計算機輔助藥物設計考試題庫引言計算機輔助藥物設計（CADD）作為現(xiàn)代藥物研發(fā)的核心技術之一，融合了化學、生物學、計算機科學、物理學等多學科知識，顯著提高了藥物發(fā)現(xiàn)的效率與成功率。為幫助相關領域?qū)W習者系統(tǒng)掌握CADD的理論基礎、核心方法與實踐應用，特編撰本考試題庫。本題庫旨在考察學習者對CADD關鍵概念、主流算法、常用工具及實際案例的理解與運用能力，適用于高等院校相關專業(yè)課程考核、科研機構(gòu)人員能力評估等場景。一、基礎知識與基本概念1.1藥物研發(fā)與CADD概述*考察要點：藥物研發(fā)的基本流程（靶點發(fā)現(xiàn)與驗證、先導化合物發(fā)現(xiàn)、先導化合物優(yōu)化、臨床前研究、臨床試驗）；CADD在各階段的應用特點與優(yōu)勢；CADD的定義、主要分支（基于結(jié)構(gòu)、基于配體、基于片段等）。*示例題目方向：*簡述計算機輔助藥物設計在現(xiàn)代藥物研發(fā)中的主要作用和優(yōu)勢。*比較傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)方法與計算機輔助藥物設計方法的異同點。1.2分子結(jié)構(gòu)基礎與表示方法*考察要點：原子類型、化學鍵類型、分子構(gòu)型與構(gòu)象；分子結(jié)構(gòu)的二維（2D）和三維（3D）表示；SMILES、InChI、分子指紋（如ECFP、FCFP）等編碼方式及其應用場景；分子力場的基本概念（原子類型、勢能函數(shù)項：鍵長、鍵角、二面角、非鍵相互作用）。*示例題目方向：*解釋SMILES表達式的構(gòu)成規(guī)則，并舉例說明其在CADD中的應用。*什么是分子指紋？列舉至少兩種常見的分子指紋類型，并說明其在虛擬篩選中的作用原理。1.3分子性質(zhì)與相互作用*考察要點：分子的物理化學性質(zhì)（分子量、脂水分配系數(shù)logP、氫鍵供體/受體數(shù)目、拓撲極性表面積TPSA等）及其計算方法；藥物分子與靶點相互作用的類型（氫鍵、疏水相互作用、范德華力、靜電相互作用、π-π堆積、陽離子-π作用等）及其特點；生物活性的基本概念（IC50,EC50,Ki,Kd）。*示例題目方向：*列舉并簡述藥物分子與靶點蛋白之間可能存在的三種主要非共價相互作用類型及其對結(jié)合親和力的影響。*解釋脂水分配系數(shù)（logP）的含義，及其在藥物設計中的重要性。二、基于結(jié)構(gòu)的藥物設計（SBDD）2.1靶點蛋白結(jié)構(gòu)獲取與預處理*考察要點：蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（如PDB）的使用；蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析方法（X射線晶體衍射、核磁共振NMR、冷凍電鏡Cryo-EM）的原理及優(yōu)缺點；蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預處理的主要步驟（去除結(jié)晶水、配體、離子，加氫，質(zhì)子化狀態(tài)優(yōu)化，側(cè)鏈取向優(yōu)化）。*示例題目方向：*從PDB數(shù)據(jù)庫獲取某靶點蛋白結(jié)構(gòu)后，在進行分子對接前通常需要進行哪些預處理步驟？為什么？*比較X射線晶體衍射和冷凍電鏡技術在測定蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)方面的適用性和局限性。2.2分子對接原理與應用*考察要點：分子對接的基本原理（剛性對接、半柔性對接、柔性對接）；對接算法的核心要素（采樣方法、評分函數(shù)）；常用分子對接軟件（如AutoDockVina,Glide,GOLD等）的特點與適用場景；對接結(jié)果的評價與分析（結(jié)合能、RMSD、相互作用分析）。*示例題目方向：*詳細闡述分子對接過程中“采樣”和“評分”兩個關鍵環(huán)節(jié)的作用及其面臨的挑戰(zhàn)。*在對接結(jié)果分析中，除了考慮對接打分值外，還應關注哪些方面以判斷對接構(gòu)象的合理性？2.3分子動力學模擬*考察要點：分子動力學模擬的基本原理（牛頓運動方程、系綜、時間步長）；力場的選擇（如AMBER,CHARMM,GROMOS,OPLS）；模擬系統(tǒng)的構(gòu)建（溶劑模型、離子添加、周期性邊界條件）；能量最小化、平衡過程與生產(chǎn)動力學；模擬結(jié)果分析方法（RMSD,RMSF,氫鍵分析、構(gòu)象聚類、自由能計算）。*示例題目方向：*簡述分子動力學模擬的基本流程，并說明能量最小化和平衡過程的目的。*什么是RMSD和RMSF？它們在分析蛋白質(zhì)分子動力學模擬結(jié)果時有何意義？2.4基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選*考察要點：虛擬篩選的概念、優(yōu)勢；基于分子對接的虛擬篩選流程（數(shù)據(jù)庫準備、對接參數(shù)設置、結(jié)果排序與后處理）；篩選結(jié)果的評價指標（富集率、ROC曲線、AUC值）；基于藥效團的虛擬篩選（結(jié)合結(jié)構(gòu)信息構(gòu)建藥效團）。*示例題目方向：*設計一個基于靶點蛋白結(jié)構(gòu)的虛擬篩選實驗方案，以發(fā)現(xiàn)潛在的新型抑制劑。*如何評估一個虛擬篩選方法的有效性？列舉常用的評價指標。2.5基于片段的藥物設計（FBDD）*考察要點：FBDD的基本原理、特點與優(yōu)勢；片段庫的設計與構(gòu)建；片段的篩選方法（NMR、X射線晶體衍射、SPR）；片段的生長、連接與融合策略。*示例題目方向：*與傳統(tǒng)高通量篩選相比，基于片段的藥物設計（FBDD）具有哪些獨特的優(yōu)勢？*簡述片段與靶點蛋白結(jié)合的檢測方法及其原理。三、基于配體的藥物設計（LBDD）3.1定量構(gòu)效關系（QSAR）*示例題目方向：*詳細說明構(gòu)建一個可靠的定量構(gòu)效關系（QSAR）模型的主要步驟及其注意事項。3.2藥效團模型*考察要點：藥效團的定義與組成元素（氫鍵供體、氫鍵受體、疏水中心、芳香環(huán)、正電荷中心、負電荷中心等）；藥效團模型構(gòu)建方法（基于配體、基于受體）；藥效團模型的驗證與優(yōu)化；藥效團在虛擬篩選和先導化合物優(yōu)化中的應用。*示例題目方向：*什么是藥效團？一個典型的藥效團模型包含哪些常見的藥效特征元素？*如何利用已知活性化合物構(gòu)建藥效團模型，并將其應用于虛擬篩選？3.3分子相似性與多樣性*考察要點：分子相似性的定義與度量（Tanimoto系數(shù)、歐氏距離等）；基于2D指紋和3D結(jié)構(gòu)的相似性計算；相似性搜索的原理與應用；分子多樣性的含義；多樣性采樣方法（如聚類分析、最大多樣性挑選）；化合物庫設計中的相似性與多樣性考量。*示例題目方向：*“相似的化合物具有相似的性質(zhì)和活性”這一假設在基于配體的藥物設計中有何應用？請舉例說明。*在化合物庫設計中，平衡相似性和多樣性有何意義？常用的多樣性評估方法有哪些？3.4基于配體的虛擬篩選*考察要點：基于藥效團的虛擬篩選；基于QSAR模型的虛擬篩選；基于分子相似性的虛擬篩選；多種方法的組合篩選策略。*示例題目方向：*比較基于藥效團和基于分子相似性的虛擬篩選方法的異同及其適用場景。*討論在資源有限的情況下，如何高效地進行基于配體的虛擬篩選以發(fā)現(xiàn)新的活性化合物。3.5虛擬篩選結(jié)果的評估與后續(xù)實驗驗證*考察要點：虛擬篩選命中化合物的優(yōu)先級排序；活性測定方法的選擇；構(gòu)效關系（SAR）分析的初步建立。*示例題目方向：*虛擬篩選得到一批候選化合物后，如何進行后續(xù)的實驗驗證和優(yōu)化？四、其他重要技術與應用4.1ADMET性質(zhì)預測*考察要點：ADMET的含義（吸收、分布、代謝、排泄、毒性）；各ADMET參數(shù)（如口服生物利用度、血腦屏障穿透性、細胞色素P450酶抑制、半衰期、急性毒性）的預測模型與方法；基于規(guī)則的方法（如Lipinski五規(guī)則、Veber規(guī)則）與基于機器學習的方法。*示例題目方向：*簡述Lipinski“類藥五規(guī)則”的內(nèi)容，并討論其在藥物發(fā)現(xiàn)中的指導意義和局限性。*為什么在藥物研發(fā)早期就進行ADMET性質(zhì)預測至關重要？列舉至少兩種預測化合物代謝穩(wěn)定性的方法。4.2常用CADD軟件與工具平臺*考察要點：主流分子對接軟件（AutoDock系列,Schr?dingerSuite,MOE等）；分子動力學模擬軟件（GROMACS,AMBER,NAMD等）；QSAR建模工具（MOE,SYBYL,PipelinePilot等）；藥效團軟件（Catalyst,MOE等）；免費/開源CADD資源與在線平臺。*示例題目方向：*列舉你所熟悉的至少三種分子對接軟件，并簡述其主要特點和適用范圍。*簡述使用某款你熟悉的分子動力學模擬軟件進行蛋白質(zhì)-配體復合物模擬的基本操作流程。4.3CADD在新藥研發(fā)中的案例分析*考察要點：理解并能分析CADD方法在具體藥物（如激酶抑制劑、蛋白酶抑制劑等）發(fā)現(xiàn)或優(yōu)化中的應用實例。*示例題目方向：*結(jié)合具體案例，說明基于結(jié)構(gòu)的藥物設計方法在某一類靶點藥物研發(fā)中的成功應用。五、綜合應用與案例分析5.1綜合設計題*考察要點：綜合運用多種CADD方法解決藥物設計中的實際問題，如針對特定靶點選擇合適的CADD策略，設計虛擬篩選流程，解釋實驗現(xiàn)象等。*示例題目方向：*假設已知某疾病相關靶點蛋白的三維結(jié)構(gòu)（PDBID:XXXX），請設計一套完整的計算機輔助藥物設計方案，以發(fā)現(xiàn)該靶點的新型小分子抑制劑，并闡述各步驟的原理和預期目標。*針對一個新發(fā)現(xiàn)的靶點，在缺乏其三維結(jié)構(gòu)的情況下，你將如何運用計算機輔助