特發(fā)性膜性腎病診療

2012.06.07特發(fā)性膜性腎病臨床及病理特點病理：免疫復合物沿基底膜上皮下沉積，基底膜增厚、“釘突”形成。70-80%表現(xiàn)為腎病綜合征，約1/3自發(fā)緩解1/3腎功能穩(wěn)定，1/3發(fā)生腎功能不全Fervenza,F.C.etal.ClinJAmSocNephrol2008;3:905-919光鏡：基底膜增厚，釘突形成，無系膜細胞增生免疫熒光：IgG和C3沉積電鏡：上皮下電子致密物沉積GlassockRJ.NEnglJMed2009病理特點-上皮下免疫復合物沉積A循環(huán)免疫復合物沉積B原位免疫復合物形成（循環(huán)抗體和足細胞自身抗原結合）C外源性抗原抗體復合物結合至毛細血管壁臨床表現(xiàn)特點腎病綜合征：70%-80%高血壓腎功能損害：少于10%高凝傾向：30%-60%下肢深靜脈血栓、腎靜脈血栓及肺栓塞膜性腎病自然病程蛋白尿持續(xù)腎功能穩(wěn)定1/31/31/3自發(fā)緩解進行性發(fā)展腎功能不全病理特征性病變?yōu)槟I小球周邊血管袢彌漫、均勻增厚，上皮側可見“釘突”形成。免疫熒光：可見IgG、C3沿毛細血管袢呈顆粒狀彌漫沉積。電鏡是診斷膜性腎病最直接、最重要的手段，可見基底膜增厚，上皮側電子致密物沉積。病理分期I期：光鏡下腎小球基底膜上皮細胞下難以見到“釘突”，易漏診，需免疫熒光或電鏡幫助診斷。II期：光鏡下，腎小球基底膜可見“釘突”；免疫熒光可見沿腎小球基底膜廣泛的顆粒狀沉積；

電鏡下上皮側電子致密物更加明顯，其間可見

“釘突”。

Ⅲ期：光鏡下，腎小球毛細血管腔阻塞，腎小球基底膜上“釘突”連成片；免疫熒光可見大量免疫復合物沿腎小球基底膜粗顆粒狀沉積；

電鏡下致密物界限不清，破壞了腎小球基底膜致密層的完整性。Ⅳ期：光鏡下，腎小球基底膜呈“鏈條狀”或“串珠狀”，腎小球局灶節(jié)段性硬化，腎小管萎縮及間質纖維化等；免疫熒光示腎小球基底膜上免疫沉積物呈不規(guī)則分布，其熒光強度減弱；

電鏡下腎小球基底膜顯著增厚，致密物包含在基底膜中難以識別，并被逐漸吸收，出現(xiàn)電子透亮區(qū)。根據臨床表現(xiàn)、實驗室檢查并依賴腎活檢確診膜性腎病。排除繼發(fā)性膜性腎病腎功能急進惡化建議重復腎活檢診斷要點和鑒別診斷特發(fā)性膜性腎病治療策略對癥治療并發(fā)癥治療分級治療原則免疫抑制劑治療特發(fā)性膜性腎病治療策略對癥治療

并發(fā)癥治療分級治療原則免疫抑制劑治療對癥治療1.飲食腎功能正常時，蛋白質攝入0.8-1.0g/kg/d

蛋白質的攝入限制,能否提高緩解率還未得到證實2.降壓ACEI和ARB類藥物降低蛋白尿保護腎功能血壓控制目標125／75mmHg對癥治療3.水腫治療限制鈉鹽、臥床擴容利尿

對有效循環(huán)血容量不足的患者（體位性低血壓、頸靜脈充盈差）應先擴容，糾正容量不足后再利尿擴容：可選用右旋糖酐、血漿、白蛋白等特發(fā)性膜性腎病治療策略

對癥治療并發(fā)癥治療

分級治療原則免疫抑制劑治療高脂血癥NS患者多伴有血膽固醇和甘油三酯水平升高可致動脈粥樣硬化，還能促進腎小球硬化甘油三酯增高為主選用貝特類膽固醇增高為主者選用他汀類血栓形成及栓塞膜性腎病肺栓塞發(fā)生率11％,腎靜脈血栓形成發(fā)生率35％血漿白蛋白<20g／L的高?；颊邞Ｒ?guī)應用抗凝藥低分子肝素或抗血小板黏附或華法令抗凝治療；減少因治療所致的合并癥：骨病糖皮質激素通過增加鈣、磷的代謝,影響腸道對鈣的重吸收,易引起骨質疏松、骨折,與激素的劑量、療程相關,長期小劑量激素也可引起骨密度降低在激素治療的同時應補充鈣劑和維生素D；二磷酸鹽類藥物如依替磷酸鈉、阿倫磷酸鈉可治療激素相關性骨質疏松使用鈣劑時要預防發(fā)生腎結石和腎功能不全特發(fā)性膜性腎病治療策略

對癥治療并發(fā)癥治療

分級治療原則

免疫抑制劑治療IMN患者危險分級及治療原則低度危險患者：腎功能正常，6個月內蛋白尿＜4g/24h

治療：ACEI,ARB，不推薦免疫抑制劑治療隨訪：腎功能、血壓、蛋白尿、評估危險度中度危險患者：4g/24h<尿蛋白＜8g/24h持續(xù)6個月且腎功能正常

治療（1）ACEI,ARB

（2）激素+細胞毒藥物或CsA高度危險患者：蛋白尿＞8g/24h持續(xù)6個月或腎功能異常

治療：激素+免疫抑制劑特發(fā)性膜性腎病治療策略

對癥治療并發(fā)癥治療分級治療原則免疫抑制劑治療2012KDIGO指南初始治療初始治療建議交替使用口服／靜脈糖皮質激素＋靜脈烷化劑（環(huán)磷酰胺）治療，療程6個月（1B）。建議選擇環(huán)磷酰胺，而非苯丁酸氮芥作為初始治療（2B）。推薦初始方案治療6個月后，再予評價是否緩解，除非期間出現(xiàn)腎功能惡化（1C）持續(xù)（非周期性）使用烷化劑可能同樣有效，但出現(xiàn)毒副作用的風險增加，尤其使用超過6個月時替代治療對符合初始治療標準，但不愿接受糖皮質激素/烷化劑周期治療方案或存在禁忌的病人使用環(huán)孢素A或他克莫司至少6個月（1C）。建議6個月治療后仍未達到部分或完全緩解者，停止使用CNIs（2C）。若達到完全或部分緩解，且沒有CNI相關腎毒性發(fā)生，建議4～8周內將CNI的劑量減至初始劑量的50%，全療程至少12個月（2C）。2012KDIGO指南不推薦作為初始方案不推薦單獨使用皮質激素治療（1B）；不建議單獨使用嗎替麥考酚酯（MMF）治療（2C）；不建議使用利妥昔單抗作為初始治療（2D）；不建議使用促腎上腺皮質激素（ACTH）作為初始治療（2C）治療無效對以烷化劑為基礎治療無效的初始IMN，給予CNI治療（2C）對以CNI為基礎治療無效的初始IMN，給予烷化劑治療（2C）高緩解率，且起效快速低復發(fā)率減少激素用量或無激素治療高治療耐受性，副作用發(fā)生率低長期的腎保護作用理想的腎病綜合征免疫抑制方案治療方案糖皮質激素＋環(huán)磷酰胺方案：①潑尼松：年齡<65歲，1mg/kg/日(初始劑量),上限60mg/日；年齡>65歲，0.5mg/kg/日(初始劑量)。如腎病綜合征緩解，原方案治療繼續(xù)2周后激素減量；若腎病綜合征未緩解，繼續(xù)原方案治療3月后激素減為0.5-0.8mg/kg/日（0.3-0.4mg/kg/日，年齡>65歲）；再治療3月如無效則中止該方案；②每月靜脈滴注環(huán)磷酰胺（0.5--0.75g/m2/月），每1月一次，總劑量8-10克；治療方案糖皮質激素＋鈣調磷酸酶抑制劑方案：1）糖皮質激素＋CsA方案（療程12月）①潑尼松0.5mg/kg/日(初始劑量)，如腎病綜合征緩解，原方案治療繼續(xù)2周后激素減量，若腎病綜合征不緩解，繼續(xù)原方案治療3月后減為0.3-0.4

mg/kg/日；再治療3月后如無效則中止治療；②CsA：3.5-5mg/kg/日,分二次口服,

監(jiān)測CsA谷、峰濃度，谷濃度125-175ng/ml，峰濃度

400-600ng/ml；③監(jiān)測腎功能。2）糖皮質激素＋FK506方案（療程12月）①潑尼松0.5mg/kg/日(初始劑量)，如腎病綜合征緩解，原方案治療繼續(xù)2周后激素減量，若腎病綜合征不緩解，繼續(xù)原方案治療3月后減為0.3-0.4mg/kg/日；再治療3月后如無效則中止治療；②FK506：0.05-0.075mg/kg/日(初始劑量)，監(jiān)測FK506濃度在5-10ng/ml范圍內，若腎病綜合征緩解，足量使用3月后FK506減1mg/日；繼續(xù)使用3月后FK506再減1mg/日；根據緩解情況逐漸減量；③監(jiān)測腎功能、血糖、血脂。IMN復發(fā)治療對于復發(fā)的患者，建議使用初次治療中誘導緩解的相同藥物；但亦可根據實際情況直接換用其他一線治療方案。

二線藥物治療方案不推薦單用激素作為IMN初次治療藥物；不建議使用驍悉、Rituximab、ACTH、來氟米特、硫唑嘌啉及其他新型免疫抑制劑作為IMN初次治療藥物，但對于烷化劑和CNI有禁忌癥或抵抗時可使用。自然病程IMN具有自發(fā)緩解傾向。影響IMN預后的因素包括：初次腎活檢間質病變程度、腎功能不全程度和持續(xù)大量蛋白尿、高血壓，這些危險因素常影響患者腎臟的長期預后。

環(huán)孢素治療膜性腎病研究設計治療組對照組病例數治療時間緩解率Nephrology2010前瞻性CSA+激素--

32例24月87%AJN.2007回顧性CSA+激素激素+烷化劑

75例24月85%NDT2006回顧性CSA+激素單用CSA

51例12月83%KI2001前瞻性，多中心，RCTCSA+激素激素+安慰劑

51例26周75%AJKD2004系統(tǒng)評價CSA激素/安慰劑/烷化劑213高于激素CSA治療膜性腎病緩解率高聯(lián)合激素治療比單用CSA治療復發(fā)率低Ccr＜60ml/min和/或嚴重腎間質纖維化腎小管萎縮的患者不推薦使用。他克莫司對足細胞的保護作用足細胞腎小球基底膜膠原IV層粘連蛋白TRPC6瞬時受體電位陽離子通道蛋白6(TRPC6)是聯(lián)系足細胞裂孔隔膜與細胞骨架的重要分子TRPC6蛋白活性增加是足細胞損傷的主要病因之一，抑制其活性可有效治療足細胞病JAmSocNephrol2008;17:1071-1075他克莫司能夠與TRPC6結合，抑制其活性發(fā)揮抑制足細胞損傷及緩解蛋白尿的作用他克莫司與環(huán)孢霉素A同屬鈣調免疫抑制劑，但是：免疫抑制作用更強腎毒性相對較小能抑制多種細胞因子（IL-10

、IL-8、VPF）(影響體液免疫及相關的變化)鈣調免疫抑制劑治療免疫性腎病作用機制免疫機制非免疫機制

抑制B細胞作用于足細胞作用于T細胞FK506CSA研究設計治療組對照組病例數治療抵抗情況緩解率AmJMedSci.2012前瞻性，多中心FK+激素--14例多種藥物抵抗78.6%AmJMedSci.2010前瞻性，多中心，RCTFK+激素激素+CTX

73例無85%JNephrol.2008

前瞻性FK+激素激素+CTX

30例激素抵抗91.7%KI2007前瞻性，多中心，RCTFK安慰劑

25例無94%他克莫司治療膜性腎病他克莫司治療膜性腎病緩解率高，緩解快復發(fā)率與CTX相當相對低的腎毒性最佳方案選擇需進一步大樣本研究抗CD20單克隆抗體Rituximab是針對B細胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體CD20抗原是信號傳導通道復合物的一部分，參與調節(jié)B淋巴細胞的生長和分化Rituximab可以抑制細胞增殖，誘導B淋巴細胞凋亡利妥昔單抗治療IMN14例患者，第1、15天Rituximab1.0g靜滴，隨訪12個月研究表明利妥昔單抗能顯著降低IMN患者蛋白尿，可能有助于提高總體緩解率（57.1%），能否提高遠期腎臟存活率有待證實。

Rituximabtreatmentofidiopathicmembranousnephropathy.KidneyInternational(2008)73,117–12521例患者，其中11例IMN,10例非膜性腎病ACTH治療6個月，隨訪至少6個月完全緩解：腎功能正常、蛋白尿<500mg/d部分緩解：腎功能正常、蛋白尿500-3500mg/d促腎上