10.環(huán)境毒理學(xué)環(huán)境生物化學(xué)1環(huán)境生物化學(xué)

10.1環(huán)境毒理學(xué)概述10.1.1環(huán)境毒理學(xué)概念環(huán)境毒理學(xué)(EnvironmentalToxicology)是研究環(huán)境污染物(Environmentalpollutant)，特別是有毒化學(xué)污染物(Toxicchemicalpollutant)對(duì)生物有機(jī)體，尤其是對(duì)人體的損害作用及其機(jī)理的科學(xué)。環(huán)境毒理學(xué)屬于環(huán)境科學(xué)的范疇，也是生物科學(xué)和毒理學(xué)的分支學(xué)科。毒理學(xué)是研究物理、化學(xué)和生物因素，特別是化學(xué)因素對(duì)生物機(jī)體的損害作用及其機(jī)理的科學(xué)。環(huán)境毒理學(xué)的研究對(duì)象是對(duì)各種生物特別是對(duì)人體產(chǎn)生危害的各種有毒環(huán)境污染物，包括物理性、化學(xué)性及生物性污染物。環(huán)境化學(xué)污染物為主要研究對(duì)象。第10章環(huán)境毒理學(xué)

2環(huán)境生物化學(xué)

環(huán)境毒理學(xué)的主要研究任務(wù):

研究有毒環(huán)境污染物對(duì)人體的損害作用及其機(jī)理，探索環(huán)境污染物對(duì)人體健康損害的早期檢測(cè)指標(biāo)和生物標(biāo)記物，從而為制定環(huán)境衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)和防治環(huán)境污染對(duì)人體健康的危害提供理論依據(jù)和措施。此外，還依據(jù)有毒環(huán)境污染物對(duì)其它生物包括動(dòng)物、植物、微生物等生物個(gè)體、種群，及生態(tài)系統(tǒng)甚至在特定環(huán)境中的整個(gè)生物社會(huì)的危害，研究其損害作用及其機(jī)理、早期損害指標(biāo)及防治理論和措施。環(huán)境毒理學(xué)最終任務(wù)是保護(hù)地球生物圈內(nèi)包括人類在內(nèi)的各種生物的生存和持續(xù)健康的發(fā)展。環(huán)境毒理學(xué)的任務(wù)不僅要研究有毒環(huán)境污染物對(duì)生物個(gè)體的損害作用，而且要研究對(duì)生物群體、生態(tài)系統(tǒng)、甚至特定環(huán)境下的整個(gè)生物社會(huì)的損害作用及其防治對(duì)策。第10章環(huán)境毒理學(xué)

3環(huán)境生物化學(xué)

環(huán)境毒理學(xué)研究的主要內(nèi)容：①環(huán)境毒理學(xué)的概念、理論和方法；②有毒環(huán)境污染物在人體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)化和排泄，及對(duì)人體的一般毒性作用與機(jī)理；③有毒環(huán)境污染物及共轉(zhuǎn)化產(chǎn)物對(duì)人體的致突變、致癌變、致畸變等的特殊毒性作用與機(jī)理；④外境污染物的毒性評(píng)定方法，包括急性、亞急性和慢性毒性試驗(yàn)，代謝試驗(yàn)，蓄積試驗(yàn)，繁殖試驗(yàn)、遲發(fā)神經(jīng)毒試驗(yàn)，以及各項(xiàng)致突變?cè)囼?yàn)、致癌試驗(yàn)、致畸變?cè)囼?yàn)等；⑤各種有毒污染物對(duì)人體損害作用的早發(fā)現(xiàn)、早防治的理論和措施。

此外，環(huán)境污染物在其它生物包括動(dòng)物、植物、微生物中的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝轉(zhuǎn)化、排出體外，毒性作用的規(guī)律和預(yù)防措施，也被列入環(huán)境毒理學(xué)研究的主要內(nèi)容。第10章環(huán)境毒理學(xué)

4環(huán)境生物化學(xué)

10.1.2有毒化學(xué)物質(zhì)

1.有毒化學(xué)物質(zhì)概念

當(dāng)今世界，科學(xué)技術(shù)飛速發(fā)展。商品生產(chǎn)給人類的物質(zhì)文明不斷增添光彩。在豐富的物質(zhì)世界中，化學(xué)品生產(chǎn)規(guī)模的擴(kuò)大尤為迅速，人類的文明促使化學(xué)品的家庭成員不斷發(fā)展。據(jù)估計(jì)，人類財(cái)富的50％來(lái)源于化學(xué)品，絕大部分化學(xué)品是低毒的(或稱無(wú)毒的)，它們給人類帶來(lái)巨大的利益利享受。但實(shí)踐多次重復(fù)證明，少數(shù)化學(xué)品能給生態(tài)環(huán)境和人體健康帶來(lái)嚴(yán)重危害。由于化學(xué)品種類繁多，它們對(duì)環(huán)境及人體健康的影響要通過(guò)的大量的科學(xué)實(shí)驗(yàn)才能獲得證實(shí)。因此，眾多的化學(xué)品究竟怎樣來(lái)劃分哪些是屬于有毒的至今尚無(wú)確切的定義和統(tǒng)一的概念。

一般認(rèn)為某種化學(xué)物質(zhì)接觸或進(jìn)人機(jī)體以后，損害機(jī)體的組織器官，并能在組織與器官內(nèi)發(fā)生化學(xué)或物理化學(xué)作用，從而破壞了機(jī)體的正常生理功能，引起機(jī)體功能性或器質(zhì)性病理改變，具于這種作用的化學(xué)物質(zhì)，稱為有毒化學(xué)物質(zhì)或者稱為有毒化學(xué)品。第10章環(huán)境毒理學(xué)

5環(huán)境生物化學(xué)

2.有毒化學(xué)物質(zhì)分類

根據(jù)毒性物質(zhì)的總效應(yīng)，可以把有毒化學(xué)物質(zhì)分為誘變劑(Mutagen)、致病物(Causativeagent和致畸劑（Teratogen）；根據(jù)毒性物質(zhì)的化學(xué)性質(zhì)可以把它們分成元素有毒物、有機(jī)有毒物和放射性有毒物等；按毒性物質(zhì)的來(lái)源可以分為大氣污染物、水污染物、土壤污染物、食品添加劑、農(nóng)藥污染物和溶劑。

據(jù)美國(guó)“化學(xué)文摘”中登記的化學(xué)物質(zhì)已達(dá)600萬(wàn)種之多，并且正以每周6000種的速地增加著，而且大部分是自然界中未發(fā)現(xiàn)的新化合物。1973年美國(guó)職業(yè)衛(wèi)生研究所所列出有毒物質(zhì)有25043種，據(jù)估計(jì)已有96000種化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入人類環(huán)境。各國(guó)從對(duì)于如此眾多的污染物中優(yōu)先選擇了一些潛在危害性大的有毒污染物作為環(huán)境優(yōu)先控制污染物(Environmentalprioritycontrolpollutants)。第10章環(huán)境毒理學(xué)

6環(huán)境生物化學(xué)

7環(huán)境生物化學(xué)

10.2環(huán)境有毒物質(zhì)在生物體

內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝10.2.1有毒化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入人體途徑

有毒化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入人體的主要途徑是經(jīng)口攝食、呼吸道和肺吸入和皮膚吸收；次要的途徑是直腸、生殖道以及藥物注射進(jìn)入。有毒物進(jìn)入人體的途徑見(jiàn)圖10-1。第10章環(huán)境毒理學(xué)

8環(huán)境生物化學(xué)

呼吸道是工業(yè)生產(chǎn)中毒物進(jìn)入體內(nèi)的最重要的途徑。凡是以氣體、蒸汽、霧、煙、粉塵形式存在的毒物，均可經(jīng)呼吸道侵入體內(nèi)。人的肺臟由億萬(wàn)個(gè)肺泡組成，肺泡壁很薄，壁上有豐富的毛細(xì)血管，毒物一旦進(jìn)入肺臟，很快就會(huì)通過(guò)肺泡壁進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)而被運(yùn)送到全身。呼吸道吸收的最重要的影響因素是其在空氣中的濃度，濃度越高，吸收越快。在工業(yè)生產(chǎn)中，毒物經(jīng)皮膚吸收引起中毒亦比較常見(jiàn)。脂溶性毒物經(jīng)表皮吸收后，還需兼有水溶性，才能進(jìn)一步擴(kuò)散和吸收，所以水和脂能溶解的物質(zhì)(如苯胺)易被皮膚吸收。在工業(yè)生產(chǎn)中，毒物經(jīng)消化道吸收多半是由于個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣不良，手沾染的毒物隨進(jìn)食、飲水或吸煙等而進(jìn)入消化道和呼吸道，進(jìn)入呼吸道的難溶性毒物被清除后，可經(jīng)由咽部被咽下而進(jìn)入消化道。第10章環(huán)境毒理學(xué)

9環(huán)境生物化學(xué)

10.2.2有毒化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)的分布有毒化學(xué)物質(zhì)被吸收后，隨血液循環(huán)(部分隨淋巴液)分布到全身。當(dāng)在作用點(diǎn)達(dá)到一定濃度時(shí)，就可發(fā)生中毒。毒物在體內(nèi)各部位的分布是不均勻的，同一種毒物在不同的組織和器官分布量有多有少。有些毒物相對(duì)集中于某組織或器官中，例如鉛、氟主要集中在骨質(zhì)，苯多分布于骨髓及類脂質(zhì)。毒物吸收后受到體內(nèi)生化過(guò)程的作用，其化學(xué)結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生一定改變，稱之為毒物的生物轉(zhuǎn)化。其結(jié)果可使毒性降低(解毒作用)或增加(增毒作用)。毒物的生物轉(zhuǎn)化可歸結(jié)為氧化、還原、水解及結(jié)合。經(jīng)轉(zhuǎn)化形成的毒性代謝產(chǎn)物排出體外。第10章環(huán)境毒理學(xué)

10環(huán)境生物化學(xué)

毒物在體內(nèi)可經(jīng)轉(zhuǎn)化或不經(jīng)轉(zhuǎn)化而排出。毒物經(jīng)腎、呼吸道及消化道途徑排出，其中經(jīng)腎隨尿排出是最主要的途徑。尿液中毒物濃度與血液中的濃度密切相關(guān)，常通過(guò)測(cè)定尿中毒物及其代謝物，以監(jiān)測(cè)和診斷毒物的吸收和中毒。毒物進(jìn)入體內(nèi)的總量超過(guò)轉(zhuǎn)化和排出總量時(shí)，體內(nèi)的毒物就會(huì)逐漸增加，這種現(xiàn)象就稱之為毒物的蓄積。此時(shí)毒物大多相對(duì)集中于某些部位，并對(duì)這些蓄積部位可產(chǎn)生毒害作用。毒物在體內(nèi)的蓄積是發(fā)生慢性中毒的根源。

第10章環(huán)境毒理學(xué)

11環(huán)境生物化學(xué)

10.2.3環(huán)境有毒物質(zhì)代謝水溶性高的有毒物質(zhì)，例如能離子化的羧酸，比較容易通過(guò)排泄系統(tǒng)從生物體內(nèi)清除出去，一般不需要生物酶來(lái)參與代謝。而對(duì)于難溶于水的親脂性有毒化合物，一般需要生物酶來(lái)參與代謝過(guò)程。

有酶參與的有毒物代謝生物化學(xué)反應(yīng)有兩種基本類型：

第一類反應(yīng)和第二類反應(yīng)。第10章環(huán)境毒理學(xué)

12環(huán)境生物化學(xué)

1.第一類反應(yīng)

第一類反應(yīng)是酶催化下的氧化、還原和水解等反應(yīng)，這些反應(yīng)使親脂性有毒分子改性，加上極性基團(tuán)如羥基-OH、巰基-SH、羥胺基-NH(OH）和環(huán)氧基-C-O–C-等，轉(zhuǎn)化為衍生物（一級(jí)代謝物），增加水溶性和反應(yīng)活性。未改性之前，親脂性有毒物分子容易透過(guò)含脂類物的細(xì)胞膜，與脂蛋白結(jié)合，并容易在體內(nèi)傳輸。經(jīng)過(guò)第一類反應(yīng)改性后的衍生物，增加親水性官能團(tuán)，其溶解度增加了；更重要的是，衍生物容易與生物體的內(nèi)源底物材料相配結(jié)合，有利于再通過(guò)第二類反應(yīng)把有毒物從體內(nèi)清除出去。第10章環(huán)境毒理學(xué)

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第一類反應(yīng)通常是由單細(xì)胞色素P-450氧化酶參與進(jìn)行的，這類酶含NADPH-細(xì)胞色素C還原酶和細(xì)胞色素P-450氧化酶。下面列出的是由這些酶進(jìn)行的最重要的反應(yīng)類型。環(huán)氧化反應(yīng)是將一個(gè)氧原子加合在一個(gè)雙鍵上：環(huán)境生物化學(xué)

芳香族化合物的羥基化反應(yīng)涉及一個(gè)芳香環(huán)的環(huán)氧化作用，然后重排成酚：脂肪族化合物的羥基化反應(yīng)是將一個(gè)-OH基團(tuán)連接在脂肪族化合物上：N-、O-或S-脫烷基反應(yīng)包括下列各類反應(yīng)：第10章環(huán)境毒理學(xué)

14環(huán)境生物化學(xué)

脫硫作用涉及用氧取代硫的反應(yīng)：硫的氧化反應(yīng)是將氧原子加成到有機(jī)硫化物分子的硫原子上：

第10章環(huán)境毒理學(xué)

15環(huán)境生物化學(xué)

2.第二類反應(yīng)

第二類反應(yīng)通常是指在專一性強(qiáng)的各種轉(zhuǎn)移酶催化作用下，生物體內(nèi)某些內(nèi)源物結(jié)合劑與第一類反應(yīng)的衍生物進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)，生成結(jié)合產(chǎn)物（二級(jí)代謝物），而結(jié)合產(chǎn)物的極性（親水性）一般有所增強(qiáng)，有利于排出體外。容易結(jié)合的衍生物基團(tuán)包括羧基-C(O)OH、羥基-OH、鹵素原子（F、CI、Br和I）、環(huán)氧基-C-O–C-、氨基-NH2等。經(jīng)過(guò)第二類反應(yīng)的結(jié)合產(chǎn)物一般比原來(lái)的有毒物質(zhì)毒性更小、親脂性更低、極性更高、水溶性更強(qiáng)以及排泄更容易。主要的結(jié)合劑和催化酶包括葡萄糖酸苷（UDP葡萄糖苷轉(zhuǎn)移酶）、硫酸鹽（硫轉(zhuǎn)移酶）以及乙酰基（乙酰轉(zhuǎn)移酶）。其中最常見(jiàn)的結(jié)合產(chǎn)物是葡萄糖苷酸衍生物。第10章環(huán)境毒理學(xué)

16環(huán)境生物化學(xué)

結(jié)構(gòu)式中的-X-R代表與葡萄糖酸苷結(jié)合的有毒物質(zhì)，而R代表有機(jī)基團(tuán)部分。例如，如果被結(jié)合的是酚，則HXR為HOC6H5,X為氧原子O,R代表苯環(huán)基團(tuán)C6H5。第10章環(huán)境毒理學(xué)

17以上兩類反應(yīng)主要在肝臟內(nèi)進(jìn)行，但是也可以在腎臟、腸、肺、腦和皮膚等處進(jìn)行。一般而言，經(jīng)過(guò)第一類反應(yīng)生成的衍生物結(jié)構(gòu)和性質(zhì)變化相對(duì)比較??；而第二類反應(yīng)的產(chǎn)物與母體化合物很不相同。應(yīng)該指出，不是所有的有毒物的代謝都需要經(jīng)歷第一類反應(yīng)和第二類反應(yīng)，有些物質(zhì)經(jīng)過(guò)第一類反應(yīng)就能從直接體內(nèi)排泄出去；或者有些物質(zhì)已經(jīng)有適合于結(jié)合的官能團(tuán)，不必先經(jīng)過(guò)第一類反應(yīng)，而直接進(jìn)行第二類反應(yīng)。有毒物質(zhì)和其他外來(lái)物質(zhì)在體內(nèi)除了進(jìn)行上述反應(yīng)外，還可進(jìn)行許多其他的生物化學(xué)反應(yīng)。雖然這些反應(yīng)一般可用于解毒和促進(jìn)有毒物質(zhì)的清除，但有一些代謝過(guò)程卻會(huì)增加毒性。尤其是，芳香族和含C-C雙鍵化合物的環(huán)氧化代謝衍生物中，有些被認(rèn)為是有致突變和致癌作用的。環(huán)境生物化學(xué)

10.2.4環(huán)境有毒物干擾酶功能的機(jī)制

酶是主要的生物化學(xué)催化劑，生物體中幾乎所有的代謝過(guò)程都與酶的催化密切相關(guān)，因此，酶功能的正常作用是保證生物體健康的關(guān)鍵。有毒物進(jìn)人生物體后，一方面在酶的催化作用下通過(guò)第一類和第二類反應(yīng)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化；另一方面也可干擾酶的正常作用，對(duì)酶的活性和數(shù)量等有影響，有些嚴(yán)重中毒將使某些酶的活性完全喪失，導(dǎo)致生物體死亡。可以說(shuō)，各種疾病，包括嚴(yán)重疾病如基因突變、癌癥、畸變等幾乎都與酶功能的干擾有關(guān)。因此，有毒物對(duì)生物體的中毒效應(yīng)，最根本的就是對(duì)生物體中各種酶功能的干擾。酶的干擾機(jī)制主要有以下幾種類型。第10章環(huán)境毒理學(xué)

18環(huán)境生物化學(xué)

(1)重元素與酶結(jié)合

親硫重金屬離子，特別Hg2＋、Pb2＋和Cd2

+，能與酶結(jié)構(gòu)中的巰基中的硫原子結(jié)合。以亞砷酸鹽形式存在的三價(jià)砷As(Ⅲ)也能與酶中的巰基作用，可形成一個(gè)非常穩(wěn)定的五元環(huán)結(jié)構(gòu)。第10章環(huán)境毒理學(xué)

19環(huán)境生物化學(xué)

由于-SH基團(tuán)一般在酶的活性部位，被這些重元素結(jié)合會(huì)使酶功能受損，使許多酶的活性受到破壞，尤其是對(duì)于在檸檬酸循環(huán)中參與產(chǎn)生細(xì)胞能量的那些酶更容易受到影響。干擾亞鐵血紅素（取代卟啉和Fe2＋的配合物，存在于血紅蛋白和細(xì)胞色素中）的合成是鉛的最重要的生物化學(xué)效應(yīng)之一。鉛能與血紅素整個(gè)合成過(guò)程中幾種關(guān)鍵的酶結(jié)合，抑制這些酶的功能，結(jié)果造成代謝過(guò)程中中間產(chǎn)物的積累。其中一個(gè)中間產(chǎn)物是2-氨基酮基己二酸，通過(guò)丙氨酸脫水酶的催化作用，它被轉(zhuǎn)化為3-丙酸基-4-乙酸基-5-氨甲基砒咯。第10章環(huán)境毒理學(xué)

20環(huán)境生物化學(xué)

由于鉛與丙氨酸脫水酶結(jié)合抑制了以上轉(zhuǎn)化功能，因此，造成了2-氨基-3-酮基己二酸積累，而不是形成合成亞鐵血紅素所需要的3-丙酸基-4-乙酸基-5-氨甲基砒咯，導(dǎo)致大量2-氨基-3-酮基己二酸從尿中排泄。鉛也能抑制亞鐵血紅素合成中的其他步驟。最后的結(jié)果是減少血紅蛋白以及其他呼吸色素（例如需要亞鐵血紅素的細(xì)胞色素）的合成。因此，鉛最終使有機(jī)體不能利用氧和葡萄糖生產(chǎn)能量來(lái)維持生命。第10章環(huán)境毒理學(xué)

21環(huán)境生物化學(xué)

(2)其他金屬取代

金屬酶中的金屬含有金屬離子的酶稱為金屬酶，酶分子中的金屬離子可以被另一種電荷相同和大小相似的金屬離子取代因而抑制酶的活性。鋅是一種常見(jiàn)的金屬酶的組分。Cd2＋與Zn2＋和之間化學(xué)性質(zhì)很相似，非常容易取代酶中的Zn2+，但是與鎘結(jié)合的酶并不具有相應(yīng)的功能，這就是鎘產(chǎn)生毒性的普遍原因?？杀籆d2＋抑制的酶有三磷酸腺昔酶、L-醇脫氫酶、淀粉酶、碳酸酐酶、竣肽酶和谷氨酸草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶等。第10章環(huán)境毒理學(xué)

22環(huán)境生物化學(xué)

(3)配位體與金屬酶中的金屬配位

有些配位體能與金屬酶中的金屬形成配合物，從而使抑制金屬酶的活性。例如，在含鎂的酶中，F(xiàn)-可與Mg2＋配位，因而抑制抑制酶的活性。高鐵細(xì)胞色素氧化酶是在線粒體內(nèi)氧化磷酸化過(guò)程中產(chǎn)生的最后一種細(xì)胞色素，它以特殊的方式來(lái)參與ATP的合成，其反應(yīng)的順序如下。第10章環(huán)境毒理學(xué)

23反應(yīng)式中“Fe(Ⅲ)-氧化酶”是代表高鐵細(xì)胞色素氧化酶，"Fe(Ⅱ）-氧化酶”是代表亞鐵細(xì)胞色素氧化酶，R表示無(wú)機(jī)磷酸鹽。氰離子CN-能高鐵細(xì)胞色素氧化酶中的Fe(Ⅲ)絡(luò)合，抑制第1部反應(yīng)中電子轉(zhuǎn)移，從而抑制ATP的合成。環(huán)境生物化學(xué)

(4)有機(jī)化合物與酶的共價(jià)結(jié)合有機(jī)化合物與酶的共價(jià)結(jié)合也可造成酶功能的抑制。這種結(jié)合通常發(fā)生是酶的活性部位羥基上。典型的例子是神經(jīng)毒氣二異丙基磷酰氟(DFP）和氨基甲酸酯與乙酰膽堿酯酶的結(jié)合。第10章環(huán)境毒理學(xué)

24環(huán)境生物化學(xué)

以上結(jié)合對(duì)乙酰膽堿酯酶活性造成不可逆的抑制，使之不能執(zhí)行原有催化乙酰膽堿水解的功能。乙酰膽堿是一種神經(jīng)傳遞物質(zhì)，在神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞中起著重要作用。正常的神經(jīng)沖動(dòng)中重要的一個(gè)步驟就是沖動(dòng)的休止需要通過(guò)乙酰膽堿的水解來(lái)實(shí)現(xiàn)。第10章環(huán)境毒理學(xué)

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因此，有機(jī)磷酸酯和氨基甲酸酯對(duì)乙酰膽堿酯酶抑制所造成的乙酰膽堿積累，將使神經(jīng)過(guò)分刺激，而引起機(jī)體痙攣、癱瘓等一系列神經(jīng)中毒病癥，甚至死亡。環(huán)境生物化學(xué)

10.3.1有毒物劑量和相對(duì)毒性1.有毒物劑量

有毒物對(duì)生物體的效應(yīng)差異很大。定量地來(lái)說(shuō)，這些差異包括能觀察到的毒性發(fā)作的最低水平，有機(jī)體對(duì)有毒物小增量的敏感度，對(duì)大多數(shù)生物體發(fā)生最終效應(yīng)（特別是死亡）的水平。生物體內(nèi)的一些重要物質(zhì)，如營(yíng)養(yǎng)性礦物質(zhì)，存在最佳的量范圍，過(guò)高或過(guò)低都可能有害。以上提到的因素可以用劑量-效應(yīng)關(guān)系來(lái)描述，該關(guān)系是毒物學(xué)最重要的概念之一。劑量是一種數(shù)量，通常指一種生物體單位體重暴露的有毒物的量。效應(yīng)是暴露某種有毒物對(duì)有機(jī)體的反應(yīng)。為了定義劑量-效應(yīng)關(guān)系式，需要指定一種特別的效應(yīng)，如生物體的死亡，還要指定效應(yīng)被觀察到的條件，如承受劑量的時(shí)間長(zhǎng)度。考慮一種指定的效應(yīng)，為一群同類生物體。在相對(duì)低的劑量水平，該類生物體沒(méi)有效應(yīng)（例如全部活著），而在更高的劑量所有生物體表現(xiàn)出效應(yīng)（例如全部死亡）。在以上兩種情況之間，存在一個(gè)劑量范圍，一些生物體以特定的方式產(chǎn)生效應(yīng)，而其他生物體則沒(méi)有，因此可以定義出一條劑量-效應(yīng)曲線。第10章環(huán)境毒理學(xué)

2610.3環(huán)境有毒物化學(xué)環(huán)境生物化學(xué)

S形曲線的中間點(diǎn)對(duì)應(yīng)的劑量是殺死50％目標(biāo)生物體的統(tǒng)計(jì)估計(jì)劑量，定義為L(zhǎng)D50。實(shí)驗(yàn)生物體死亡5%(LD5）和95%(LD95）的估計(jì)劑量通過(guò)在曲線上分別讀5％和95％死亡的劑量水平得到。S形曲線較陡表明LD5

和LD95的差別相對(duì)較小。第10章環(huán)境毒理學(xué)

27

劑量-效應(yīng)關(guān)系與生物種類和應(yīng)變能力、組織類型以及細(xì)胞群類等有關(guān)。圖10-2給出了一般化的劑量-效應(yīng)曲線圖。用相同方式把某一毒物給同一群實(shí)驗(yàn)動(dòng)物投人不同劑量，用累積死亡百分?jǐn)?shù)對(duì)劑量的常用對(duì)數(shù)作圖，就能得到劑量-效應(yīng)曲線。環(huán)境生物化學(xué)

表10-2列出了描述對(duì)人體有害的不同物質(zhì)毒性等級(jí)。根據(jù)一個(gè)平均大小的人的致命劑量，嘗試劇毒物質(zhì)（只要幾滴或更少）是致命的。而對(duì)于毒性很大的物質(zhì)，一茶匙的量也許有同樣的作用。然而，毒性小的物質(zhì)也許多達(dá)一升才能致死。

第10章環(huán)境毒理學(xué)

282.相對(duì)毒性環(huán)境生物化學(xué)

當(dāng)兩種物質(zhì)存在實(shí)質(zhì)性的LD50差異，就說(shuō)具有較低LD50的物質(zhì)毒性更大。這樣的比較必須假定進(jìn)行比較的兩種物質(zhì)的劑量-效應(yīng)曲線具有相似的斜率。到現(xiàn)在為止，毒性被描述為極端作用，即有機(jī)體的死亡，顯然這是不可逆的暴露后果。在大多數(shù)情況下，亞致死或可逆作用表現(xiàn)得更重要，這在藥物治療中常見(jiàn)，但是其他作用(無(wú)論是有害的還是有益的)卻很常見(jiàn)。根據(jù)藥物性質(zhì)的不同，藥物改變生物過(guò)程；因此潛在的危害幾乎總是存在。建立藥物劑量的考慮主要是為了發(fā)現(xiàn)具有足夠治療效果而沒(méi)有不希望的副作用。一種藥物的劑量-效應(yīng)曲線能被建立，通過(guò)逐漸加大劑量，從無(wú)作用水平到有作用、有害、甚至到致死量水平。該曲線斜率低則表示該藥物具有較寬的有效劑量范圍和安全范圍。第10章環(huán)境毒理學(xué)

29環(huán)境生物化學(xué)

10.3.2有毒物聯(lián)合作用協(xié)同作用相加作用

對(duì)抗作用多種（兩種或兩種以上）有毒物，同時(shí)作用于機(jī)體所產(chǎn)生的綜合毒性作用稱為有毒物的聯(lián)合作用假定兩種有毒物單獨(dú)作用的死亡率分別為M1和M2，則聯(lián)合作用的死亡率為M。第10章環(huán)境毒理學(xué)

30環(huán)境生物化學(xué)

（1）協(xié)同作用

多種有毒物聯(lián)合作用的毒性，大于其中各個(gè)有毒物成分單獨(dú)作用毒性的總和。在協(xié)同作用中，其中某一毒物成分能促進(jìn)機(jī)體對(duì)其他毒物成分的吸收加強(qiáng)、降解受阻、排泄遲緩、蓄積增多或產(chǎn)生高毒代謝物等，使混合物毒性增加。如四氯化碳與乙醇、臭氧與硫酸氣溶膠等。兩種有毒物協(xié)同作用的死亡率為M>M1＋M2第10章環(huán)境毒理學(xué)

31環(huán)境生物化學(xué)

（2）相加作用

多種有毒物聯(lián)合作用的毒性，等于其中各毒物成分單獨(dú)作用毒性的總和。在相加作用中，其中各毒物成分之間均可按比例取代另一毒物成分，而混合物毒性均無(wú)改變。當(dāng)各毒物成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)相近、性質(zhì)相似、對(duì)機(jī)體作用的部位及機(jī)理相同時(shí)，其聯(lián)合的結(jié)果往往呈現(xiàn)毒性相加作用。如丙烯睛與乙睛、稻瘟凈與樂(lè)果等。兩種有毒物相加作用的死亡率為M=Ml+M2。第10章環(huán)境毒理學(xué)

32環(huán)境生物化學(xué)

（3）對(duì)抗作用

多種有毒物聯(lián)合作用的毒性小于其中各毒物成分單獨(dú)作用毒性的總和。在對(duì)抗作用中，其中某一毒物成分能促進(jìn)機(jī)體對(duì)其他毒物成分的降解加速成、排泄加快、吸收減少或產(chǎn)生低毒代謝物等，使混合物毒性降低。如二氯乙烷與乙醇，亞硝酸與氰化物，硒與汞，硒與錫等。兩種有毒物對(duì)抗作用的死亡率為M<Ml＋M2。33環(huán)境生物化學(xué)

10.3.3嚴(yán)重致毒作用機(jī)制

1.致突變作用

生物細(xì)胞內(nèi)DNA發(fā)生改變從而引起的遺傳特性突變的作用稱為致突變作用(Mutageniceffect)。這種突變可以傳至后代。具有致突變作用的污染物質(zhì)稱為致突變物。致突變作用分為基因突變和染色體突變兩類?；蛲蛔兪荄NA堿基對(duì)的排列順序發(fā)生改變。它包含堿基對(duì)的轉(zhuǎn)換、顛換、插入和缺失四種類型（圖10-3）。

第10章環(huán)境毒理學(xué)

34環(huán)境生物化學(xué)

轉(zhuǎn)換是同型堿基之間的置換，即嘌呤堿被另一嘌呤堿取代，嘧啶堿被另一嘧啶堿取代。如亞硝酸可使帶氨基的堿基A、G和C，脫氨而變成帶酮基的堿基。于是可以引起一種如下的堿基對(duì)轉(zhuǎn)換。

其中A、G、T、C意義同圖10-3,HX為次黃嘌呤。即在DNA復(fù)制時(shí)A被HX取代，而后因HX較易同C配對(duì)及C又更易與G配對(duì)，所以進(jìn)一步復(fù)制時(shí)就出現(xiàn)圖10-3中轉(zhuǎn)換部分所示的G……C對(duì)。

第10章環(huán)境毒理學(xué)

35環(huán)境生物化學(xué)

顛倒是異型堿基之間的置換，就是嘌呤堿基為嘧啶堿基取代或反之亦是。顛倒和轉(zhuǎn)換統(tǒng)稱堿型置換，所致突變稱為堿型置換突變。插入和缺少分別是DNA堿基對(duì)順序中增加和減少一對(duì)堿基或幾對(duì)堿基，使遺傳代碼格式發(fā)生改變，自該突發(fā)點(diǎn)之后的一系列遺傳密碼都發(fā)生錯(cuò)誤。這兩種突變統(tǒng)稱為移碼突變。如丫啶類染料處理細(xì)胞時(shí)，很容易發(fā)生移碼突變。細(xì)胞內(nèi)染色體是一種復(fù)雜的核蛋白結(jié)構(gòu)，主要成分是DNA。在染色體上排列著很多基因。若其改變只限于基因范圍，就是上述的基因突變。而若涉及整個(gè)染色體，呈現(xiàn)染色體結(jié)構(gòu)或數(shù)目的改變，則稱為染色體畸變。第10章環(huán)境毒理學(xué)

36環(huán)境生物化學(xué)

染色體畸變屬于細(xì)胞水平的變化，這種改變可用普通光學(xué)顯微鏡直接觀察?；蛲蛔儗儆诜肿铀降淖兓?，不能用上法直接觀察，要用其他方法來(lái)鑒定。一個(gè)常用的鑒定基因突變的試驗(yàn)，是鼠傷寒沙門(mén)氏菌-哺乳動(dòng)物肝微粒體酶試驗(yàn)（艾姆斯試驗(yàn)）。突變本來(lái)是人類及生物界的一種自然現(xiàn)象，是生物進(jìn)化的基礎(chǔ)，但對(duì)于大多數(shù)機(jī)體個(gè)體往往有害。如人和哺乳動(dòng)物的性細(xì)胞如果發(fā)生突變，可以影響妊娠過(guò)程，導(dǎo)致不孕和胚胎早期死亡等；體細(xì)胞的突變，可能是形成癌腫的基礎(chǔ)。因此，致突變作用是毒理學(xué)和毒理化學(xué)中的一個(gè)很重要的課題。常見(jiàn)的具有致突變作用的有毒物包括：亞硝胺類、苯并［α］芘、甲醛、苯、砷、鉛、烷基汞化合物、甲基硫磷、敵敵畏、百草枯、黃曲霉素Bl等。第10章環(huán)境毒理學(xué)

37環(huán)境生物化學(xué)

2.致癌作用化合物致癌作用過(guò)程見(jiàn)圖10-4。能在動(dòng)物和人體中引起致癌的物質(zhì)稱為致癌物。致癌物根據(jù)性質(zhì)可分為化學(xué)（性）致癌物、物理性致癌物（如X射線、放射性核素氨）和生物性致癌物（如某些致癌病毒）。據(jù)估計(jì)，人類癌癥80％~85％與化學(xué)致癌物有關(guān)，在化學(xué)致癌物中又以合成化學(xué)物質(zhì)為主。38第10章環(huán)境毒理學(xué)

環(huán)境生物化學(xué)

化學(xué)致癌物的分類方法很多。按照對(duì)人和動(dòng)物致癌作用的不同，可分為確證致癌物、可疑致癌物和潛在致癌物。確證致癌物是經(jīng)人群流行病調(diào)查和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均已確定有致癌作用化學(xué)物質(zhì)?？梢芍掳┪锸且汛_定對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物致癌作用，而對(duì)人致癌性證據(jù)尚不充分的化學(xué)物質(zhì)。潛在致癌物是對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物致癌，但無(wú)任何資料表明對(duì)人有致癌作用的化學(xué)物質(zhì)。到1978年為止，確定為動(dòng)物致癌的化學(xué)物質(zhì)達(dá)到3000種，以后每年都有數(shù)以百計(jì)的新致癌物被發(fā)現(xiàn)。2017年，世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究中心(IARC)對(duì)致癌物的分類情況見(jiàn)表10-3。

39第10章環(huán)境毒理學(xué)

化學(xué)致癌物根據(jù)作用機(jī)理，可分為遺傳毒性致癌物和非遺傳毒性致癌物。遺傳毒性致癌物細(xì)分為：直接致癌物，即能直接與DNA反應(yīng)引起DNA基因突變的致癌物，如雙氯甲醚；間接致癌物，又稱前致癌物，它們不能與DNA反應(yīng)，而需要機(jī)體代謝活化轉(zhuǎn)變，經(jīng)過(guò)近致癌物至終致癌物后，才能與DNA反應(yīng)導(dǎo)致遺傳密碼修改，如苯并［α］芘、二甲基亞硝胺等。大多數(shù)目前已知的致癌物都是前致癌物。非遺傳毒性致癌物不與DNA反應(yīng)，而是通過(guò)其他機(jī)制，影響或呈現(xiàn)致癌作用的物質(zhì)。包括促癌物，可使已經(jīng)癌變細(xì)胞不斷增殖而形成瘤塊，如巴豆油中的巴豆醇二酯、雌性激素乙烯雌酚等，免疫抑制劑硝基咪唑硫嘌呤等；助致癌物可加速細(xì)胞癌變和已癌變細(xì)胞增殖成瘤塊，如二氧化硫、乙醇、兒茶酚、十二烷等，促癌物巴豆醇二酯同時(shí)也是助致癌物；固體致癌物，如石棉、塑料、玻璃等可誘發(fā)機(jī)體間質(zhì)的腫瘤。環(huán)境生物化學(xué)

40環(huán)境生物化學(xué)

化學(xué)致癌物的致癌機(jī)制非常復(fù)雜，仍在研討之中。關(guān)于遺傳毒性致癌物的致癌機(jī)制，一般認(rèn)為有兩個(gè)階段。第一是引發(fā)階段，即致癌物與DNA反應(yīng)，引起基因突變，導(dǎo)致遺傳密碼改變。第二是促長(zhǎng)階段，主要是突變細(xì)胞改變了遺傳信息的表達(dá)，增殖成為腫瘤，其中惡性腫瘤還會(huì)向機(jī)體其他部位擴(kuò)展。在引發(fā)階段中直接致癌物或間接致癌物的終致癌物，都是親電的性質(zhì)活潑物質(zhì)，能通過(guò)烷基化、芳基化等作用與DNA堿基中富電的氮或氧原子，以共價(jià)相結(jié)合而引起DNA基因突發(fā)。這是引發(fā)階段的始發(fā)機(jī)制如可以認(rèn)為，二甲基亞硝胺通過(guò)混合功能氧化酶催化氧化成活性中間產(chǎn)物N-亞硝基-N–羥甲基甲胺，再經(jīng)幾步化學(xué)轉(zhuǎn)化失去甲醛，最后產(chǎn)生活潑的親電甲基正碳離子CH3+，而與DNA堿基中富電的氮（或氧）原子相結(jié)合，使之烷基化，導(dǎo)致DNA基因突發(fā)。關(guān)于苯并［α］芘致癌的始發(fā)機(jī)制，可認(rèn)為主要是經(jīng)混合功能氧化酶催化氧化成相應(yīng)的7,8-環(huán)氧化物，再由水化酶作用形成相應(yīng)的7,8-二氫二醇，而后酶促氧化成7,8-二氫二醇-9,10-環(huán)氧化合物，經(jīng)開(kāi)環(huán)形成相應(yīng)芳基正碳離子，與DNA堿基中氮（或氧）相結(jié)合，使之芳基化，導(dǎo)致DNA基因突發(fā)。41第10章環(huán)境毒理學(xué)

環(huán)境生物化學(xué)

42第10章環(huán)境毒理學(xué)

環(huán)境生物化學(xué)

3.致畸作用

化學(xué)致畸作用(Chemicalabnormality)是指化學(xué)物質(zhì)引起人或動(dòng)物胚胎發(fā)育過(guò)程中形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，引起的生育缺陷作用。具有致畸作用的有毒物質(zhì)稱為致畸物。

化學(xué)致畸作用機(jī)理目前尚不完全清楚，認(rèn)為可能的化學(xué)致畸作用機(jī)理主要有四類：1)突變引起胚胎發(fā)育異常

化學(xué)品作用于胚胎體細(xì)胞會(huì)引起胚胎發(fā)育異常，造成畸胎，這種畸形是非遺傳的，除形態(tài)缺陷外，有時(shí)還產(chǎn)生代謝功能缺陷。2)胚胎細(xì)胞代謝異常

一些化學(xué)品可引起細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)和通透性改變，另一些化學(xué)品從胚胎排出的速度較從母體慢而招致蓄積，由此影響所有發(fā)育分化過(guò)程的酶活性并產(chǎn)生發(fā)育過(guò)程障礙。3)細(xì)胞死亡和增值速度減慢

許多化學(xué)毒物致畸作用是因能殺死細(xì)胞，尤其是正在增值的細(xì)胞。致畸物進(jìn)入胚胎后，常在數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)引起某些組織的明顯壞死，導(dǎo)致這些組織的器官畸形。4)胚胎組織發(fā)育過(guò)程的不協(xié)調(diào)

化學(xué)致畸物進(jìn)入胚胎可引起某些組織或某細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程改變，造成各組織細(xì)胞之間在時(shí)間和空間關(guān)系上的紊亂，導(dǎo)致特定的組織和器官的發(fā)育異常。43第10章環(huán)境毒理學(xué)

環(huán)境生物化學(xué)

10.4.1金屬有毒物質(zhì)的生物化學(xué)效應(yīng)

1.砷的生物化學(xué)效應(yīng)砷的化學(xué)性質(zhì)和磷相似，因此，砷可以干擾某些有磷參與的生化反應(yīng)。例如，砷酸鹽對(duì)羥基和硫醇基缺乏親合力，它不能抑制任何酶系統(tǒng)，因此毒性較大，但AsSO3-4卻可抑制三磷酸腺昔ATP合成（圖10-5）。44第10章環(huán)境毒理學(xué)

10.4環(huán)境有毒物質(zhì)的生物化學(xué)效應(yīng)環(huán)境生物化學(xué)

45第10章環(huán)境毒理學(xué)

當(dāng)砷酸根存在時(shí)，就能替代磷酸根，產(chǎn)生1-砷酸基-3-磷酸甘油酸酯而不是1,3-二磷酸甘油酸酯，代替磷酸化作用而發(fā)生砷酸基水解，生成3-磷酸甘油酸酯及砷酸根，使反應(yīng)中沒(méi)有ATP生成。高濃度的無(wú)機(jī)砷化合物會(huì)凝固蛋白質(zhì)，這種危害可能是砷與維持蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)和三級(jí)結(jié)構(gòu)的二硫鍵反應(yīng)引起的，也可能歸因于與蛋白質(zhì)活性部位反應(yīng)。已知的砷的三種主要生物化學(xué)效應(yīng)是蛋白質(zhì)的凝固，與輔酶的絡(luò)合及對(duì)ATP合成的抑制。對(duì)于砷中毒的常用解毒劑，是含有硫基基團(tuán)并能與砷酸根結(jié)合的化合物。其中之一是2,3-二巰基丙醇（BAL)（在下面還將介紹BAL可作為鉛中毒的解毒劑）,BAL可從蛋白質(zhì)中除去砷酸根，并恢復(fù)正常的酶功能。

環(huán)境生物化學(xué)

2.鉛的生物化學(xué)效應(yīng)鉛的主要生化效應(yīng)是干擾亞鐵血紅素的合成，此外鉛的攝入影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化道和腎等。鉛對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害是通過(guò)對(duì)腦細(xì)胞和神經(jīng)的未知生化效應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)，這種效應(yīng)可引起因抽搐造成的疲勞和頭痛、腦麻痹、失明和智力遲鈍等。鉛抑制腎臟從排泄前的原尿中再吸收葡萄糖、磷酸根和氨基酸等，從而造成腎功能受損。鉛和鈣的化學(xué)性質(zhì)相似，因此鉛能在骨骼中積蓄。貯存在骨骼中的鉛可與磷酸根結(jié)合重新游離出來(lái)，當(dāng)遷移到軟組織時(shí)能產(chǎn)生毒性作用。

鉛的一些損害作用是可恢復(fù)的。如對(duì)血紅素合成的抑制，只要暴露的時(shí)間不長(zhǎng)，當(dāng)鉛被除去后，影響立刻逆向進(jìn)行。整合劑用于治療鉛中毒，還可用CaEDTA及BAL(2,3-二硫基丙醇）等處理十分有效。46第10章環(huán)境毒理學(xué)

環(huán)境生物化學(xué)

鰲合劑可用于鉛中毒的治療。除了用EDTA鈣作解毒劑外，還可使用BAL來(lái)處理鉛的中毒。BAL是抗路易斯毒氣劑的縮寫(xiě)。在第一次世界大戰(zhàn)時(shí)曾用它作為含砷毒氣的解毒劑。BAL與鉛形成一種絡(luò)合物，這種絡(luò)合物是無(wú)害的，而且可以通過(guò)腎臟和肝臟排泄出去：47第10章環(huán)境毒理學(xué)

環(huán)境生物化學(xué)

3.汞的生物化學(xué)效應(yīng)汞的毒性隨其化學(xué)形態(tài)及暴露時(shí)間而改變。如果吞食了元素汞，一般可能排泄而無(wú)嚴(yán)重毒害，但如果吸進(jìn)了汞的蒸氣，它就經(jīng)過(guò)血液系統(tǒng)進(jìn)入大腦，從而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重?fù)p害。對(duì)于甲基汞，不論是吞食或是吸入，都易被血液吸收并運(yùn)送至大腦，并在腦組織中滯留幾個(gè)月之久，造成嚴(yán)重?fù)p害。通過(guò)厭氧甲烷細(xì)菌使元素汞或無(wú)機(jī)汞鹽轉(zhuǎn)化為甲基汞，是汞污染危害最大的問(wèn)題之一。含Co(Ⅲ）維生素B12輔酶對(duì)于這種轉(zhuǎn)化是必需的輔助因子。結(jié)合在該輔酶中鈷上的甲基被甲基鈷胺素的酶（在ATP的存在下）催化作用轉(zhuǎn)移至汞離子上，形成甲基汞離子CH3Hg+，或二甲基汞，(CH3)2Hg，酸性條件有利于將二甲基汞轉(zhuǎn)化為可溶于水的甲基汞。48第10章環(huán)境毒理學(xué)

環(huán)境生物化學(xué)

甲基汞通過(guò)浮游生物進(jìn)入食物鏈，并被魚(yú)富集。烷基汞很容易溶于有機(jī)物中，特別易溶于細(xì)胞膜或腦組織的類脂里，碳-汞共價(jià)鍵不容易破壞，使得烷基汞化合物能通過(guò)胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒組織，毒害胎兒，這種現(xiàn)象可能是由于烷基汞能透過(guò)細(xì)胞膜而其他汞化合物則沒(méi)有這一特性之故。汞對(duì)硫有較強(qiáng)的親和力，因此汞與蛋白質(zhì)包括酶中的-SH基很容易結(jié)合，也能與含有-SH基的血紅蛋白和血清白蛋白結(jié)合。49第10章環(huán)境毒理學(xué)

環(huán)境生物化學(xué)

10.4.2有毒無(wú)機(jī)化合物的生物化學(xué)效應(yīng)1.氰化物的生物化學(xué)效應(yīng)氰化物與一氧化碳及亞硝酸根離子不同，它不會(huì)干擾細(xì)胞對(duì)氧的接受過(guò)程。但是，它能抑制促進(jìn)線粒體中利用氧產(chǎn)生ATP的氧化酶。在此過(guò)程中，氰化物與高鐵細(xì)胞色素氧化酶結(jié)合，其順序如下：50第10章環(huán)境毒理學(xué)

實(shí)際上Fe（Ⅲ）-氧化酶是葡萄糖氧化釋放出的電子最終受體，所生成的Fe（Ⅱ）-氧化酶能把電子傳遞給氧，再通過(guò)氫離子反應(yīng)產(chǎn)生水，并在該過(guò)程中制造出高能ATP。氰化物卻能通過(guò)與高鐵細(xì)胞色素氧化酶中Fe（Ⅲ）結(jié)合而產(chǎn)生干擾，抑制步驟I中的電子傳遞，從而抑制利用氧制造ATP的總過(guò)程。氰化物解毒的代謝途徑，是通過(guò)與硫代硫酸鹽或膠體硫的反應(yīng)，轉(zhuǎn)化氰化物為毒性較小的硫氰酸鹽：環(huán)境生物化學(xué)

51這個(gè)反應(yīng)被硫氰酸酶（也叫做線粒體硫轉(zhuǎn)移酶）催化。雖然在血液中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這種酶，但這種酶豐富地存在于肝和腎組織中。因此，硫代硫酸鹽可作為氰化物中毒的一種解毒劑。通常以靜脈注射方式解毒。氰化物也可用亞硝酸根離子來(lái)解毒，而亞硝酸根本身是一種有毒物質(zhì)。環(huán)境生物化學(xué)

2.NO-2離子的生物化學(xué)效應(yīng)

NO-2離子能影響血紅蛋白，是由于NO-2離子能氧化血紅蛋白（HbFe(Ⅱ)）中Fe(Ⅱ)產(chǎn)生高鐵血紅蛋白（HbFe(Ⅲ)）。這種褐色物質(zhì)不能攜帶氧，因而能導(dǎo)致組織缺氧有時(shí)引起死亡。高鐵血紅蛋白的產(chǎn)生是可逆的，并且有兩種酶系統(tǒng)能把且HbFe(Ⅲ)還原成HbFe(Ⅱ),其中一種為高鐵血紅蛋白心肌黃酶，可與輔酶NADH結(jié)合。如果嬰幼兒缺少這種輔酶，就顯著地增加了他們對(duì)亞硝酸鹽的中毒。52第10章環(huán)境毒理學(xué)

環(huán)境生物化學(xué)

亞硝酸鹽能有效地應(yīng)用于氰化物解毒。這是因?yàn)楦哞F血紅蛋白HbFe(Ⅲ)易與氰化物結(jié)合，逆轉(zhuǎn)了氰化物與高鐵細(xì)胞色素氧化酶（HbFe(Ⅲ)-氧化酶）的反應(yīng)，即從氰化高鐵細(xì)胞色素氧化酶中把氰離子奪走，再生高鐵細(xì)胞色素氧化酶。發(fā)生這種反應(yīng)是因?yàn)樵贖bFe(Ⅲ)-氧化酶中的鐵是＋3氧化態(tài)。當(dāng)氰化物中毒病人用亞硝酸鈉靜脈注射或吸人亞硝酸戊酯的方法進(jìn)行治療時(shí)，可產(chǎn)生高鐵血紅蛋白，即用下面的反應(yīng)表示高鐵細(xì)胞色素氧化酶與氰根離子分開(kāi)。

然后再用硫代硫酸鹽處理，以除去氰化物：53第10章環(huán)境毒理學(xué)

1978年6月，中國(guó)癌癥學(xué)會(huì)專家通報(bào)，中國(guó)食道癌的高發(fā)率與土壤中硝酸鹽和亞硝酸鹽高含量有相關(guān)性。其它因素是土壤中存在某些真菌和Mo的缺乏。在中國(guó)的一些地區(qū)，食道癌的發(fā)病率是每年15人／15萬(wàn)人，為美國(guó)平均水平的45倍。

已證明在人體小腸上部好氧部位可從有機(jī)化合物合成硝酸鹽和亞硝酸鹽，這個(gè)發(fā)現(xiàn)對(duì)于提出亞硝酸鹽對(duì)人類的致癌起了重要的支持作用。因?yàn)檫@樣合成的亞硝酸根，在腸道下段呈相對(duì)酸性環(huán)境的結(jié)腸和盲腸里有可能形成致癌化合物。環(huán)境生物化學(xué)

54環(huán)境生物化學(xué)

3.一氧化碳的生物化學(xué)效應(yīng)

一氧化碳對(duì)吸入它的高等動(dòng)物有毒性，這種毒性是由于CO與血紅蛋白中的血紅素部分反應(yīng)生成碳氧血紅蛋白：正常情況下，含四個(gè)鐵的血紅素分子與四個(gè)氧分子結(jié)合生成一個(gè)單獨(dú)的血紅蛋白分子，血紅蛋白在肺部獲得氧氣，并以氧合血紅蛋白方式攜帶到組織的毛細(xì)血管中使O2釋放。在這種組織中，CO2溶解在血漿中，并運(yùn)送至肺部釋放出。CO與O2在大小和形狀上均較類似，所以很容易與血紅蛋白結(jié)合。血紅蛋白分子的四個(gè)血紅素基團(tuán)中任何一個(gè)與CO結(jié)合都會(huì)干擾氧氣的輸送。碳氧血紅蛋白不能像氧合血紅蛋白那樣很快離解，阻止了氧氣的釋放和CO2吸收。組織無(wú)氧氣供給，就喪失了正常生理功能，不能進(jìn)行蛋白質(zhì)、核酸和脂類的合成，這是因?yàn)闆](méi)有氧化的磷酸化作用，糖酵解不能提供生物分子合成所需要的能量。55第10章環(huán)境毒理學(xué)

環(huán)境生物化學(xué)

由于碳氧血紅蛋白的形成產(chǎn)生的另一危害是血液中二氧化碳的積蓄會(huì)導(dǎo)致酸度增加。細(xì)胞由于厭氧酵解積累了丙酮酸、乳酸和其他酸，產(chǎn)生了導(dǎo)致酸中毒的條件，更增加細(xì)胞接受氧氣的困難，而且酸度