《中國(guó)實(shí)體器官移植受者巨細(xì)胞病毒感染診療指南》要點(diǎn)實(shí)體器官移植（SOT）受者因術(shù)后長(zhǎng)期接受免疫抑制治療，巨細(xì)胞病毒（CMV）感染是其最常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染之一，嚴(yán)重影響移植物功能和患者生存質(zhì)量。我國(guó)針對(duì)SOT受者CMV感染的診療已形成系統(tǒng)規(guī)范，涵蓋流行病學(xué)特征、風(fēng)險(xiǎn)分層、臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)防策略及個(gè)體化治療等關(guān)鍵環(huán)節(jié)，以下從多維度進(jìn)行詳細(xì)闡述。一、流行病學(xué)特征與感染風(fēng)險(xiǎn)因素CMV屬于皰疹病毒科，人群普遍易感，健康個(gè)體感染后多呈潛伏狀態(tài)，但SOT受者因免疫功能抑制，潛伏病毒易被激活或發(fā)生外源性再感染。我國(guó)普通人群CMV血清陽(yáng)性率高達(dá)90%以上，而SOT受者CMV感染率因移植器官類(lèi)型、供受者血清學(xué)狀態(tài)（D/R）及免疫抑制方案差異顯著。數(shù)據(jù)顯示，腎移植受者CMV感染率約30%-60%，肝移植約40%-70%，肺移植可達(dá)60%-90%，小腸移植因移植物含豐富淋巴組織，感染風(fēng)險(xiǎn)更高。供受者血清學(xué)狀態(tài)是核心風(fēng)險(xiǎn)因素：供者CMV血清陽(yáng)性（D+）而受者陰性（R-）時(shí)（D+/R-），受者發(fā)生原發(fā)性CMV感染風(fēng)險(xiǎn)最高，約70%-90%；受者血清陽(yáng)性（R+）時(shí)，主要為內(nèi)源性潛伏病毒激活（D-/R+或D+/R+），感染風(fēng)險(xiǎn)約30%-50%。此外，免疫抑制強(qiáng)度是重要誘因，術(shù)后使用抗淋巴細(xì)胞制劑（如ATG、OKT3）、高劑量糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合使用嗎替麥考酚酯（MMF）的受者，感染風(fēng)險(xiǎn)顯著增加；急性排斥反應(yīng)及反復(fù)使用抗排斥治療（如激素沖擊、生物制劑）會(huì)進(jìn)一步破壞免疫平衡，加劇CMV復(fù)制。二、臨床分型與表現(xiàn)CMV感染在SOT受者中呈現(xiàn)從無(wú)癥狀到多器官受累的譜性分布，臨床通常分為以下三類(lèi)：1.無(wú)癥狀CMV感染：僅實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)（如CMVDNA或抗原血癥）陽(yáng)性，無(wú)任何臨床癥狀及器官功能異常。此階段是干預(yù)的關(guān)鍵窗口期，及時(shí)識(shí)別可避免進(jìn)展為顯性疾病。2.CMV綜合征：病毒血癥伴隨全身炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為發(fā)熱（體溫＞38℃持續(xù)＞3天）、乏力、肌痛、食欲減退，可伴有外周血異常（白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血）及肝功能異常（ALT/AST輕中度升高）。部分患者出現(xiàn)單核細(xì)胞增多癥樣表現(xiàn)，但無(wú)明確靶器官受累證據(jù)。3.CMV?。翰《厩址柑囟ㄆ鞴俨⒃斐山M織損傷，常見(jiàn)類(lèi)型包括：-CMV肺炎：肺移植受者最常見(jiàn)（發(fā)生率約20%-40%），表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難、干咳、低氧血癥，胸部CT可見(jiàn)磨玻璃影、斑片狀浸潤(rùn)或結(jié)節(jié)灶，嚴(yán)重者可發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。-CMV胃腸炎：以腹瀉（水樣便或血便）、腹痛、惡心嘔吐為主，內(nèi)鏡下可見(jiàn)黏膜充血、潰瘍或偽膜形成，組織活檢可見(jiàn)典型核內(nèi)包涵體。-CMV肝炎：肝酶顯著升高（ALT/AST＞2倍正常值上限），伴膽紅素升高，需與急性排斥反應(yīng)、藥物性肝損傷鑒別。-CMV視網(wǎng)膜炎：罕見(jiàn)但可致盲，表現(xiàn)為視力下降、視野缺損，眼底檢查可見(jiàn)視網(wǎng)膜出血、滲出或棉絮斑。-移植物CMV?。翰《局苯忧忠u移植物，如腎移植后出現(xiàn)血肌酐升高、蛋白尿，肝移植后膽汁淤積加重，需通過(guò)組織活檢確認(rèn)。三、實(shí)驗(yàn)室診斷與監(jiān)測(cè)準(zhǔn)確的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)是CMV感染管理的核心，需結(jié)合病毒載量、抗原表達(dá)及組織病理學(xué)證據(jù)綜合判斷。1.病毒載量檢測(cè)：實(shí)時(shí)熒光定量PCR（qPCR）是首選方法，可定量檢測(cè)全血、血漿或血清中的CMVDNA。我國(guó)推薦以血漿CMVDNA檢測(cè)為標(biāo)準(zhǔn)（因全血可能受白細(xì)胞中潛伏病毒干擾），動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)載量變化（如每周1次）對(duì)評(píng)估病毒活動(dòng)度及療效更具價(jià)值。通常，病毒載量＞1000拷貝/mL提示活動(dòng)性感染，＞10000拷貝/mL需警惕進(jìn)展為CMV病（肺移植等高危人群閾值可更低）。2.抗原血癥檢測(cè)：通過(guò)免疫熒光法檢測(cè)外周血中性粒細(xì)胞中的CMVpp65抗原，可快速（2-4小時(shí)）判斷病毒復(fù)制，適用于床旁監(jiān)測(cè)，但操作較繁瑣，需專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員。3.血清學(xué)檢測(cè)：IgM抗體陽(yáng)性提示近期感染或再激活，但SOT受者因免疫抑制可能延遲產(chǎn)生或缺失，臨床價(jià)值有限；IgG抗體用于評(píng)估基線血清學(xué)狀態(tài)（D/R），指導(dǎo)風(fēng)險(xiǎn)分層。4.組織病理學(xué)檢查：對(duì)疑似CMV病的靶器官（如肺組織、胃腸黏膜）活檢，可見(jiàn)細(xì)胞腫大、核內(nèi)嗜酸性包涵體（“貓頭鷹眼”征），結(jié)合免疫組化（檢測(cè)CMV即刻早期抗原IE1/IE2）可提高診斷特異性。5.病毒培養(yǎng)：因耗時(shí)（5-14天）且敏感性低，已不作為常規(guī)檢測(cè)手段，主要用于耐藥株分離。需注意不同檢測(cè)方法的標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)題，建議同一患者全程使用同一實(shí)驗(yàn)室平臺(tái)，避免因方法學(xué)差異導(dǎo)致誤判。四、風(fēng)險(xiǎn)分層與預(yù)防策略基于風(fēng)險(xiǎn)分層的個(gè)體化預(yù)防是降低CMV感染發(fā)生率的關(guān)鍵，我國(guó)指南將SOT受者分為以下風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)：-極高危：D+/R-且接受高強(qiáng)度免疫抑制（如肺移植、小腸移植，或使用ATG/OKT3）；-高危：D+/R-（非肺/小腸移植）、D+/R+或D-/R+但合并急性排斥反應(yīng)/使用抗淋巴細(xì)胞制劑；-中危：D-/R+且免疫抑制強(qiáng)度中等（如腎移植使用他克莫司+MMF+低劑量激素）；-低危：D-/R+且免疫抑制強(qiáng)度低（如肝移植使用單藥或低劑量方案）。預(yù)防策略包括普遍預(yù)防（Prophylaxis）和預(yù)處理（PreemptiveTherapy）：1.普遍預(yù)防：對(duì)極高危和部分高危受者，術(shù)后早期（移植后1-2周）開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性抗病毒治療，持續(xù)至病毒再激活風(fēng)險(xiǎn)下降。藥物首選口服纈更昔洛韋（Valganciclovir），腎移植受者劑量為900mgbid×21天，后900mgqd維持3-6個(gè)月；肺移植受者需延長(zhǎng)至6-12個(gè)月。無(wú)法口服者予靜脈更昔洛韋（Ganciclovir）5mg/kgq12h，注意監(jiān)測(cè)腎功能及骨髓抑制（中性粒細(xì)胞＜1×10^9/L或血小板＜50×10^9/L時(shí)需減量或停藥）。2.預(yù)處理：適用于中低危受者，通過(guò)定期監(jiān)測(cè)CMVDNA（移植后1-3個(gè)月每周1次，3-6個(gè)月每2周1次），當(dāng)載量達(dá)到閾值（如腎移植＞10000拷貝/mL，肺移植＞5000拷貝/mL）時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療。此策略可減少藥物暴露，但需嚴(yán)格監(jiān)測(cè)以避免漏診。無(wú)論選擇何種策略，均需結(jié)合移植物功能調(diào)整療程：如出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)需加強(qiáng)免疫抑制時(shí)，應(yīng)延長(zhǎng)預(yù)防時(shí)間；若發(fā)生CMV感染，需完成治療后繼續(xù)監(jiān)測(cè)3個(gè)月，防止復(fù)發(fā)。五、治療原則與方案CMV病或有癥狀的CMV綜合征需立即啟動(dòng)抗病毒治療，目標(biāo)是清除病毒血癥、緩解癥狀并防止器官損傷。1.一線治療：靜脈更昔洛韋為首選，劑量5mg/kgq12h（腎功能不全者按肌酐清除率調(diào)整：CrCl50-69mL/min時(shí)5mg/kgq24h；CrCl25-49mL/min時(shí)2.5mg/kgq24h；CrCl10-24mL/min時(shí)2.5mg/kgq48h；CrCl＜10mL/min時(shí)需血液透析后給藥），療程通常3周（CMV綜合征）至6周（CMV病），直至臨床癥狀消失且CMVDNA連續(xù)2次陰性（間隔1周）。2.口服序貫治療：病情穩(wěn)定后可轉(zhuǎn)換為纈更昔洛韋900mgbid（與更昔洛韋生物等效），尤其適用于需長(zhǎng)期治療或門(mén)診管理的患者。3.耐藥或難治性感染：經(jīng)規(guī)范治療2周后病毒載量未下降＞1log或持續(xù)升高，需考慮耐藥可能。檢測(cè)CMVUL97（磷酸化酶）和UL54（DNA聚合酶）基因突變（如UL97的M460V、A594V，UL54的A809T）可指導(dǎo)調(diào)整方案：-UL97突變對(duì)更昔洛韋耐藥，可換用膦甲酸鈉（Foscarnet）60mg/kgq8h（需監(jiān)測(cè)電解質(zhì)紊亂及腎毒性）；-UL54突變對(duì)更昔洛韋和膦甲酸鈉均耐藥，可考慮西多福韋（Cidofovir）0.5-1mg/kg每周1次（需聯(lián)用丙磺舒及水化，避免腎損傷）；-嚴(yán)重病例可聯(lián)合使用更昔洛韋+CMV免疫球蛋白（200-400mg/kg，每周1-2次），增強(qiáng)中和抗體效應(yīng)。4.免疫調(diào)節(jié)：治療期間需優(yōu)化免疫抑制方案，如減少M(fèi)MF劑量（目標(biāo)血藥濃度＜3μg/mL）或轉(zhuǎn)換為硫唑嘌呤，避免過(guò)度抑制細(xì)胞免疫；糖皮質(zhì)激素劑量應(yīng)降至最低有效量（如潑尼松≤10mg/d）。六、特殊人群管理1.兒童受者：CMV感染發(fā)生率高于成人（因初始血清陰性比例更高），治療需按體表面積計(jì)算劑量（更昔洛韋5mg/m2q12h），注意監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)發(fā)育及藥物對(duì)性腺的影響（更昔洛韋可能影響精子生成）。2.腎功能不全受者：更昔洛韋主要經(jīng)腎排泄，需根據(jù)eGFR調(diào)整劑量（如eGFR＜50mL/min時(shí)減量50%），必要時(shí)選擇膦甲酸鈉（經(jīng)腎排泄但無(wú)骨髓抑制）。3.妊娠受者：SOT后妊娠罕見(jiàn)但需謹(jǐn)慎，妊娠早期（前3個(gè)月）避免使用更昔洛韋（有致畸風(fēng)險(xiǎn)），可選用膦甲酸鈉；妊娠中晚期權(quán)衡利弊后使用纈更昔洛韋，密切監(jiān)測(cè)胎兒發(fā)育。4.合并其他病毒感染：CMV與EBV、HHV-6常協(xié)同致病，需同時(shí)監(jiān)測(cè)其他皰疹病毒載量，避免因單一抗病毒治療掩蓋混合感染。七、隨訪與長(zhǎng)期管理CMV感染易復(fù)發(fā)（尤其是D+/R-、肺移植等高危人群），需建立長(zhǎng)期隨訪體系：-監(jiān)測(cè)頻率：預(yù)防結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)每2周檢測(cè)CMVDNA，3-6個(gè)月每月1次，6個(gè)月后每3個(gè)月1次，持續(xù)至術(shù)后2年；-臨床評(píng)估：每次隨訪需記錄體溫、體重、癥狀（如咳嗽、腹瀉）及移植物功能（血肌酐、膽紅素等）；-免疫狀態(tài)評(píng)估：定期檢測(cè)CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)（目標(biāo)＞200個(gè)/μL），低下者需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)；-預(yù)防復(fù)發(fā)：對(duì)反復(fù)感染者（1年內(nèi)＞2次），可考慮延長(zhǎng)預(yù)防療程或低劑量維持（如纈更昔洛韋450mgqd）。八、多學(xué)科協(xié)作與患者教育CMV感染管理需移植外科、感染科、臨床藥學(xué)及實(shí)驗(yàn)室的密切協(xié)作：感染科負(fù)責(zé)制定抗病毒方案并處理并發(fā)癥，臨床藥師參與劑量調(diào)整及副作用監(jiān)測(cè)，實(shí)驗(yàn)室提供快速準(zhǔn)確的檢測(cè)結(jié)果，移植外科評(píng)估免疫抑制方案的合理性。同時(shí)，加強(qiáng)患者教育至關(guān)重要，需指導(dǎo)其識(shí)別感染早期