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2023肝細(xì)胞癌破裂的診療進(jìn)展

摘要

肝細(xì)胞癌腫瘤自發(fā)性破裂出血是此類(lèi)患者最常見(jiàn)的急腹癥病因,也是危及

生命的嚴(yán)重并發(fā)癥。其起病急、病情兇險(xiǎn),需要及時(shí)診斷及早期干預(yù)以挽

救患者生命,改善預(yù)后。腫瘤破裂出血的治療方式繁多,包括介入止血、

消融術(shù)、肝切除術(shù)等,可根據(jù)患者的實(shí)際情況選擇急診肝切除術(shù)、介入止

血后的綜合治療、止血后的限期肝切除手術(shù)、外科手術(shù)聯(lián)合消融治療、肝

移植術(shù)等治療方式。個(gè)體化治療方案的制定,對(duì)于患者的預(yù)后至關(guān)重要。

本文就肝細(xì)胞癌患者腫瘤破裂的研究進(jìn)展,結(jié)合筆者單位的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),

就其原因、診斷、治療方式的選擇和預(yù)后預(yù)測(cè)等進(jìn)行重點(diǎn)討論。

在全世界范圍內(nèi),每年有超過(guò)90萬(wàn)人確診肝癌。肝細(xì)胞癌作為肝癌最常

見(jiàn)的類(lèi)型,在全球癌癥致死疾病中排名第三,每年有超過(guò)83萬(wàn)人死于該

疾病,其中約一半的新發(fā)和死亡病例出現(xiàn)在我國(guó),其總體5年生存率約為

18%[1,2]O腫瘤自發(fā)性破裂出血是肝細(xì)胞癌患者最常見(jiàn)的急腹癥病因,也

是危及患者生命的嚴(yán)重并發(fā)癥。在亞洲,每年有接近10%的肝細(xì)胞癌患者

由于腫瘤破裂出血而失去生命[3]。腫瘤自發(fā)性破裂是繼腫瘤進(jìn)展和肝功能

衰竭的第三大肝細(xì)胞癌患者死亡原因,在沒(méi)有確診肝惡性腫瘤和(或)肝炎

病史患者中的診斷離交為困難的,同時(shí)由于國(guó)內(nèi)外指南的差異,其治療方

式的選擇尚存在爭(zhēng)議[3,4,5]。本文基于肝細(xì)胞癌患者腫瘤破裂的研究進(jìn)展

和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),重點(diǎn)就其原因、診斷和治療方式的選擇和預(yù)后預(yù)測(cè)等作

一綜述。

1肝細(xì)胞癌破裂的原因、診斷和初步處理

研究顯示,肝細(xì)胞癌患者腫瘤破裂可由多種因素導(dǎo)致,其主要原因包括咳

嗽和便秘致腹內(nèi)壓增高、病灶在短時(shí)間內(nèi)呈快速外生性生長(zhǎng)、腫瘤侵犯肝

被膜、凝血功能障礙、腫瘤侵襲肝內(nèi)血管導(dǎo)致腫瘤內(nèi)壓力升高等[3,6,7]。

其診斷主要依靠患者的癥狀體征、影像學(xué)檢查和腹腔是否存在血性腹水等

⑺。腹痛是最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn),由于33%~99%的患者會(huì)出現(xiàn)失血性休克,

因此常出現(xiàn)低血壓和其他一些低血壓相關(guān)的癥狀。對(duì)既往有肝炎、肝硬化

等慢性肝臟疾病史,突發(fā)上腹部疼痛或既往疼痛加劇,同時(shí)伴不明原因休

克、右上腹查體陽(yáng)性體征等,應(yīng)考慮可能出現(xiàn)腫瘤破裂出血。而患者無(wú)肝

臟惡性腫瘤、肝硬化或肝炎病史時(shí),診斷較為困難,影像學(xué)檢查十分必要。

腹部超聲是最常用的篩查手段,而超聲造影相較于常規(guī)超聲的優(yōu)勢(shì)更為明

顯:可以通過(guò)造影劑外溢的量和腹腔積液量的多少來(lái)判斷腫瘤破裂出血的

程度。腹部CT檢查也是較為常用的診斷方法,根據(jù)CT表現(xiàn)可明確腹腔

積血的存在,同時(shí)可以顯示腫瘤的大小、數(shù)量、位置和肝內(nèi)血管的關(guān)系、

是否出現(xiàn)轉(zhuǎn)移等。約有75%的患者可以通過(guò)CT或超聲檢查來(lái)進(jìn)行診斷,

此外,約有86%的患者能通過(guò)腹腔穿刺術(shù)來(lái)診斷腫瘤破裂出血[3,4,5]。精

確的診斷評(píng)估對(duì)肝細(xì)胞癌腫瘤破裂患者治療方案的選擇是十分重要的[3]。

當(dāng)診斷考慮腫瘤破裂出血時(shí),應(yīng)囑患者嚴(yán)格臥床休息、禁食水,同時(shí)密切

監(jiān)測(cè)生命體征變化?;颊叱鲅可佟⒘芽谛?、伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、不能耐受經(jīng)

導(dǎo)管血管栓塞術(shù)(Transcatheterarterialembolization,TAE)S經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)

脈化療栓塞術(shù)(Transcatheterarterialchemoembolization,TACE)或夕卜

科手術(shù)者,重點(diǎn)是維持血容量及生命體征,治療上先予以止血、補(bǔ)液擴(kuò)容、

輸注血液制品、護(hù)肝、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥處理。但是,由于不能根除引起破

裂出血的病因,保守治療效果總體較差,止血成功率約為40%,住院期間

死亡率超過(guò)66%,1年生存率不足20%[8]o當(dāng)然,單純保守治療主要是

針對(duì)終末期肝細(xì)胞癌患者,此類(lèi)患者多伴有黃疸和腹水,肝功能評(píng)級(jí)多為

B級(jí)或C級(jí)。但是對(duì)于非晚期肝細(xì)胞癌患者,在保守治療的初步處理過(guò)程

中,應(yīng)同時(shí)評(píng)估患者的肝功能和腫瘤分期,積極考慮進(jìn)一步治療[6]。

2肝細(xì)胞癌腫瘤破裂的治療方法選擇

肝細(xì)胞癌患者腫瘤破裂出血多數(shù)以急腹癥為首發(fā)癥狀就診,常伴有休克、

意識(shí)淡漠、暈厥等癥狀[3],因此臨床醫(yī)護(hù)人員在積極止血、抗休克、搶救

生命的同時(shí),還需考慮腫瘤后續(xù)治療的問(wèn)題。由于多數(shù)患者既往未發(fā)現(xiàn)患

有肝臟惡性疾病,待發(fā)現(xiàn)時(shí)已出現(xiàn)腫瘤破裂,需要在急診狀態(tài)下、短時(shí)間

內(nèi)作出治療抉擇,因此,患者和家屬的依從性也會(huì)影響到預(yù)后。日本肝癌

研究小組認(rèn)為,不管腫瘤的大小、數(shù)量以及有無(wú)脈管的侵犯,應(yīng)該直接將

肝細(xì)胞癌患者腫瘤破裂出血?jiǎng)澐譃門(mén)4期,即腫瘤晚期[9]。

我國(guó)《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》則認(rèn)為,雖然肝細(xì)胞癌患者腫瘤

2.2急癥止血治療

急癥止血的方法包括急癥止血術(shù)和急癥腫瘤切除術(shù)。在過(guò)去,急癥止血術(shù)

包括紗布填塞、局部姑息性切除+縫扎、肝動(dòng)脈結(jié)扎、消融術(shù)、無(wú)水酒精

注射等,曾是肝細(xì)胞癌患者腫瘤破裂出血的首選方法口引。但是隨著介入

手術(shù)的出現(xiàn),傳統(tǒng)以止血為目的的急癥手術(shù)逐漸減少。近年來(lái),隨著對(duì)肝

細(xì)胞癌認(rèn)識(shí)的深入,學(xué)術(shù)界又重新開(kāi)始審視其價(jià)值和地位。肝周紗布填塞

常用于肝臟外傷性破裂時(shí),對(duì)于肝細(xì)胞癌患者的腫瘤破裂出血,填塞紗布

會(huì)帶來(lái)繼發(fā)感染及拔除時(shí)可能再出血等問(wèn)題,一般較少使用[13]。但是當(dāng)

介入治療失敗,需要急診開(kāi)腹止血而又難以施行腫瘤切除術(shù)時(shí),有時(shí)只能

選擇進(jìn)行外科手術(shù)紗布填塞止血。填塞紗布的總體原則是等患者生命體征

平穩(wěn)、凝血功能改善、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后及時(shí)取出,時(shí)間要求在2?3d內(nèi)

口3]。紗布填塞有時(shí)可以和姑息性切除結(jié)合以取得更好的效果。肝動(dòng)脈結(jié)

扎法適用于一般情況較差、不宜行肝臟切除手術(shù)的患者,常在剖腹手術(shù)中

進(jìn)行,可同時(shí)清除腹腔積血,但是患者術(shù)后發(fā)生腹部感染、膽漏等并發(fā)癥

的風(fēng)險(xiǎn)較高,其效果較射頻消融術(shù)及微波消融術(shù)差,患者最后的病死率高,

目前已很少采用[3,4/5]。消融術(shù)是通過(guò)熱效應(yīng)使腫瘤出血血管及周?chē)M

織凝固,使出血得至腔制。射頻消融術(shù)是在CT或超聲等影像引導(dǎo)下,將

消融穿刺針插入腫瘤內(nèi),利用射頻產(chǎn)生的熱效應(yīng)在腫瘤周?chē)纬煞磻?yīng)帶,

通過(guò)減少腫瘤的血供來(lái)止血,同時(shí)也可以對(duì)肝臟腫瘤進(jìn)行治療,因此其在

治療肝癌破裂出血時(shí)具有很大的優(yōu)勢(shì)。微波固化術(shù)通過(guò)熱效應(yīng)使腫瘤組織

凝固而將出血血管閉塞,從而達(dá)到止血的效果,同時(shí)亦兼顧了肝癌的治療。

但是,如果腫瘤直徑過(guò)大,射頻和微波的熱效應(yīng)無(wú)法覆蓋全部病灶,使得

這兩種方法的使用具有局限性[6,7,8]。

2.3肝切除術(shù)和術(shù)中灌洗

既往認(rèn)為,肝細(xì)胞癌破裂出血的患者多伴有肝硬化、門(mén)靜脈高壓癥、凝血

功能異常和貧血等,手術(shù)切除率低,并且圍手術(shù)期死亡率高,不宜行外科

手術(shù)處理。國(guó)內(nèi)大宗病例報(bào)道回顧性分析了85例肝癌破裂出血患者的資

料,根據(jù)治療方式的不同分為由41例手術(shù)切除組成的手術(shù)組和44例行

TACE的介入組,結(jié)果顯示,手術(shù)組患者術(shù)后中位生存時(shí)間為20.8個(gè)月,

介入組患者術(shù)后中位生存時(shí)間為19.7個(gè)月,表明手術(shù)切除與介入均是治

療肝癌破裂出血的有效手段,TACE治療對(duì)患者創(chuàng)傷小、術(shù)后影響小,且

能夠顯著降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率,在沒(méi)有進(jìn)行后續(xù)相關(guān)的抗腫瘤治療情況

下,兩種治療方式均可獲得相似的遠(yuǎn)期生存率,在臨床中可根據(jù)患者自身

情況進(jìn)行選擇[16]。Aoki等[17]報(bào)道了迄今為止關(guān)于肝細(xì)胞癌患者破裂出

血的規(guī)模最大的臨床研究,結(jié)果顯示,肝切除術(shù)后的1、3、5年的總生存

率分別為76.0%、48.6%和33.9%,而TACE后的1、3、5年的總生存率

分別為39.7%、14.1%和6.0%。結(jié)果顯示,包含肝切除術(shù)的綜合治療比

單純TACE治療可以讓患者有更多的生存獲益。Lee等[5]的研究顯示,行

分階段肝切除術(shù)的患者,總生存率明顯高于單純行TACE的患者。

肝切除術(shù)中的細(xì)節(jié)處理與預(yù)后的相關(guān)性已逐漸受到關(guān)注[18]o其中術(shù)中聯(lián)

合藥物、蒸儲(chǔ)水進(jìn)行灌洗腹腔、手術(shù)時(shí)機(jī)選擇、手術(shù)方式、切除范圍等被

認(rèn)為與患者的預(yù)后相關(guān)。5■氟尿喀咤是一種抗代謝藥,主要用于治療腫瘤,

是一種常見(jiàn)的化療藥物。在肝細(xì)胞癌患者腫瘤破裂出血進(jìn)行手術(shù)時(shí),可以

聯(lián)合溫鹽水(42(的0.9%氯化鈉溶液)進(jìn)行腹腔灌注,以降低腹腔種植轉(zhuǎn)

移和網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率[3,19]。采用蒸儲(chǔ)水浸泡腫瘤細(xì)胞15min,即可使

細(xì)胞全部裂解,因此,在手術(shù)中通常還可以選擇使用蒸儲(chǔ)水進(jìn)行腹腔灌洗。

研究顯示,其1、3、5年無(wú)瘤生存率及總生存率明顯高于未使用蒸儲(chǔ)水灌

洗的患者。將此方法應(yīng)用到肝細(xì)胞癌破裂出血的患者中,可延緩腫瘤復(fù)發(fā),

提高生存率[20,21]。近年來(lái)興起的腹腔熱灌注化療也可以防治腫瘤復(fù)發(fā)

[3,19,20,21],提高遠(yuǎn)期生存率。

肝細(xì)胞癌患者腫瘤破裂出血手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇問(wèn)題,存在較大爭(zhēng)議,是選擇

在腫瘤破裂的當(dāng)時(shí)立刻進(jìn)行急診外科手術(shù),還是等初步止血完成后、患者

生命體征及血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定下來(lái)再選擇或早或晚的延期手術(shù)?Ou等[22]

報(bào)道,雖然急診肝切除手術(shù)可以最大程度地減少腫瘤種植轉(zhuǎn)移的可能,但

是術(shù)后30d死亡率高達(dá)11%,與限期手術(shù)相比,其在遠(yuǎn)期療效的評(píng)估中

無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)[13,21]。因此,筆者所在中心通常對(duì)生命體征和血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)

定,并且肝臟儲(chǔ)備功能良好的患者,考慮選挎急診肝切除手術(shù),但是對(duì)于

生命體征和血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者,推薦先行介入止血,然后評(píng)估病情

后行限期手術(shù)治療。Wu等[12]對(duì)腫瘤破裂出血后行肝切除手術(shù)時(shí)間不同

的130例患者進(jìn)行了分析,結(jié)果顯示,選擇在腫瘤破裂后8d內(nèi)行早期肝

切除手術(shù),與延遲肝切除手術(shù)患者相比,腹膜腔種植率更低、無(wú)復(fù)發(fā)生存

期更長(zhǎng)。

目前,肝腫瘤破裂出血的患者多采用開(kāi)腹肝切除的手術(shù)方式,腹腔鏡微創(chuàng)

技術(shù)的報(bào)道相對(duì)較少。研究證實(shí),肝細(xì)胞癌破裂出血患者手術(shù)中的氣腹不

會(huì)增加腹膜種植轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。在腹腔鏡直視下還可以清除血凝塊,降低了

腹膜轉(zhuǎn)移的可能性,對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)腹腔轉(zhuǎn)移的患者,還可以行腹腔鏡下腹

膜轉(zhuǎn)移灶切除[23]。Lang等[24]對(duì)33例肝癌破裂出血患者進(jìn)行腹腔鏡探

查,使其中12例患者避免了不必要的肝切除手術(shù)(經(jīng)評(píng)估無(wú)法切除腫瘤),

使得該類(lèi)患者得到了及時(shí)的綜合治療,并且腹腔鏡探杳后無(wú)戳孑螃移和腹

膜轉(zhuǎn)移。Belgaumkar等[25]對(duì)3例肝腫瘤破裂出血患者施行了腹腔鏡手

術(shù),其中肝癌2例:1例隨訪27個(gè)月后無(wú)復(fù)發(fā),另1例隨訪了18個(gè)月后

復(fù)發(fā)。Yoshiya等[26]對(duì)1例肝癌破裂出血的患者先行介入止血治療,待

血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后施行腹腔鏡下左半肝切除術(shù),恢復(fù)良好。吳波等[21]對(duì)

7例肝癌破裂出血患者成功施行了腹腔鏡肝切除手術(shù),與開(kāi)放手術(shù)的對(duì)照

組比較,術(shù)中出血量明顯減少,術(shù)后住院時(shí)間明顯縮短,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)

意義(P<0.05)。7例患者均未出現(xiàn)切口和腹腔種植,兩組患者無(wú)瘤生存率

及總生存率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)肝細(xì)胞癌破裂出血患

者,經(jīng)過(guò)詳細(xì)評(píng)估后選擇腹腔鏡肝切除術(shù)是安全可行的。在病灶切除的同

時(shí)聯(lián)合大網(wǎng)膜切除或腹腔熱灌注可以有效降低患者術(shù)后的腹膜腔種植轉(zhuǎn)

移率[27]。

2.4肝移植術(shù)

肝移植是肝細(xì)胞癌患者根治性治療方案之一,但對(duì)腫瘤破裂出血的患者,

由于病情急、短時(shí)間內(nèi)很難找到合適的供體,限制了其在這方面的應(yīng)用。

同時(shí)由于術(shù)后復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)期療效可能不理想,目前尚無(wú)法獲得大數(shù)據(jù)分析

結(jié)果,是否值得推廣應(yīng)用值得商榷[3]。

2.5轉(zhuǎn)化治療

對(duì)于初始不可切除的肝細(xì)胞癌患者出現(xiàn)腫瘤破裂,經(jīng)介入治療成功止血后,

經(jīng)評(píng)估合適的患者可以配合靶向和(或)免疫治療,延長(zhǎng)患者生命。研究發(fā)

現(xiàn)才妾受TACE聯(lián)合靶向藥物治療方案的肝細(xì)胞癌合并腫瘤破裂出血患者,

其出血再發(fā)生率明顯降低,分析原因,可能在于TACE將供血?jiǎng)用}堵塞,

起到即刻止血的目的,同時(shí)靶向藥物有抗血管生存的作用,用于晚期肝細(xì)

胞癌患者治療后,病灶血供明顯減少,同時(shí)肝臟動(dòng)脈血管明顯縮小,采用

此方案并不會(huì)增加并發(fā)癥的發(fā)生,是一種安全的治療手段[28]。楊潔等[29]

對(duì)1例肝細(xì)胞癌腫瘤破裂出血后的患者進(jìn)行介入止血操作后,選擇靶向聯(lián)

合免疫的轉(zhuǎn)化治療方案,最終成功降期,實(shí)現(xiàn)腫瘤的R0切除,術(shù)后隨訪

7個(gè)月,腫瘤未復(fù)發(fā)。轉(zhuǎn)化治療的目的不僅是提高手術(shù)切除率,還包括通

過(guò)綜合治療手段取得比單一治療更佳的療效及預(yù)后。

2.6預(yù)后預(yù)測(cè)分析

近年來(lái),肝細(xì)胞癌患者腫瘤破裂出血治療后的長(zhǎng)期生存率較以往顯著升高

[30],但總體預(yù)后仍未令人滿意。我國(guó)多中心研究證實(shí),伴有高血壓、肝

硬化、高膽紅素血癥、腫瘤最大徑大于5cm和腹腔存在積液是肝細(xì)胞癌

破裂的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[31]。腫瘤破裂出血本身是影響患者行肝切除術(shù)后總

體生存的獨(dú)立預(yù)后因素,但并不是患者無(wú)瘤生存的獨(dú)立預(yù)后因素。Wu等

[32]回顧性分析了129例接受了肝切除術(shù)的肝細(xì)胞癌腫瘤破裂出血患者的

資料,構(gòu)建了包含由腫瘤體積、術(shù)前甲胎蛋白水平、堿性磷酸酶水平3個(gè)

指標(biāo)構(gòu)成的預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)來(lái)探究影響術(shù)后生存的因素。結(jié)果顯示,該評(píng)分

系統(tǒng)與經(jīng)典的BCLC系統(tǒng)相比,具有更優(yōu)的同質(zhì)性和鑒別力。在預(yù)測(cè)無(wú)瘤

生存期方面,結(jié)果類(lèi)似,是一個(gè)新的簡(jiǎn)單有效的預(yù)后模型。

3結(jié)語(yǔ)

肝細(xì)胞癌患者腫瘤破裂出血起病急、病情兇險(xiǎn),需要及時(shí)診斷及早期干預(yù)

以挽救患者生命,改善預(yù)后。TAE和(或)TACE主要適用于急性出血的治療,

可避免全身麻醉和外科手術(shù)的打擊,并且可以重復(fù)操作、最大程度地保護(hù)

正常肝組織,但是介入治療后的再出血風(fēng)險(xiǎn)較高,同時(shí)癌組織中血管內(nèi)皮

生長(zhǎng)因子的高表達(dá)促進(jìn)了微血管生成增加了腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[33]。

肝切除術(shù)能同時(shí)兼顧止血及腫瘤根治,主要適用于患者一般情況良好、無(wú)

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、可以耐受手術(shù)的前提下。目前認(rèn)為急診介入止血操作后選擇包

括肝切除術(shù)在內(nèi)的綜合治療是最為有效的方法。提倡采取多學(xué)科綜合診療

模式,進(jìn)行個(gè)體化方案治療,在臨床工作中,如何提高患者破裂出血的早

期預(yù)測(cè)、診斷和治療率,提高患者的生存率,仍值得進(jìn)一步研究。

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