V前言許多眼部疾病沒有有效的治療方法,最后可能會產(chǎn)生嚴重的后果，比如干眼癥或者是角膜炎等類型的疾病。因此，為了防止眼部疾病出現(xiàn)進一步蔓延，選用合適的劑型，確保用眼安全、有效，使患者愿意接受是使用相應藥物有效控制疾病、緩解或根除疾病的一大挑戰(zhàn)。目前,將近年來眼用新制劑的研究熱點做一綜述，以供研究開發(fā)這類眼用新制劑時參考。1眼球的生理結(jié)構眼睛是人體最為精密的器官之一，能辨別不同的顏色和亮度，并將這些信息轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)電信號，傳送給大腦，具有獨特的生理學和解剖學結(jié)構。眼主要由眼球與附屬器兩部分構成，眼球呈類似球形，包含由球壁與眼球內(nèi)容物（見圖1-1）。圖1眼部結(jié)構和藥物分布代謝途徑示意圖眼球壁包括外、中、內(nèi)三層生物膜，最外層由角膜和鞏膜組成，二者連接處為角膜緣，主要功能是保持眼球形態(tài)和保護內(nèi)部組織，阻止微生物進入；中層為葡萄膜，其中包括睫狀體、虹膜與脈絡膜等結(jié)構，且富含色素和血管；內(nèi)層為視網(wǎng)膜，為視力最敏銳的區(qū)域。眼球內(nèi)容物主要有房水、玻璃體和晶狀體，是光束進入眼內(nèi)經(jīng)折射后落于視網(wǎng)膜上成像的通路；眼附屬器主要有結(jié)膜、眼瞼、淚器及眼眶等，結(jié)膜是一層薄而透明的黏膜，覆蓋了除角膜以外的眼球外層的表面，與眼瞼內(nèi)層相連，結(jié)膜內(nèi)部有豐富的血管和淋巴管。2眼部給藥屏障2.1淚液屏障眼睛的生理屏障包括眼角膜和結(jié)膜屏障房水屏障視網(wǎng)膜屏障，其中眼角膜和視網(wǎng)膜是一種屏障是藥物不容易通過的。淚液更新率只有，幾分鐘內(nèi)多余藥液流進鼻淚管[1]。此外，藥物清除的另一種方法是全身吸收。在溶液流入鼻腔后，兢兢結(jié)膜囊直接吸收；一般情況下，小分子藥大多在幾分鐘內(nèi)被迅速吸收，進入全身循環(huán)。所以，眼睛里的藥物生物利用度常常在5%以下。2.2角膜和結(jié)膜屏障滴眼液被吸收有兩種途徑。一種是角膜途徑，角膜吸收藥物的滲透率較低，但是藥物效果較強。另一種是結(jié)膜途徑，結(jié)膜途徑的滲漏率較低，但效果不太明顯分解脂肪的藥物有很高的角膜滲透性[2]。當藥物在非角膜途徑中逐漸向眼內(nèi)組織，如結(jié)膜或者是鞏膜等組織滲透時，結(jié)膜生長的長皮細胞可能會出現(xiàn)滲漏的情況，但值得注意的是，此途徑中受到來自脈絡膜血液產(chǎn)生的作用，藥物可以實現(xiàn)快速消除，這樣一來，該類型的吸收機制必然會被視為無效。想要保證藥物的濃度，只有利用視網(wǎng)膜色素上皮細胞的滲透性，達到儲庫效應和持續(xù)的濃度梯度，才能達到想要的效果。很多研究表明，對于一些角膜滲透力較差的藥物來說，這種方式是非常有意義的，而對于這些藥物來說，非角膜的方式才是吸收的主要方式。通過水溶性分子和生物大分子的吸收方式，使藥物從結(jié)膜吸收越來越受到重視。究其根源主要在于，在大分子或者是水溶性分子的作用下，生物蛋白或者是多肽等能夠?qū)⒔Y(jié)膜作為主要的吸收通道。2.3血眼屏障blood-eye屏障保護眼睛免受傷害異物造成的血管，一般情況下主要是由兩部分構成了障礙，即一是血水屏障，其是由色素層上皮細胞構成【3】。作用是規(guī)避房水中出現(xiàn)大量的血漿蛋白，同時也阻止房水中出現(xiàn)水溶性類型的藥物；然而，受到炎癥的影響，在炎癥作用下，其會將血眼屏障原有的完整性進行有效破壞，這樣一來，在某種程度上，前房內(nèi)會可能會出現(xiàn)少量的藥物。3藥物的眼部吸收3.1藥物眼部吸收途徑3.1.1藥物的結(jié)膜吸收因為結(jié)膜內(nèi)的血管和淋巴管數(shù)量比較多，從而減少了身體的代謝作用，使藥物直接進入體內(nèi)，達到事半功倍的效果。但由于胰島素是一種多肽化合物，目前胰島素是治療糖尿病的主要藥物之一，口服后很容易被胃腸道中的酶破壞，因此長期注射會給患者帶來疼痛和不便，因此一些研究人員試圖將胰島素注射到眼睛，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當眼睛滴入胰島素后，在正常的動物,和動物四氧嘧啶所致高血糖,滴的胰島素和血糖的作用有相關性,因此是否正確或正常動物,滴入量的胰島素和血糖有一定的相關性，這種情況下所起到的降血糖效果會非常的明顯。3.1.2藥物的角膜吸收在治療眼科疾病的時候，想要發(fā)揮藥物的作用，不但要進行眼部給藥，還要通過角膜吸收來達到效果。藥物被吸收的過程是循序漸進的，能夠達到一定的效果，是因為最終被局部血管網(wǎng)吸收，在角膜作用下，由虹膜等組織將藥物進行有效吸收，并將部分藥物傳輸至局部血管網(wǎng)，由此來提高藥物總體的作用和效果。3.2影響藥物吸收的因素3.2.1生理因素及藥物理化性質(zhì)的影響在藥物吸收的時候，能夠?qū)ζ湮赵斐梢欢ㄓ绊懙氖墙悄?。角膜的組成主要包括以下三個部分：上皮層、內(nèi)皮層和基質(zhì)層，其中在上皮層與內(nèi)皮層上，均含有一定的脂質(zhì)膜，基質(zhì)層的主要構成成分是水化膠原，也可以說角膜組織是由脂質(zhì)和水結(jié)構的，還有人形象的把它比成三明治，因為在結(jié)構的組成上是非常的相似[4]。在一個角膜當中，脂質(zhì)含量與基質(zhì)層的比例約是100：1，所以，親水性藥物對于角膜來說，會形成擴散屏障，使藥物很難滲透角膜的基質(zhì)層，所以，藥物一定要具備親水親脂性，只有這樣才可以很好的透過角膜，減少由藥物物理化特性對人體組織吸收產(chǎn)生的不利影響。3.2.2劑型因素的影響藥物在眼部吸收的時候，能夠?qū)ζ湮赵斐梢欢ㄓ绊懙氖峭改まD(zhuǎn)運，此外，因為眼部在結(jié)構上的特殊性，對其吸收還能造成一定影響的是藥物的不同型號。圖3-１老式的滴眼劑在滴入時眼部的具體情況通過圖3-1能夠看出，大量的藥物根本沒有進入到房水組織，只有不到5%的藥物實現(xiàn)了既定的目標。其它的藥物由于淚液不斷向外涌出，和眼淚混合在一起的藥物就和眼淚一起被沖出眼眶，從而造成大量的藥物流失情況，根本沒發(fā)揮出對眼球的滋潤作用。所以說傳統(tǒng)的藥物很難達到真正的療效，都會面臨大量的藥物浪費問題。4眼部給藥新劑型4.1膠體藥物傳遞系統(tǒng)4.1.1脂質(zhì)體藥物傳遞系統(tǒng)脂質(zhì)體在滴眼藥物中的應用十分廣泛，而且擁有很長的使用歷史，最早可以追溯到二十世紀60年代中期，英國有一位著名的科學家名叫AlecD.Bangham，他在自己的醫(yī)學論文中表示，濃度越高的滴眼藥物，磷脂分散在水口的可能性就越大，而且磷脂的分子結(jié)構和細胞的磷脂結(jié)構還有著很大的不同[5]。在所有新型的傳遞系統(tǒng)中，脂質(zhì)體作為全新的產(chǎn)品卻有著極其顯著的效果，甚至已經(jīng)超過了其他一些老牌的滴眼藥物，成為行業(yè)內(nèi)炙手可熱的新產(chǎn)品。其主要成分由天然磷脂以及膽固醇混合而成，按照不同的結(jié)構進行不同的配比。近些年由于全新技術的不斷發(fā)展，推動了滴眼藥物的大力發(fā)展，市面上開始出現(xiàn)大量的新型滴眼液，而且所有產(chǎn)品都會宣傳自家的滴眼藥物有著極大的利用率，不會出現(xiàn)大量的浪費現(xiàn)象。脂質(zhì)體能夠?qū)⑺幬镉行нf送至眼后段，用于治療眼后段疾病：制備香豆素的小單室脂質(zhì)體并滴入眼部，可以在視網(wǎng)膜中觀察到明顯的熒光，而香豆素溶液及其二甲亞砜溶液用藥后視網(wǎng)膜中未發(fā)現(xiàn)熒光。對于后期可能出現(xiàn)的脂質(zhì)體滯留時間過短的問題，可以根據(jù)低分子的密度進行適當?shù)恼{(diào)節(jié)，把可以增加局部潤滑的藥物進行全面的混合，從而達到延長藥物滯留時間的目標。同時還要增加角膜的滲透幾率，把更多沒有刺激作用的藥物噴灑在眼睛的周圍[6]。所以還需要對脂體做出合適的判斷，把藥物的稀釋屬性發(fā)揮到極致，通過極強的滲透能力把體內(nèi)固化物質(zhì)進行充分的融解，從而改善相關藥物的溶解能力，達到被眼部快速吸收的目的。在脂質(zhì)體緩慢溶解的過程中，可能會出現(xiàn)部分區(qū)域不能完全釋放的情況，脂質(zhì)體總是以漂浮的形式出現(xiàn)在滴眼藥物的表面，給眼睛帶來一定的不適感。遇到這種情況可以通過輕揉眼部附近的穴位得到一定的緩解。4.1.2納米粒藥物傳遞系統(tǒng)納米粒的直徑大小在一般情況下是10-1000nm，具體可分成以下兩種：一種是納米球，一種是納米囊，通過會用到的載體包含PACA、PLA，PECL及PL2GA；脂溶性藥物及水溶性藥物在通常情況下皆可用作納米粒的包封，當藥物的水溶性較差的時候，就可以采用納米粒包封的方法，以延長其藥效性。陽離子聚合物殼聚糖的特性包括生物的相容性、生物的可降解性及生物的黏附性，其主要作用是使藥物細胞的轉(zhuǎn)運速度加快，所以以殼聚糖而制成的帶有親水性的納米粒，從一定程度上來說，可以抑制藥物釋放的速度、使藥效的時間延長、并集中藥物的轉(zhuǎn)運；除此之外，因為眼角膜和結(jié)膜表面的結(jié)合度較大，能大大增加藥物在眼角位置的釋放能力，減少進入人體循環(huán)的概率，使用藥能夠保持長久性。Roberta等通過制成含有妥布霉素固體脂質(zhì)體的納米粒，用于實驗之后發(fā)現(xiàn)，其不管是在角膜表面還是在結(jié)膜囊內(nèi)所停留的時間都較長，在此基礎上，妥布霉素得到更廣泛的應用。綜上所述，由于納米粒的作用時間不長，所以有部分研究人員想到利用高分子聚合物來包裹納米粒，形成包衣，使藥物的作用時間得以延長。此外，納米粒還存在以下不足之處：穩(wěn)定性不好、釋藥速度慢，控制困難和無菌化困難等，所以對于納米粒的廣泛應用具有一定的阻礙作用。4.1.3微乳/納米乳微乳的主要成分包括水相、油相、乳化劑和助乳化劑等，在特定的比例下而形成的，所呈現(xiàn)的狀態(tài)有透明狀和半透明狀，同時具備黏度低、同向性和熱力穩(wěn)定等特點，它被作為藥物的載體而存在，最大的優(yōu)點為在于可以對溶解性能不同的成分進行同時增容，分散性能好，吸收能力強，有利于提升生物的利用程度。在一般情況下，微乳的載體是非離子性的表面活性劑，具體包含以下如：（poloxamer）泊洛沙姆、（polysorbates）聚山梨酯、（tyloxapol）泰洛沙泊和（polyethyleneglycol，PEG）聚乙二醇等。因為載體通常情況下都存在一定的毒副作用，所以對于微乳載體的使用量要進行嚴格的控制，最好是不要超過5%。4.2原位凝膠藥物傳遞系統(tǒng)4.2.1pH敏感型凝膠pH敏感型凝膠在pH<5時不能形成凝膠，當與淚液（pH7.2-7.4）接觸后，幾秒內(nèi)便形成凝膠。淚液含有碳酸氫鹽和蛋白質(zhì)，因而具有一定的緩沖容量，能夠通過改變高分子溶液的pH值而誘發(fā)膠凝。此類聚合物分子骨架中均含有大量的可解離基團，其膠凝行為是電荷間的排斥作用導致分子鏈伸展與相互纏結(jié)的結(jié)果。制定不同的藥物溶解方案，把最新的聚合物在聚丙烯酸類的藥物中得到廣泛的應用，從而帶來更好的藥物活性，幫助聚異丁烯酸類和聚丙烯酰胺進行快速的融合。讓低濃度的滴眼藥物可以迅速在水中產(chǎn)生化學反應，出現(xiàn)一種全新的可變凝膠。當PH數(shù)值出現(xiàn)急劇升高的時候，可以把已經(jīng)發(fā)生變形的部分進行稀釋操作，讓更多的相關藥物可以得到最大的參考價值。4.2.2溫度敏感型凝膠相關的貯藏條件對藥物的局部使用有著巨大的影響，溫度的差異也給高分子活性帶來極大的不確定性，迫使聚合物的產(chǎn)品風格發(fā)生了極大轉(zhuǎn)變，從而給疏水造成了一定的影響。另外還需要觀察膠凝結(jié)構的產(chǎn)品穩(wěn)定性，不能在嵌段階段就執(zhí)行高頻次的操作，以免帶來聚氧丙烯出現(xiàn)大量的聚合物，對纖維素的生長環(huán)境極為不利。如果出現(xiàn)甲基纖維素和多糖類藥物發(fā)生一定的凝結(jié)現(xiàn)象，可以通過制備超高的溫度進行全面的解，讓熱敏型的耐溫材料可以在溶解的過程中發(fā)揮重要作用。把多糖類的其它生物進行全面的處理，從而達到預期的稀釋效果，讓左氧氟沙在制定的過程中可以起到足夠的緩解作用。根據(jù)模型的具體情況進行詳細的調(diào)試，把無膜溶液快帶脫離出局，對常用的體外試劑進行重新定位，爭取在泊洛沙姆為407之前做出準確的判斷，利用最簡單的方法做好一切前期的準備工作，把藥物的負作用控制在最小的水平。4.2.3離子敏感型凝膠人體淚液的主要成分是離子及蛋白，其中一些多糖生物可以和陽離子相互結(jié)合產(chǎn)生新的構象，會以凝膠的形式出現(xiàn)在用藥的位置。（alginate）海藻酸鹽是褐藻細胞膜最重要的組成部分，其中包含β-D-甘露糖醛酸（M）及α-L-古羅糖醛酸（G）等物質(zhì)。使pH值降低或者是加入適量的二價和三價金屬離子在海藻酸鹽稀釋的溶液之中，就可以看到親水凝膠半透明狀的形成。修佳將海藻酸鈉當作增稠劑來使用，制成了甲磺酸帕珠沙星離子，一種具有敏感性的凝膠滴眼液（0.3%），在眼結(jié)膜囊內(nèi)滴入該滴眼液的時候，由于Ca2+的作用，溶液的黏度會迅速的增大，以至于溶液發(fā)生一定的改變，而后形成凝膠。正是因為如此，使得藥物的釋放速度變慢，藥效性更長，生物的利用率更高。4.3植入劑把不同的植入劑放在高分子活性藥物中進行全面的溶解，把對眼組織有用的成分按照形狀的不同進行全面的分類，然后把玻璃體和結(jié)下膜進行有效的結(jié)合，對眼組織使用的所有藥物進行優(yōu)化操作。在所有的上市藥物中尋找美國ALZA公司的最新產(chǎn)品，因為這種藥物可以通過滴眼試劑對眼球進行有效的保護，延長藥物的揮發(fā)時間，從而保證眼睛能夠得到更好的滋潤。結(jié)束語通過眼部藥物在傳輸途徑上的具體分析和研究，發(fā)現(xiàn)其對于治療眼部疾病的影響和作用是非常大的。新型的眼部膠粒因為有著較好的生物兼容性，可以使藥物釋放的時間增強，藥效更強，在未來眼部疾病的治療上，一定會被廣泛的推廣和應用，在生物的合理利用下，可使高分子材料得到一定程度的降解，同時使非侵入性的藥物得到一定程度的緩釋，這對于眼部的治療和發(fā)展有著相當重要的推動作用。由于生物降解性材料層出不窮，和相關的研究不斷進行和深入，對于微球和納米球技術的臨床和應用，又向前邁了一大步。

參考文獻[1]殷艷，穆燕．醫(yī)用水凝膠護眼貼預防全麻術后暴露性角膜炎療效觀察[J]．安徽醫(yī)學，2011，32（2）：238－239[2]姚忠，李賽，操鋒，等暢眼部給藥系統(tǒng)的研究