2024免疫力的核心

免疫細胞生成、發(fā)育、分化、遷移、激活、效應功能等均需要能量供

給，都依賴于健康的線粒體功能。

Donor

DepolarizedAutologousHealthy

mitochondriatissuecells

(muscle)(MSCs)

Localor

systemic

CD38/injection

cADPRFree/Naked

mitochondriaiization

OutwardiDifferential

buddingcentrifugation

/filtration

Microvesicle

Extracellular

_effect1

EndocytosisReceptor

interaction

Fusionwithhostmitochondria

Mitochondrialrespirationf

Cellsurvivalt

Oxidativestressresponse

Recipient

線粒體移植

線粒體生物學

有人認為，最初來源于細菌的線粒體被原始真核細胞吞噬，形成共生

關(guān)系。因此，線粒體的結(jié)構(gòu)與細菌的結(jié)構(gòu)具有重疊的特征。兩者都包

括由膜間空間隔開的內(nèi)膜和外膜。在線粒體中，孔蛋白（porins）

位于外層，允許蛋白質(zhì)擴散。線粒體功能多樣，例如生成ATP,產(chǎn)生

ROS,營養(yǎng)物質(zhì)平衡，信號轉(zhuǎn)導等。

Front.Physiol.2023

生成ATP

電子傳遞鏈(electrontransportchain,ETC)位于線粒體內(nèi)膜中,

由四種呼吸鏈蛋白(復合物MV)組成，它們調(diào)節(jié)電子向復合物V的

傳遞。復合物V是一種ATP合酶，可將二磷酸腺昔(ADP)磷酸為三

磷酸腺昔(線粒體中的這種機制在常氧條件下每

ATP)oOXPHOS

個葡萄糖分子產(chǎn)生32個ATP。ATP也可以通過糖酵解產(chǎn)生,糖酵

解是在厭氧狀態(tài)下啟動的代謝過程，如缺氧，將葡萄糖轉(zhuǎn)化為丙酮酸，

然后產(chǎn)生乳酸。這一步要快得多，但產(chǎn)量要低得多，因為一個葡萄糖

分子最終只產(chǎn)生2個新的ATP分子。因此,線粒體ATP的產(chǎn)生依賴

于足夠的氧氣供應,線粒體代謝在缺氧條件下可以改變。厭氧/有氧狀

態(tài)、細胞代謝和免疫細胞功能之間的相互作用代表了一種新的研究領(lǐng)

域，稱為免疫代謝。mtDNA線粒體有自己的遺傳密碼mtDNA，位

于基質(zhì)內(nèi)，編碼呼吸鏈的13種蛋白質(zhì)、22種轉(zhuǎn)運RNA（tRNA）

和2種核糖體RNA（rRNA）。ROS除了ATP的產(chǎn)生外，線粒體氧

化代謝還有助于產(chǎn)生大量的細胞ROS,ROS是各種氧化還原敏感信號

通路中的重要信號分子。ROS是氧化代謝的產(chǎn)物，包括過氧化氫（過

氧化氫）、超氧陰離子（。2-）和羥基自由基（0H）。這些ROS主

要由氧化磷酸化產(chǎn)生。ROS的主要成員是由ETC[13]的復合物I和復

合物III共同產(chǎn)生的超氧陰離子（02-）。然而，在各種疾病中（神經(jīng)

系統(tǒng)疾病、心血管疾病和自身免疫性疾?。€粒體中氧化還原平衡

的紊亂，激活炎癥小體、RLRs和MAPK,導致先天免疫和炎癥反應

的激活。許多抗氧化劑（如輔酶Q10、維生素E、apocynin等），

已被用于控制線粒體中不平衡的氧化還原反應。

線粒體：先天免疫信號傳導平臺MAVS是由病毒RNA傳感器

RIG-I和MDA5激活的關(guān)鍵信號蛋白，激活調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子NF-KB和

IRF的通路以促進基因表達，與線粒體外膜的相互作用對于MAVS

功能至關(guān)重要。

NatImmunol.2017mtROS可以驅(qū)動MAVS寡聚化，導致獨立于

RNA感應的I型干擾素的產(chǎn)生，可促進宿主防御和炎癥。止匕外，

MAVS與NLRP3結(jié)合并促進其寡聚化，從而導致caspase-1激

活，進一步產(chǎn)生活性IL-1R和IL-18O線粒體DNA(mtDNA)和原核

DNA之間的相似性是內(nèi)共生的關(guān)鍵證據(jù)。mtDNA包含大量CpG島，

由壞死細胞釋放,可被CpGDNA受體TLR9感知，進而導致NF-KB

信號通路的激活，誘導多個促炎基因，特別TNF-/口IL-6OmtDNA

可以激活NLRP3炎癥小體，從而驅(qū)動caspase-1的激活，進一步產(chǎn)

生活性IL-邛和IL-18以及焦亡細胞死亡。mtDNA通過cGAS-STING

途徑，最終導致干擾素調(diào)節(jié)因子3(IRF3)依賴的基因表達增加，增

加I型干擾素的產(chǎn)生。因此,mtDNA作為從線粒體(以mtDNA釋

放到細胞質(zhì)的形式)到細胞核的信號，來激活主要的先天免疫信號通

路，從而提醒細胞正在發(fā)生重大損傷。因此，線粒體對于三種主要的

先天免疫信號通路的信號傳導至關(guān)重要：RIG-I/MAVS.NLRP3和

TLR9。

線粒體ROS控制適應性免疫細胞活化

ETC的復合物I和III是ROS生產(chǎn)的主要場所。T細胞活化，線粒體

鈣內(nèi)流有助于T細胞中mtROS的產(chǎn)生。TCR信號轉(zhuǎn)導導致儲存在

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的鈣的釋放，鈣可以被線粒體吸收，以驅(qū)動Krebscycle酶

活性，從而增加NADH和Krebscycle中間體(如琥珀酸鹽)的量。

琥珀酸鹽驅(qū)動巨噬細胞中mtROS的生成。ROS直接具有抗菌作用，

也是驅(qū)動炎性細胞因子產(chǎn)生的信號。

Rounded,fragmentedmitochondriaFused,elongatedmitochondria

Lcx)secristaeTightcristae

SupercomplexdisruptionSupercomplexformation

AerobicglycolysisFAOandefficientOXPHOS

Activatedmacrophage

Live

bacterial

infection

Supercomplex

SupercomplexformationDecreasedcomplexIstabilityandactivity

OXPHOSIncreasedcomplexIIactivity

Increasedglycolysis

線粒體動力學調(diào)節(jié)免疫細胞的功能（NatImmunol.2017）線粒體膜

電位與氧化應激有關(guān)。CD8+T細胞中膜電位的降低，會降低ROS

的產(chǎn)生，并增加ROS解毒劑過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶4和

超氧化物歧化酶（SOD1和SOD2）的表達。具有高膜電位的TH1細

胞和產(chǎn)生IL-17的輔助性T細胞（TH17細胞）分別增加IFN,或

IL-17A和IL-17F的表達。T細胞活化中mtROS的另一種來源是

線粒體內(nèi)膜酶GPD2。在T細胞活化過程中,糖酵解提供過量的甘

油-3■磷酸，這些甘油被導入線粒體進行脂質(zhì)生物合成。GPD2將甘

油?3?磷酸氧化為磷酸二羥基丙酮，從而提供電子以過度還原線粒體內(nèi)

膜中的Q池。GPD2可以直接產(chǎn)生ROS,止匕外，Q池的過度逐原

可以支持其他ETC位點的ROS產(chǎn)生。mtROS還可作為B細胞活

化的信號?？乖洼o助性T細胞激活B細胞，誘導體細胞超突變等

過程，使B細胞受體抗原多樣化，以及類別轉(zhuǎn)換重組（CSR）,使B

細胞能夠表達特定類型的免疫球蛋白。BCR的連接刺激鈣釋放到細胞

質(zhì)中，從而促進ROS的產(chǎn)生。與幼稚B細胞相比，用LPS和IL-4

或抗CD40和IL-4刺激1天可產(chǎn)生具有增加線粒體質(zhì)量、膜電位

和mtROS產(chǎn)生的B細胞群。該群體中的未分化細胞在分化后進行

CSROmtROS可能通過抑制血紅素的合成來誘導CSR,血紅素是一

種通過拮抗BACH2降低CSR的分子，BACH2是CSR的關(guān)鍵轉(zhuǎn)

錄因子。綜上所述，T細胞和B細胞需要產(chǎn)生ROS,才能產(chǎn)生適當?shù)?/p>

免疫應答。

線粒體功能障礙是免疫衰老的標志

線粒體功能障礙被廣泛認為是大多數(shù)組織（包括T細胞）衰老過程

的原因和表現(xiàn)。

CellCycleInhibitor

scRNA-s^q.FACSortransgenicreporters

secretoryfactors(SASPs)Mitochondria

EUSpot,fhwcytometryorIsoLightMitochondrialROSlevel-M/to-SOXRed

Mitochondrialmembranepotential-

TMRE.JC?1.Rhod123tDk)C6

Telomere

Telomereten9th-Fk>w-FISH

LysosomeTelomeraseactivity-ddTRAP

flowcytometryorCyTOF

trsnscripltteomics.

cytometryDNAandhistone

8-Oxo-dG-FlowCytomet/y

y?H2AX-/mageStream

Proteindegradation

Autophagy-LC3-IIFACSorCyto-ID

Proteasomalactivity-activityZsed

probe(ABP)

AgingCell.2021

來自老年人的CD4+T細胞具有更豐富的線粒體蛋白參與電子傳遞

鏈的組裝，但它們表現(xiàn)出氧化磷酸化減少?表明線粒體適應性下降。

自噬缺陷可能導致功能失調(diào)的線粒體積累。隨著T細胞的衰老，線粒

體在生物能源生產(chǎn)中的核心作用和作為交流平臺的作用逐漸喪失。最

終，舊的線粒體促進促炎性T細胞表型，支持炎癥和明顯的自