CCB在CKD應(yīng)用中的問(wèn)題與澄清中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院腎內(nèi)科王宗謙應(yīng)正確評(píng)價(jià)CCB在腎科的地位和價(jià)值CCB降壓作用良好臨床腎病中幾乎每天使用哪些問(wèn)題已較明確？哪些問(wèn)題還需進(jìn)一步澄清？CCBCCB在腎病高血壓治療中已明確的優(yōu)勢(shì)

嚴(yán)格控制血壓保護(hù)腎臟，延緩腎病進(jìn)展降低心血管疾病危險(xiǎn)可與多種降壓藥聯(lián)用無(wú)絕對(duì)禁忌癥，適合伴各種危險(xiǎn)因素的腎病患者長(zhǎng)效二氫吡啶CCB在慢性腎臟病高血壓中應(yīng)用的專家共識(shí)長(zhǎng)效CCB降壓效果明確，保護(hù)腎功能，腎衰治療中具有重要地位長(zhǎng)效CCB是聯(lián)合用藥治療慢性腎臟病合并高血壓最常用的選擇之一ChineseGeneralPractice,2006.20.CCB應(yīng)用中需要澄清的幾個(gè)問(wèn)題擴(kuò)張腎入球小動(dòng)脈、會(huì)否造成高跨膜壓？如何看待新型多通道藥物的腎臟保護(hù)作用？CCB對(duì)蛋白尿影響如何？CCB與ACEI/ARB有怎樣的關(guān)系？CCB是否能被透析清除？CCB應(yīng)用中需要澄清的幾個(gè)問(wèn)題擴(kuò)張腎入球小動(dòng)脈、會(huì)否造成高跨膜壓？如何看待新型多通道藥物的腎臟保護(hù)作用？CCB對(duì)蛋白尿影響如何？CCB與ACEI/ARB有怎樣的關(guān)系？CCB是否能被透析清除？CCB對(duì)跨膜壓無(wú)不良影響在全身有效降壓前提下腎小球內(nèi)灌注壓明顯下降CKD時(shí)入球動(dòng)脈已代償性擴(kuò)張CCB以擴(kuò)張入球小動(dòng)脈為主，但也不同程度擴(kuò)張出球小動(dòng)脈動(dòng)物模型證明用CCB后腎小球跨膜壓并不上升JournalofHypertension2009,27:1121–1122出球小動(dòng)脈入球小動(dòng)脈動(dòng)物模型證實(shí)：用CCB后腎小球跨膜壓并不升高5/6NxSHR-UniNxDOCA-UniNxDM-UniNx對(duì)照組CCB組CCB對(duì)不同的腎臟損傷模型中腎臟微循環(huán)的作用EpsteinKI1998AprilNephrologyforum硝苯地平與氨氯地平

對(duì)出入球小動(dòng)脈的影響基本一致HypertensRes.1996;19:31-6.CCB應(yīng)用中需要澄清的幾個(gè)問(wèn)題擴(kuò)張腎入球小動(dòng)脈、會(huì)否造成高跨膜壓？如何看待新型多通道藥物的腎臟保護(hù)作用？CCB對(duì)蛋白尿影響如何？CCB與ACEI/ARB有怎樣的關(guān)系？CCB是否能被透析清除？鈣通道亞型的特征L-typeT-typeN-type調(diào)節(jié)組織分布阻滯劑阻滯效果高電壓激活，持續(xù)失活低電壓激活，暫時(shí)失活高電壓激活，中度失活平滑肌、心、腦等腎、心、腦等神經(jīng)細(xì)胞等所有鈣通道阻滯劑Ni2+等Conotoxin等血管擴(kuò)張和血壓降低減少心率抑制去甲腎上腺素釋放只有阻斷L型鈣通道

才能有效地降低系統(tǒng)血壓阻斷L通道鈣拮抗劑有效降低系統(tǒng)血壓降壓獲益阻斷T通道阻斷N通道Mancia&Grassi2002基線治療后200190180170160150140130血壓水平(mmHg)血壓水平(mmHg)收縮壓HOPEPROGRESSCAPPPNORDILSTONESTOP-2ALLHATHOTLIFE120110100908070基線治療后舒張壓INSIGHT高選擇性L通道療效確切：降壓幅度最大硝苯地平主要阻斷L型Ca2+通道

降壓效果確切

JPET1999;291:464–473新型多通道CCB循證證據(jù)不足，風(fēng)險(xiǎn)大對(duì)T/N型鈣通道選擇性高的CCB，不直接影響血管平滑肌的收縮功能L/N/PQ通道藥物：

西尼地平（cilnidipine）、福尼地平（efonidipine）等僅有動(dòng)物研究，無(wú)大型臨床循證研究L/T型通道藥物：

米貝地爾，上市僅僅一年即退市原因：嚴(yán)重的藥物間相互作用Circ.Res.2007;100;342-353Circulation.1998;98:831-2.CCB應(yīng)用中需要澄清的幾個(gè)問(wèn)題擴(kuò)張腎入球小動(dòng)脈、會(huì)否造成高跨膜壓？如何看待新型多通道藥物的腎臟保護(hù)作用？CCB對(duì)蛋白尿影響如何？CCB與ACEI/ARB有怎樣的關(guān)系？CCB是否能被透析清除？CCB可減少蛋白尿除跨膜壓以外，蛋白尿還和多種機(jī)制有關(guān)CCB的良好抗氧化作用有利于減少蛋白尿生成并減輕腎臟損害臨床研究顯示CCB對(duì)蛋白尿影響與ACEI相似血管內(nèi)皮、足突細(xì)胞異常是蛋白尿形成的基礎(chǔ)PhysiologyReview2008，88：451腎小球屏障示意圖足突細(xì)胞腎小球基底膜內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞表層血漿經(jīng)腎小球屏障濾過(guò)形成原尿內(nèi)皮細(xì)胞表層在蛋白尿選擇性濾過(guò)中起重要作用PhysiologyReview2008，88：451CCB可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激而減少蛋白尿生成足突細(xì)胞各種損傷（高糖，ROS，AngIITGFb剪切力改變等等）VEGF-2Angiopoietin-2內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙蛋白尿CCB活性氧TGFb：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子βVEGF-2：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子－2Angiopoietin－2:血管生成素－2ROS：活性氧簇足細(xì)胞上有大量鈣通道蛋白，AngII促使足突細(xì)胞內(nèi)Ca2+通道蛋白明顯增加KI57,2000.41AngiotensinIIModulatesGlomerularCapillaryPermselectivityinRatIsolatedPerfusedKidneyLapinskietal.JAmScoNephrol.1996;7(5):653-660AngiotensinIIModulatesGlomerularCapillaryPermselectivityinRatIsolatedPerfusedKidneyLapinskietal.JAmScoNephrol.1996;7(5):653-660長(zhǎng)效硝苯地平減少蛋白尿與ACEI相當(dāng)250200150100500尿蛋白(mg/24h)治療前 治療后37%*治療前 治療后37%*長(zhǎng)效硝苯地平ACEICardiology.1997;88Suppl13:38-42J-MIND試驗(yàn)NICE-Combi：硝苯地平控釋片＋ARB組比

ARB加量更有效降低UAE75％25％中位數(shù)P<0.05P<0.05NSNS8周16周ARB加量

（n=52）拜新同

聯(lián)合ARB（n=49）61.940.567.662.3050100150200UAE（mg/gCr）UAE：尿白蛋白排泄率Jhypertens.2005;23:445-453.CCB應(yīng)用中需要澄清的幾個(gè)問(wèn)題擴(kuò)張腎入球小動(dòng)脈、會(huì)否造成高跨膜壓？如何看待新型多通道藥物的腎臟保護(hù)作用？CCB對(duì)蛋白尿影響如何？CCB與ACEI/ARB有怎樣的關(guān)系？CCB是否能被透析清除？ValentinoVAetal.ArchInternMed.1991;151:2367-2372VivianEMetal.AnnPharmacother.2001;35:452-463.DilationofafferentarteriolemainlyDilationofbothafferentandefferentarterioleEfferentarterioleGlomerulusDHPCCBACEinhibitorBowman’scapsuleAfferent

arterioleEfferentarterioleAfferent

arterioleGlomerulusBowman’scapsuleGlomerulareffectsofCCBandACEI

Glomerularpressure

AlbuminexcretionrateˉGlomerularpressureˉAlbuminexcretionrateCCB聯(lián)合ACEI/ARB優(yōu)勢(shì)高血壓外周血管收縮CCB血壓降低外周血管舒張醛固酮水平↑SNS激活，RAAS活化AngⅡ↑ACEI/ARB降低AngⅡACEI/ARB外周血管抵抗↓血壓下降JHumHypertens2002;16:75-78AmJHypertens2004;17:793-801L型鈣通道參與血管緊張素II的血管收縮作用L型鈣通道血管收縮血管緊張素II使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高HypertensionJanuary2003血管緊張素II使神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度呈劑量依賴性升高AII：血管緊張素II10pM和100pM為兩個(gè)不同濃度硝苯地平可降低血管緊張素所致的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高HypertensionJanuary2003：56在原代培養(yǎng)的大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞，觀察血管緊張素II對(duì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的影響和硝苯地平的作用硝苯地平可逆轉(zhuǎn)血管緊張素II引起的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高

細(xì)胞漿Ca2+(nM)基線血管緊張素II硝苯地平***P<0.05香港大陸臺(tái)灣CCB是中國(guó)使用最多的降壓藥種類IMSCHPA2007Q2MAT大陸香港臺(tái)灣我國(guó)不同學(xué)科高血壓藥物的使用情況CCBARB

DACEI

B-B心內(nèi)科CCBARB

DCCBARB

DACEI

B-BACEI

B-B內(nèi)分泌科腎內(nèi)科眾多證明ACEI/ARB優(yōu)于對(duì)照組的試驗(yàn)中，聯(lián)用CCB起了重要作用RENNAL：77.9%聯(lián)用CCBMICROHOPE：

46.3%聯(lián)用CCBACCOMPLISH：49.9%聯(lián)用CCB耐受性最好，安全性高明確減緩腎功能進(jìn)展明確減少心血管事件明確減少蛋白尿CCB聯(lián)合用藥最佳配伍－ACEI/ARBDiabetesCare2004,27(4):874-9Lancet2000,22:355(9200):253-9BakrisGL,etal.Lancet2010,375:1173-1181

近年來(lái)多個(gè)大型臨床研究均證實(shí)：

以CCB為基礎(chǔ)的聯(lián)合降壓方案療效卓越！CCB為基礎(chǔ)的降壓治療減少心血管病事件

CCB為基礎(chǔ)的降壓治療優(yōu)于ARBCCB為基礎(chǔ)的降壓治療優(yōu)于

-阻滯劑+利尿劑

BrownM,etal.Lancet2000;356:366–72PoulterNR,etal.2005,366(9489):907-13.JuliusSetal.Lancet.June2004;363..CCB能明顯降低腦卒中和其他心血管事件的發(fā)生CCB為基礎(chǔ)的治療方案可有效控制血壓，并降低心血管疾病并發(fā)癥HOT-PlendilLiuLetal.JofHypertension2005,23:2157-2172Hanssonetal.Lancet1998;351:1755-62CCB應(yīng)用中需要澄清的幾個(gè)問(wèn)題擴(kuò)張腎入球小動(dòng)脈、會(huì)否造成高跨膜壓？如何看待新型多通道藥物的腎臟保護(hù)作用？CCB對(duì)蛋白尿影響如何？CCB與ACEI/ARB有怎樣的關(guān)系？CCB是否能被透析清除？透析患者降壓藥的應(yīng)用情況

HEMO研究（USA）

72％HD患者接受降壓藥

48％CCB

24%ACEI

21%β阻滯劑

中國(guó)的調(diào)查

77％接受降壓藥

53％ACEI和/或ARB

53％CCB透析患者臨床降壓藥物使用種類及比例透析患者（1543例）降壓藥使用陳香美，中國(guó)人民解放軍腎病專業(yè)協(xié)作組中國(guó)血液凈化，2005，5（4）235CCB雖不是腎實(shí)質(zhì)性高血壓的首選藥但是腎實(shí)質(zhì)性高血壓應(yīng)用最多的藥物透析患者降壓藥的選用

ESRD時(shí)CCB血透清除率小，故無(wú)需調(diào)整劑量

ARB高鉀和過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率低。透析患者服用ACEI高鉀血癥發(fā)生率增加，用AN69膜血透者服用ACEI易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)（7.2％）

SeminarsDial2004;17:288ACEI和ARB均有可能加重貧血

AmJNephrol2003;23:287妊娠、高血鉀癥、雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄ARB妊娠、血管神經(jīng)性水腫、高鉀血癥、雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄ACEI腎衰、高血鉀癥醛固酮拮抗劑A-V阻滯(2或3度)心力衰竭非二氫吡啶類CCB快速性心律失常、心力衰竭——二氫吡啶類CCB外周血管病、代謝綜合征、糖耐量異常、運(yùn)動(dòng)員和強(qiáng)體力活動(dòng)者、慢阻肺哮喘

A-V阻滯(2或3度)-阻滯劑代謝綜合征、糖耐量異常、妊娠痛風(fēng)噻嗪類利尿劑相對(duì)禁忌癥

絕對(duì)禁忌癥CCB在透析患者中無(wú)禁忌GiuseppeMancia,Co-Chairperson,GuyDeBacker,etal.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536CCB類降壓藥不易被透析清除受體阻滯劑α受體阻滯劑ACEI易被透析清除CCBARB不易被透析清除《DialysisofDrugs》：

拜新同不被透析清除藥品說(shuō)明書(shū)——

具有法律效力的臨床用藥依據(jù)小結(jié)：

CCB在腎