疫記憶。

②依賴T細(xì)胞激活（TdependentActivation）：大多數(shù)蛋白質(zhì)抗原需要T細(xì)胞輔助才能完全激活B細(xì)胞。B細(xì)胞通過(guò)BCR捕獲抗原，進(jìn)行內(nèi)吞、處理成肽，呈遞給CD4+Th細(xì)胞。Th細(xì)胞識(shí)別來(lái)自同一抗原的肽-MHCII類(lèi)分子復(fù)合物，被激活后，通過(guò)直接接觸（提供CD40-CD40L共刺激信號(hào)）和分泌細(xì)胞因子（如IL-4,IL-5,IL-6），幫助B細(xì)胞完成活化、增殖、分化和終末分化為漿細(xì)胞的過(guò)程。

（二）反應(yīng)階段：免疫細(xì)胞的活化、增殖與分化

1.T細(xì)胞的活化（以CD4+T細(xì)胞為例）

(1)初始T細(xì)胞（NaiveTcell）：在胸腺成熟后，從未遇到過(guò)特定抗原的T細(xì)胞。當(dāng)其TCR識(shí)別APC表面呈遞的自身MHC-外來(lái)抗原肽復(fù)合物，并且獲得了MIR提供的第二信號(hào)（如MHC-DC相互作用、共刺激分子CD28與CD80/CD86結(jié)合）以及必要的細(xì)胞因子（如IL-12促進(jìn)Th1分化），才會(huì)被完全激活。

(2)激活信號(hào)：

①第一信號(hào)（特異性信號(hào)）：TCR與MHC-抗原肽復(fù)合物的結(jié)合。

②第二信號(hào)（共刺激信號(hào)）：APC表面的MIR（CD80/CD86）與T細(xì)胞表面的CD28等共刺激分子的結(jié)合。缺乏第二信號(hào)會(huì)導(dǎo)致“免疫靜默”（anergy）。

③第三信號(hào)（分化信號(hào)）：特定細(xì)胞因子（如Th1需IL-12，Th2需IL-4）決定T細(xì)胞的最終分化方向。

(3)T細(xì)胞活化后的變化：

-增殖：被激活的T細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，進(jìn)行大量增殖，擴(kuò)增效應(yīng)細(xì)胞和記憶細(xì)胞池。

-分化：在活化信號(hào)和細(xì)胞因子的共同作用下，初始T細(xì)胞分化為特定功能的效應(yīng)T細(xì)胞（如Th1,Th2,Th17）或記憶T細(xì)胞。

-代謝改變：T細(xì)胞激活后，代謝從靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨然钴S狀態(tài)，需要大量能量和生物合成前體。

2.B細(xì)胞的活化

(1)T依賴性B細(xì)胞活化：如上所述，需要Th細(xì)胞提供信號(hào)。Th細(xì)胞通過(guò)表達(dá)CD40L與B細(xì)胞表面的CD40結(jié)合，提供關(guān)鍵的共刺激信號(hào)；同時(shí)分泌細(xì)胞因子（如IL-4促進(jìn)IgE類(lèi)轉(zhuǎn)換，IL-5促進(jìn)sIgA類(lèi)轉(zhuǎn)換，IL-6促進(jìn)IgG類(lèi)轉(zhuǎn)換），誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生特定類(lèi)型的抗體。

(2)B細(xì)胞受體超敏反應(yīng)（BcellReceptorHypersensitivity,BCRHS）：B細(xì)胞活化過(guò)程中，BCR自身也會(huì)被結(jié)合并內(nèi)部化，稱為“自身反應(yīng)性BCR”。這個(gè)過(guò)程有助于消除初始B細(xì)胞中可能存在的強(qiáng)自身反應(yīng)性克隆，并可能通過(guò)“受體編輯”（受體轉(zhuǎn)換）或凋亡清除這些細(xì)胞。

(3)B細(xì)胞分化為終末細(xì)胞：完全活化的B細(xì)胞增殖，并分化為：

-漿細(xì)胞（Plasmacell）：大量合成和分泌特異性抗體，是體液免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞。漿細(xì)胞通常定居于骨髓，壽命較短（幾天到幾周）。

-記憶B細(xì)胞（MemoryBcell）：部分B細(xì)胞不分化為漿細(xì)胞，而是分化為長(zhǎng)期存活的記憶B細(xì)胞，遷移至外周淋巴器官，提供二次免疫應(yīng)答的記憶。

（三）效應(yīng)階段：免疫效應(yīng)細(xì)胞的發(fā)揮與清除

1.T細(xì)胞效應(yīng)功能

(1)細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）功能：

-識(shí)別與殺傷：活化的CD8+CTL表達(dá)高水平的CD8分子，通過(guò)TCR識(shí)別被感染細(xì)胞表面的MHCI類(lèi)-抗原肽復(fù)合物。一旦識(shí)別，CTL會(huì)極化（形成接觸點(diǎn)），通過(guò)以下機(jī)制殺傷靶細(xì)胞：

①釋放顆粒酶（Granzyme）和穿孔素（Perforin）：CTL與靶細(xì)胞緊密接觸，釋放顆粒酶通過(guò)靶細(xì)胞膜上的孔隙進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，激活細(xì)胞凋亡通路；同時(shí)釋放穿孔素在靶細(xì)胞膜上形成孔洞，增加膜通透性，促進(jìn)顆粒酶進(jìn)入和細(xì)胞內(nèi)容物外漏。

②誘導(dǎo)Fas/FasL凋亡通路：CTL表達(dá)Fas配體（FasL），靶細(xì)胞表達(dá)Fas受體（Fas）。FasL與Fas結(jié)合，激活凋亡信號(hào)通路，導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡。

-清除范圍：CTL主要清除被病毒感染的細(xì)胞、細(xì)胞內(nèi)寄生菌感染的細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞。

(2)T輔助細(xì)胞（Th）功能：

-輔助B細(xì)胞：分泌細(xì)胞因子（如IL-4促進(jìn)生發(fā)中心B細(xì)胞增殖分化，IgE類(lèi)轉(zhuǎn)換；IL-5促進(jìn)sIgA類(lèi)轉(zhuǎn)換；IL-6促進(jìn)IgG類(lèi)轉(zhuǎn)換），并提供直接接觸信號(hào)（CD40L-CD40），促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體和類(lèi)別轉(zhuǎn)換，并幫助B細(xì)胞形成記憶。

-調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞：分泌細(xì)胞因子（如IFN-γ）激活巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)其吞噬和殺滅病原體的能力，并促進(jìn)其向M1（促炎）表型極化。

-調(diào)節(jié)其他T細(xì)胞：分泌細(xì)胞因子（如IL-2）促進(jìn)T細(xì)胞增殖，或抑制Treg細(xì)胞活性。

-調(diào)節(jié)NK細(xì)胞：分泌細(xì)胞因子（如IFN-γ）增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷活性。

2.B細(xì)胞效應(yīng)功能

(1)抗體介導(dǎo)的體液免疫：漿細(xì)胞產(chǎn)生的抗體通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮效應(yīng)：

-中和作用（Neutralization）：抗體與病毒、細(xì)菌毒素等結(jié)合，阻止其與宿主細(xì)胞結(jié)合或發(fā)揮毒性作用。

-調(diào)理作用（Opsonization）：抗體包被病原體表面，促進(jìn)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞通過(guò)FC受體（抗體Fc段的受體）識(shí)別并結(jié)合病原體，從而更容易被吞噬。

-激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑（ComplementActivation）：抗體（特別是IgM和IgG）結(jié)合病原體后，可以激活補(bǔ)體系統(tǒng)，裂解病原體，產(chǎn)生炎癥介質(zhì)（C3a,C5a），并促進(jìn)吞噬。

-抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）：抗體（主要是IgG）與表達(dá)該抗體識(shí)別的抗原的靶細(xì)胞（如被感染的細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞）結(jié)合，NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等通過(guò)其表面的FC受體識(shí)別抗體的FC段，進(jìn)而殺傷靶細(xì)胞。

(2)分泌型IgA（sIgA）：主要存在于黏膜表面，能有效阻止病原體在黏膜定植。其通過(guò)其重鏈的J鏈和分泌成分（SC）形成二聚體，并能在通過(guò)腸道、呼吸道等黏膜時(shí)被“分泌小管”樣結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)運(yùn)至黏膜表面。

3.免疫細(xì)胞的清除與調(diào)節(jié)

(1)效應(yīng)細(xì)胞的凋亡（Apoptosis）：免疫應(yīng)答結(jié)束后，大量增殖的效應(yīng)T細(xì)胞和B細(xì)胞需要被清除，以防止免疫病理?yè)p傷?；罨男?yīng)細(xì)胞在缺乏存活信號(hào)（如細(xì)胞因子）時(shí)，會(huì)啟動(dòng)凋亡程序，被巨噬細(xì)胞等吞噬清除。這個(gè)過(guò)程稱為“效應(yīng)細(xì)胞耗竭”（effectorcellexhaustion），有時(shí)是功能性的，有時(shí)則導(dǎo)致免疫無(wú)能。

(2)免疫耐受的維持：通過(guò)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）等機(jī)制，防止對(duì)自身抗原的應(yīng)答。Treg細(xì)胞可以通過(guò)分泌IL-10、TGF-β，或直接接觸抑制其他免疫細(xì)胞，來(lái)維持免疫耐受。

三、免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

免疫系統(tǒng)在執(zhí)行免疫功能的同時(shí)，必須保持精確的調(diào)控，避免過(guò)度反應(yīng)（如自身免疫?。┗蚍磻?yīng)不足（如免疫缺陷）。多種調(diào)節(jié)機(jī)制共同作用，確保免疫應(yīng)答的適時(shí)性、適度性和特異性。

（一）正調(diào)節(jié)機(jī)制：增強(qiáng)免疫應(yīng)答

1.細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)：

(1)促增殖與活化因子：如IL-2（T細(xì)胞增殖的關(guān)鍵因子）、IL-6（B細(xì)胞活化、炎癥）、IL-12（Th1分化、NK細(xì)胞活化）、IFN-γ（Th1/Th17分化、巨噬細(xì)胞活化）。

(2)趨化因子：引導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞和記憶細(xì)胞遷移至炎癥部位或淋巴組織。

2.共刺激信號(hào)：

(1)MHC-TCR相互作用：提供主要的特異性激活信號(hào)。

(2)共刺激分子：如CD28與B7（CD80/CD86），CD40與CD40L，ICOS與ICOSL，提供重要的第二信號(hào)，確保T細(xì)胞充分活化。缺乏共刺激信號(hào)會(huì)導(dǎo)致免疫無(wú)應(yīng)答或耐受。

3.抗原呈遞的優(yōu)化：

(1)APC的成熟：受病原體刺激或細(xì)胞因子（如TLR激動(dòng)劑、IL-4）影響，DC等APC會(huì)成熟，上調(diào)MHC分子、共刺激分子和黏附分子表達(dá)，增強(qiáng)其呈遞抗原和激活T細(xì)胞的能力。

（二）負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制：抑制免疫應(yīng)答或維持耐受

1.細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)：

(1)抑制性因子：如IL-10（廣泛抗炎、抑制Th1/Th17、抑制B細(xì)胞活化）、TGF-β（抑制多種免疫細(xì)胞活化、誘導(dǎo)Treg分化）、IL-4（抑制Th1分化、促進(jìn)Th2分化）。

2.調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）：

(1)來(lái)源與分化：包括胸腺來(lái)源的Treg（tTreg）和peripherallyinducedTreg（pTreg）。pTreg可在外周特定條件下（如接觸自身抗原）分化。

(2)作用機(jī)制：

-分泌抑制因子：如IL-10、TGF-β。

-細(xì)胞接觸抑制：通過(guò)CTLA-4等抑制性受體與效應(yīng)T細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合共刺激分子，或直接接觸傳遞抑制信號(hào)。

-誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡：通過(guò)FasL-Fas途徑殺傷效應(yīng)T細(xì)胞。

3.免疫細(xì)胞的“耗竭”