2025年抗腫瘤藥物試題及答案一、單項(xiàng)選擇題（每題2分，共30題，合計(jì)60分）1.關(guān)于Claudin18.2靶向藥物的作用機(jī)制，以下描述錯(cuò)誤的是：A.通過抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）殺傷腫瘤細(xì)胞B.僅適用于Claudin18.2高表達(dá)（IHC3+）的胃癌患者C.部分藥物采用Fc段工程化改造增強(qiáng)效應(yīng)功能D.可與化療聯(lián)合用于一線治療局部晚期胃癌2.第三代EGFR-TKI奧希替尼耐藥后，針對(duì)C797S突變的新型藥物設(shè)計(jì)策略中，最可能采用的是：A.不可逆共價(jià)結(jié)合野生型EGFRB.雙特異性抗體同時(shí)靶向EGFR和METC.變構(gòu)抑制劑阻斷EGFR二聚化D.泛HER家族抑制劑覆蓋所有突變亞型3.以下哪項(xiàng)不是CAR-NK細(xì)胞相比CAR-T細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)？A.無需HLA配型即可輸注B.脫靶效應(yīng)導(dǎo)致的細(xì)胞因子風(fēng)暴風(fēng)險(xiǎn)更低C.體內(nèi)持久性更長，復(fù)發(fā)率更低D.可通過多靶點(diǎn)設(shè)計(jì)提高腫瘤識(shí)別特異性4.針對(duì)KRASG12C突變的新型抑制劑（如GDC-6036）相比sotorasib的改進(jìn)點(diǎn)不包括：A.更強(qiáng)的血腦屏障穿透能力B.對(duì)KRASG12D突變的交叉抑制活性C.采用可逆共價(jià)結(jié)合模式減少脫靶毒性D.優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)提高生物利用度5.免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）聯(lián)合TKI治療肝細(xì)胞癌（HCC）時(shí)，需特別關(guān)注的不良反應(yīng)是：A.甲狀腺功能減退B.間質(zhì)性肺炎C.蛋白尿伴血肌酐升高D.皮膚色素脫失6.ADC藥物的“彈頭”部分若選擇拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（如DXd），其主要?dú)麢C(jī)制是：A.破壞微管蛋白聚合B.抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I導(dǎo)致雙鏈斷裂C.干擾嘌呤核苷酸合成D.激活半胱天冬酶誘導(dǎo)凋亡7.關(guān)于LAG-3抑制劑（如relatlimab）的作用機(jī)制，正確的是：A.直接結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面LAG-3分子B.增強(qiáng)Treg細(xì)胞的免疫抑制功能C.與PD-1抑制劑聯(lián)用可解除T細(xì)胞雙重抑制信號(hào)D.僅對(duì)PD-L1高表達(dá)腫瘤有效8.前列腺特異性膜抗原（PSMA）靶向藥物在去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）中的應(yīng)用進(jìn)展，以下錯(cuò)誤的是：A.68Ga-PSMAPET/CT可用于轉(zhuǎn)移灶精準(zhǔn)定位B.177Lu-PSMA-617屬于放射性核素偶聯(lián)藥物（RDC）C.小分子PSMA抑制劑相比抗體類藥物穿透性更差D.聯(lián)合阿比特龍可提高客觀緩解率9.針對(duì)TP53突變腫瘤的治療策略中，目前臨床研究進(jìn)展最快的是：A.恢復(fù)突變p53蛋白的野生型構(gòu)象B.抑制MDM2-p53相互作用C.激活STING通路誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡D.靶向p53下游效應(yīng)基因如p2110.雙特異性抗體（BsAb）治療B細(xì)胞淋巴瘤時(shí)，設(shè)計(jì)靶點(diǎn)組合最合理的是：A.CD20×CD3B.CD19×PD-1C.CD22×CTLA-4D.CD30×CD1611.關(guān)于表觀遺傳調(diào)控藥物（如EZH2抑制劑）的臨床應(yīng)用，錯(cuò)誤的是：A.主要用于存在EZH2功能獲得性突變的淋巴瘤B.可與PD-1抑制劑聯(lián)用增強(qiáng)腫瘤免疫原性C.單藥治療時(shí)需監(jiān)測(cè)血小板減少等血液學(xué)毒性D.對(duì)實(shí)體瘤的療效優(yōu)于血液系統(tǒng)腫瘤12.新型CDK4/6抑制劑（如abemaciclib）相比palbociclib的優(yōu)勢(shì)在于：A.無需與芳香化酶抑制劑聯(lián)用B.具有更強(qiáng)的腦轉(zhuǎn)移灶穿透能力C.骨髓抑制毒性更輕D.可用于HER2陽性乳腺癌一線治療13.針對(duì)MET14號(hào)外顯子跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），以下治療選擇錯(cuò)誤的是：A.一線首選capmatinib或tepotinibB.耐藥后可檢測(cè)MET擴(kuò)增或EGFR突變C.腦轉(zhuǎn)移患者優(yōu)先選擇克唑替尼D.免疫聯(lián)合治療需謹(jǐn)慎評(píng)估PD-L1表達(dá)14.嵌合抗原受體巨噬細(xì)胞（CAR-M）的潛在優(yōu)勢(shì)不包括：A.可通過吞噬作用清除腫瘤細(xì)胞B.分泌促炎細(xì)胞因子激活適應(yīng)性免疫C.對(duì)實(shí)體瘤微環(huán)境（TME）的穿透能力更強(qiáng)D.無需考慮HLA限制性15.關(guān)于PARP抑制劑（PARPi）在卵巢癌維持治療中的應(yīng)用，以下說法錯(cuò)誤的是：A.無論BRCA突變狀態(tài)，HRD陽性患者均可獲益B.與貝伐珠單抗聯(lián)用可延長無進(jìn)展生存期（PFS）C.治療前需檢測(cè)gBRCA和sBRCA突變狀態(tài)D.耐藥機(jī)制主要與HR通路功能恢復(fù)無關(guān)16.新型TIM-3抑制劑（如MBG453）的作用特點(diǎn)是：A.僅阻斷TIM-3與半乳糖凝集素-9的結(jié)合B.對(duì)耗竭T細(xì)胞的復(fù)蘇效果優(yōu)于PD-1抑制劑C.單藥治療黑色素瘤的客觀緩解率（ORR）超過50%D.與LAG-3抑制劑聯(lián)用時(shí)毒性疊加風(fēng)險(xiǎn)低17.ADC藥物DS-8201（德曲妥珠單抗）在乳腺癌治療中突破HER2低表達(dá)（IHC1+或2+且ISH-）的關(guān)鍵機(jī)制是：A.采用可裂解連接子提高彈頭釋放效率B.抗體部分對(duì)HER2的親和力更低C.拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑彈頭的旁觀者效應(yīng)D.Fc段改造增強(qiáng)ADCC效應(yīng)18.針對(duì)EGFR20號(hào)外顯子插入突變（EGFRex20ins）的NSCLC，以下藥物匹配錯(cuò)誤的是：A.莫博賽替尼（mobocertinib）——靶向exon20插入B.舒沃替尼（sunvozertinib）——覆蓋多種插入亞型C.埃萬妥單抗（amivantamab）——雙特異性抗體D.奧希替尼——一線治療首選19.關(guān)于TKI藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)（TDM）的臨床意義，正確的是：A.所有TKI均需常規(guī)監(jiān)測(cè)血藥濃度B.伊馬替尼血藥濃度<1000ng/mL時(shí)療效顯著下降C.TDM可完全替代基因檢測(cè)指導(dǎo)耐藥處理D.肝功能異常患者無需調(diào)整劑量20.新型腫瘤疫苗（如個(gè)性化mRNA疫苗）的關(guān)鍵技術(shù)突破是：A.采用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送系統(tǒng)B.僅針對(duì)已知腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）設(shè)計(jì)C.無需進(jìn)行腫瘤突變負(fù)荷（TMB）檢測(cè)D.對(duì)實(shí)體瘤的療效優(yōu)于血液腫瘤21.針對(duì)ALK融合陽性NSCLC，第四代TKI（如NVL-655）的設(shè)計(jì)目標(biāo)是：A.克服G1202R耐藥突變B.提高對(duì)野生型ALK的選擇性C.減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）滲透D.降低胃腸道毒性22.關(guān)于CAR-T細(xì)胞治療后神經(jīng)毒性（ICANS）的處理，錯(cuò)誤的是：A.輕度癥狀可予地塞米松靜脈注射B.托珠單抗（tocilizumab）用于IL-6介導(dǎo)的重癥C.需監(jiān)測(cè)血清神經(jīng)絲輕鏈（NfL）水平D.癲癇發(fā)作時(shí)首選苯妥英鈉23.新型CD47抑制劑（如magrolimab）的作用機(jī)制是：A.阻斷CD47-SIRPα“別吃我”信號(hào)B.直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡C.增強(qiáng)Treg細(xì)胞浸潤D.僅適用于CD47高表達(dá)的血液腫瘤24.關(guān)于PD-1抑制劑單藥治療NSCLC的生物標(biāo)志物，以下說法錯(cuò)誤的是：A.PD-L1TPS≥50%患者OS獲益更顯著B.TMB≥10mut/Mb提示潛在獲益C.STK11突變患者可能出現(xiàn)超進(jìn)展D.所有MSI-H/dMMR患者均推薦使用25.ADC藥物維布妥昔單抗（brentuximabvedotin）的靶點(diǎn)是：A.CD30B.CD22C.HER2D.Trop-226.針對(duì)ROS1融合陽性NSCLC，以下藥物穿透血腦屏障能力最強(qiáng)的是：A.克唑替尼B.恩曲替尼（entrectinib）C.色瑞替尼（ceritinib）D.勞拉替尼（lorlatinib）27.新型KRASG12D抑制劑（如MRTX1133）的作用機(jī)制是：A.不可逆結(jié)合GDP結(jié)合態(tài)KRASB.穩(wěn)定KRAS-GDP構(gòu)象抑制下游信號(hào)C.激活鳥苷酸交換因子（GEF）促進(jìn)GTP水解D.直接抑制RAF-MEK-ERK通路28.關(guān)于免疫聯(lián)合化療的協(xié)同機(jī)制，錯(cuò)誤的是：A.化療誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）B.化療減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）數(shù)量C.化療增強(qiáng)腫瘤血管正?；疍.化療直接激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞29.針對(duì)BCR-ABLT315I突變的慢性髓性白血病（CML），首選治療藥物是：A.尼洛替尼（nilotinib）B.博舒替尼（bosutinib）C.普納替尼（ponatinib）D.達(dá)沙替尼（dasatinib）30.新型溶瘤病毒療法（如DNX-2401）的作用特點(diǎn)是：A.僅感染p53突變的腫瘤細(xì)胞B.通過復(fù)制裂解腫瘤細(xì)胞并激活免疫應(yīng)答C.需與化療聯(lián)用才能發(fā)揮療效D.對(duì)實(shí)體瘤的療效與病毒血清抗體無關(guān)二、簡答題（每題8分，共5題，合計(jì)40分）1.請(qǐng)簡述ADC藥物設(shè)計(jì)的“5大關(guān)鍵參數(shù)”及其對(duì)療效和安全性的影響。2.對(duì)比分析PD-1抑制劑與LAG-3抑制劑在腫瘤免疫治療中的作用機(jī)制差異，并說明聯(lián)合應(yīng)用的理論依據(jù)。3.列舉3種新型EGFR-TKI耐藥后的分子機(jī)制及對(duì)應(yīng)的挽救治療策略（需具體到藥物或方案）。4.闡述HRD（同源重組缺陷）檢測(cè)在卵巢癌治療中的臨床意義，包括檢測(cè)方法和治療選擇。5.結(jié)合2024年ASCO最新研究進(jìn)展，說明雙特異性抗體在多發(fā)性骨髓瘤（MM）治療中的突破點(diǎn)及潛在挑戰(zhàn)。三、案例分析題（每題25分，共2題，合計(jì)50分）案例1：患者女性，65歲，因“咳嗽、胸痛2月”就診。胸部CT示右肺上葉占位（4.5cm×3.8cm），縱隔淋巴結(jié)腫大，頭顱MRI未見轉(zhuǎn)移，骨掃描陰性。支氣管鏡活檢病理：肺腺癌（WHOIV級(jí)），免疫組化：PD-L1TPS30%，Ki-6760%；基因檢測(cè)：EGFR19號(hào)外顯子缺失（19del），無ALK/ROS1/RET融合，TMB8mut/Mb，MSI-L。問題：（1）該患者的臨床分期及依據(jù)是什么？（2）一線治療首選方案是什么？請(qǐng)說明選擇依據(jù)（需結(jié)合最新指南及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)）。（3）若治療8個(gè)月后復(fù)查CT提示肺部病灶增大（5.8cm×4.2cm），縱隔淋巴結(jié)增大，基因檢測(cè)提示EGFRT790M突變，后續(xù)治療方案如何調(diào)整？（4）若再次治療6個(gè)月后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移（2個(gè)直徑1.5cm病灶），腦脊液基因檢測(cè)示EGFRC797S單突變（無T790M），此時(shí)應(yīng)選擇何種治療？請(qǐng)說明理由。案例2：患者男性，52歲，診斷為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL），IPI評(píng)分3分，初始治療予R-CHOP方案6周期，療效評(píng)價(jià)為部分緩解（PR）。PET-CT提示左鎖骨上淋巴結(jié)SUVmax6.2（治療前SUVmax18.5），活檢證實(shí)為耐藥性DLBCL，基因檢測(cè)示MYC/BCL2雙打擊（DHL），CD20表達(dá)陽性，PD-L1CPS15。問題：（1）該患者一線治療失敗的可能原因有哪些？（2）請(qǐng)列出3種后續(xù)治療方案（需說明藥物作用機(jī)制及適用依據(jù)）。（3）若選擇CAR-T細(xì)胞治療，需關(guān)注哪些關(guān)鍵評(píng)估指標(biāo)？請(qǐng)簡述預(yù)處理方案及主要不良反應(yīng)的預(yù)防措施。（4）若患者因經(jīng)濟(jì)原因無法接受CAR-T治療，可考慮哪些替代方案？請(qǐng)結(jié)合2024年NCCN指南推薦說明。答案部分一、單項(xiàng)選擇題1.B（Claudin18.2靶向藥物可用于IHC2+/3+患者，部分藥物探索IHC1+人群）2.C（C797S突變導(dǎo)致EGFR構(gòu)象改變，變構(gòu)抑制劑可結(jié)合非ATP結(jié)合袋）3.C（CAR-NK體內(nèi)持久性短于CAR-T，需多次輸注）4.B（GDC-6036為G12C特異性抑制劑，不覆蓋G12D）5.C（TKI可能導(dǎo)致腎毒性，ICI可能加重蛋白尿）6.B（拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑通過抑制DNA修復(fù)導(dǎo)致雙鏈斷裂）7.C（LAG-3與PD-1信號(hào)通路協(xié)同抑制T細(xì)胞，聯(lián)合可解除雙重抑制）8.C（小分子PSMA抑制劑分子量小，組織穿透性更強(qiáng)）9.B（MDM2抑制劑如idasanutlin已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)）10.A（CD20×CD3雙抗通過招募T細(xì)胞殺傷B細(xì)胞）11.D（表觀遺傳藥物對(duì)血液腫瘤療效更顯著）12.B（abemaciclib具有更高的血腦屏障穿透率）13.C（克唑替尼對(duì)CNS轉(zhuǎn)移控制率低于capmatinib）14.D（CAR-M仍需考慮MHC限制性）15.D（PARPi耐藥與HR通路恢復(fù)（如BRCA復(fù)發(fā)性突變）相關(guān)）16.B（TIM-3抑制劑對(duì)深度耗竭T細(xì)胞復(fù)蘇效果更優(yōu)）17.C（旁觀者效應(yīng)使低表達(dá)HER2細(xì)胞也被殺傷）18.D（奧希替尼對(duì)EGFRex20ins無顯著活性）19.B（伊馬替尼治療窗明確，濃度<1000ng/mL時(shí)耐藥風(fēng)險(xiǎn)增加）20.A（LNP遞送系統(tǒng)顯著提高mRNA穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)染效率）21.A（第四代ALK-TKI主要針對(duì)G1202R等三代耐藥突變）22.D（ICANS癲癇首選左乙拉西坦，避免苯妥英鈉神經(jīng)毒性）23.A（CD47抑制劑阻斷“別吃我”信號(hào)，激活巨噬細(xì)胞吞噬）24.D（MSI-H/dMMRNSCLC中僅部分患者對(duì)PD-1抑制劑敏感）25.A（維布妥昔單抗靶向CD30，用于霍奇金淋巴瘤等）26.B（恩曲替尼血腦屏障穿透率>60%，高于其他藥物）27.B（MRTX1133穩(wěn)定KRAS-GDP構(gòu)象，抑制GTP結(jié)合）28.D（化療不直接激活T細(xì)胞，通過ICD間接作用）29.C（普納替尼是唯一對(duì)T315I突變有效的TKI）30.B（溶瘤病毒通過復(fù)制裂解腫瘤并釋放腫瘤抗原）二、簡答題1.ADC藥物設(shè)計(jì)的“5大關(guān)鍵參數(shù)”及影響：（1）靶點(diǎn)選擇：需高表達(dá)于腫瘤細(xì)胞、低表達(dá)于正常組織（如HER2、Trop-2），決定靶向特異性；（2）抗體部分：親和力影響腫瘤結(jié)合效率，F(xiàn)c段工程化（如糖基化改造）可增強(qiáng)ADCC/ADCP效應(yīng)；（3）連接子：可裂解連接子（如Val-Cit）在溶酶體酶作用下釋放彈頭，提高腫瘤內(nèi)藥物釋放；不可裂解連接子（如MCC）依賴抗體降解釋放，減少脫靶毒性；（4）彈頭（有效載荷）：細(xì)胞毒性強(qiáng)弱決定殺傷能力（如拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑DXd毒性強(qiáng)于微管抑制劑MMAE），需平衡療效與系統(tǒng)毒性；（5）藥物抗體比（DAR）：通常2-8，DAR過高可能影響抗體穩(wěn)定性和藥代動(dòng)力學(xué)，過低則殺傷不足。2.PD-1抑制劑與LAG-3抑制劑的機(jī)制差異及聯(lián)合依據(jù)：PD-1通過結(jié)合PD-L1/PD-L2，阻斷T細(xì)胞活化抑制信號(hào)（主要作用于效應(yīng)T細(xì)胞）；LAG-3通過結(jié)合MHCII類分子或FGL1，抑制T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)傳導(dǎo)（主要作用于耗竭T細(xì)胞）。兩者信號(hào)通路部分重疊但作用階段不同：PD-1主要在效應(yīng)階段抑制，LAG-3在激活早期和記憶階段抑制。聯(lián)合應(yīng)用可解除T細(xì)胞的“雙重剎車”，恢復(fù)更廣泛的T細(xì)胞亞群功能（如CD8+T細(xì)胞和CD4+Th1細(xì)胞），增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。臨床研究（如RELATIVITY-047）顯示，納武利尤單抗+relatlimab聯(lián)合方案相比單藥PD-1抑制劑，在黑色素瘤中PFS顯著延長（10.1個(gè)月vs4.6個(gè)月）。3.新型EGFR-TKI耐藥機(jī)制及挽救治療：（1）EGFR繼發(fā)突變（如C797S）：三代TKI耐藥后若為順式C797S（與T790M共存），可選用EGFR-MET雙抗（如埃萬妥單抗）或四代變構(gòu)抑制劑（如BLU-945）；若為反式C797S，可聯(lián)用一代+三代TKI；（2）旁路激活（如MET擴(kuò)增）：檢測(cè)到MET擴(kuò)增（FISH陽性或NGS提示），可選用EGFR-TKI聯(lián)合MET抑制劑（如capmatinib）；（3）組織學(xué)轉(zhuǎn)化（如小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化）：病理提示SCLC轉(zhuǎn)化時(shí)，換用依托泊苷+鉑類化療，聯(lián)合PD-1抑制劑（如阿替利珠單抗）；（4）下游通路激活（如PI3KCA突變）：可聯(lián)合PI3K抑制劑（如alpelisib）或mTOR抑制劑（如依維莫司）。4.HRD檢測(cè)在卵巢癌中的意義：臨床意義：HRD（同源重組缺陷）提示腫瘤對(duì)PARP抑制劑（PARPi）敏感，無論BRCA突變狀態(tài)；HRD陽性患者接受PARPi維持治療的PFS顯著延長（如PAOLA-1研究中，HRD+患者PFS37.2個(gè)月vs17.7個(gè)月）。檢測(cè)方法：（1）基因檢測(cè)：BRCA1/2突變（gBRCA/sBRCA）；（2）基因組不穩(wěn)定性評(píng)分（GIS）：通過SNV、CNV等評(píng)估基因組瘢痕（如Myriad的myChoiceCDx）；（3）組合評(píng)分：BRCA突變狀態(tài)+GIS（HRD評(píng)分=BRCA狀態(tài)+GIS，≥42分定義為HRD+）。治療選擇：（1）一線維持治療：HRD+患者首選PARPi單藥（如奧拉帕利）或PARPi+貝伐珠單抗；（2）后線治療：HRD+患者優(yōu)先使用PARPi；HRD-患者可考慮抗血管生成藥物或化療；（3）聯(lián)合治療：HRD+患者可探索PARPi+免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如KEYNOTE-775研究）。5.雙特異性抗體在MM治療中的突破及挑戰(zhàn)：2024年ASCO報(bào)道的關(guān)鍵進(jìn)展：（1）靶點(diǎn)擴(kuò)展：除BCMA外，新靶點(diǎn)如GPRC5D（talquetamab）、FCRH5（elranatamab）的雙抗顯示出高效應(yīng)答（ORR>70%）；（2）皮下注射劑型：如teclistamab（BCMA×CD3）皮下制劑降低輸注反應(yīng)，提高患者依從性；（3）聯(lián)合策略：雙抗+蛋白酶體抑制劑（如卡非佐米）或免疫調(diào)節(jié)劑（如來那度胺）可延長緩解持續(xù)時(shí)間；（4）微小殘留病（MRD）陰性率提升：部分雙抗治療后MRD陰性率達(dá)50%以上。潛在挑戰(zhàn)：（1）細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）：盡管多為1-2級(jí)，仍需規(guī)范預(yù)處理（如托珠單抗預(yù)防）；（2）免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性（ICANS）：發(fā)生率約5-10%，需監(jiān)測(cè)神經(jīng)功能；（3）靶點(diǎn)下調(diào)或丟失：長期治療可能導(dǎo)致BCMA/GPRC5D表達(dá)降低，需開發(fā)多靶點(diǎn)雙抗；（4）治療順序：與CAR-T的先后順序（橋接治療或挽救治療）需進(jìn)一步研究；（5）經(jīng)濟(jì)可及性：雙抗長期使用的費(fèi)用負(fù)擔(dān)仍較高。三、案例分析題案例1：（1）臨床分期：cT2aN2M0，IIIA期（AJCC第9版）。依據(jù)：腫瘤最大徑4.5cm（T2a：3-5cm），縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N2），無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M0）。（2）一線治療首選：奧希替尼單藥。依據(jù)：-2024年NCCN指南I類推薦：EGFR19del突變NSCLC一線首選三代TKI（奧希替尼），相比一代TKI（吉非替尼/厄洛替尼），奧希替尼中位PFS顯著延長（18.9個(gè)月vs10.2個(gè)月，F(xiàn)LAURA研究）；-奧希替尼對(duì)CNS轉(zhuǎn)移具有預(yù)防作用（CNS進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低52%），患者雖無腦轉(zhuǎn)移但TKI穿透性更優(yōu)；-PD-L1TPS30%不影響EGFR-TKI首選地位（指南明確驅(qū)動(dòng)基因陽性患者優(yōu)先靶向治療，無論P(yáng)D-L1表達(dá)）。（3）后續(xù)治療調(diào)整：換用奧希替尼（因T790M突變是奧希替尼敏感突變）。依據(jù)：-耐藥后基因檢測(cè)提示EGFRT790M突變（約占50%耐藥機(jī)制），AURA3研究證實(shí)奧希替尼治療T790M陽性患者的ORR為71%，中位PFS10.1個(gè)月；-患者無腦轉(zhuǎn)移，無需聯(lián)合局部治療；若存在癥狀性進(jìn)展，可聯(lián)合放療。（4）腦轉(zhuǎn)移治療選擇：四代EGFR變構(gòu)抑制劑（如BLU-945或CH7233163）或EGFR-MET雙抗（如埃萬妥單抗）。理由：-腦脊液基因檢測(cè)示C797S單突變（無T790M），提示三代TKI耐藥（C797S是奧希替尼結(jié)合位點(diǎn)突變）；-變構(gòu)抑制劑通過結(jié)合EGFR非ATP結(jié)合袋，不受C797S影響，臨床前研究顯示對(duì)C797S單突變有效；-埃萬妥單抗（EGFR×MET雙抗）通過ADCC效應(yīng)和阻斷EGFR信號(hào)，對(duì)C797S突變腫瘤有活性，且血腦屏障穿透性較好（針對(duì)腦轉(zhuǎn)移）。案例2：（1）一線治療失敗可能原因：-雙打擊淋巴瘤（DHL）生物學(xué)行為侵襲性強(qiáng)，R-CHOP方案緩解率低（約40-50%）；-腫瘤微環(huán)境抑制：PD-L1高表達(dá)（CPS15）可能通過PD-1/PD-L1通路抑制T細(xì)胞功能；-耐藥相關(guān)分子機(jī)制：如BCL2過表達(dá)（抗凋亡）、MYC擴(kuò)增（促進(jìn)增殖）、P-gp過表達(dá)（多藥耐藥）；-化療劑量強(qiáng)度不足：R-CHOP方案需足劑量足療程，可能存在劑量延遲或減量。（2）后續(xù)治療方案：①雙特異性抗體（如epcoritamab，CD20×CD3）：通過招募T細(xì)胞