從試驗(yàn)到實(shí)踐

科學(xué)看待藥物臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和結(jié)果循證醫(yī)學(xué)（Evidence-BasedMedicine,EBM）的定義：慎重、準(zhǔn)確、明智地應(yīng)用當(dāng)前所獲得的最佳研究依據(jù)，并根據(jù)醫(yī)生的個(gè)人專業(yè)技能和臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮病人的價(jià)值、愿望和實(shí)際情況，通過(guò)三者的結(jié)合制定完整的醫(yī)學(xué)方案?！狣avidSackett（臨床流行病學(xué)專家、循證醫(yī)學(xué)的先驅(qū)者）全世界每年發(fā)表約300萬(wàn)篇醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，并非都有用，只有近1%的文獻(xiàn)是縝密并具臨床相關(guān)性的?！狹arkStevenson(MasseyUniversity,NewZealand)

循證醫(yī)學(xué)，當(dāng)以最科學(xué)、可靠的研究證據(jù)為基石SackettDL,RosenbergWM,GrayJA,etal.BMJ.1996;312(7023):71-2.4S研究為他汀在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病一、二級(jí)預(yù)防中的運(yùn)用揭開(kāi)序幕調(diào)脂ALLHAT研究以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)終結(jié)了臨床有關(guān)CCB安全性爭(zhēng)論，證實(shí)CCB可安全有效地降低心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)抗栓降壓CURE研究在ACS領(lǐng)域，開(kāi)啟阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)代經(jīng)典研究，已成臨床治療理念進(jìn)展的重要推動(dòng)力試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果的真實(shí)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)？研究的結(jié)果是否真實(shí)？結(jié)果的解讀和臨床實(shí)用性結(jié)果是什么？是否具有真實(shí)臨床意義？結(jié)果是否有助于治療我的病人？藥物療效研究質(zhì)量良莠不齊，臨床如何科學(xué)評(píng)價(jià)和利用？林果為,沈福民.現(xiàn)代臨床流行病學(xué).復(fù)旦大學(xué)出版社.林果為,沈福民.現(xiàn)代臨床流行病學(xué).復(fù)旦大學(xué)出版社.歷史性對(duì)照試驗(yàn)HistoricalControl橫斷面研究

CrossSectional隊(duì)列研究

Cohort分析性研究Analytical描述性研究Descriptive觀察性研究Observational隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)RandomizedControlledTrial(RCT)非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)Non-randomizedConcurrentControl試驗(yàn)性研究(臨床試驗(yàn)ClinicalTrial)病例報(bào)告CaseReport病例對(duì)照研究CaseControl前后對(duì)照試驗(yàn)Before-after序貫試驗(yàn)Sequential交叉對(duì)照試驗(yàn)Cross-over前瞻性臨床科研設(shè)計(jì)的基本類型弱體外研究強(qiáng)證據(jù)金字塔*動(dòng)物研究理論研究病例報(bào)告病例系列病例對(duì)照研究隊(duì)列研究RCT系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析2001年由美國(guó)紐約州立大學(xué)下州醫(yī)學(xué)中心推出ChinJEvid-basedMed.2008;8(2):127-33.不同科研類型的證據(jù)可信度有明確的研究目的和檢驗(yàn)假說(shuō)根據(jù)臨床重要性、實(shí)用性和可行性，確定療效考核指標(biāo)及具臨床意義的最小療效明確規(guī)定研究對(duì)象的條件(入選/排除標(biāo)準(zhǔn))正確設(shè)立對(duì)照組和進(jìn)行隨機(jī)化分組根據(jù)第②條計(jì)算出需要的樣本大小訂出治療方案(干預(yù)措施、步驟和時(shí)間，中止治療的原則)采用盲法原則選用正確的統(tǒng)計(jì)分析方法對(duì)結(jié)果作出正確解釋臨床療效研究設(shè)計(jì)的原則林果為,沈福民.現(xiàn)代臨床流行病學(xué).復(fù)旦大學(xué)出版社.林果為,沈福民.現(xiàn)代臨床流行病學(xué).復(fù)旦大學(xué)出版社總體(靶人群)樣本樣本結(jié)論分組測(cè)量分析外推？①抽樣誤差選擇性偏倚測(cè)量性偏倚混雜性偏倚②系統(tǒng)誤差③失訪或不依從①合理的樣本量②隨機(jī)化分組盲法配對(duì)和分層③嚴(yán)密隨訪影響結(jié)果真實(shí)性的因素提高結(jié)果真實(shí)性的設(shè)計(jì)要素臨床科研的模式圖臨床療效研究設(shè)計(jì)的質(zhì)量控制合理的大樣本能增加精確性嚴(yán)格的科研設(shè)計(jì)和實(shí)施(隨機(jī)、配對(duì)、盲法等)以盡可能減少偏倚，提高結(jié)果真實(shí)度內(nèi)部真實(shí)性(internalvalidity)：研究結(jié)果能正確反映靶人群的真實(shí)狀況外部真實(shí)性(externalvalidity)：研究結(jié)果外推至靶人群以外的其他人群仍然有效臨床科研結(jié)果的精確性與真實(shí)性林果為,沈福民.現(xiàn)代臨床流行病學(xué).復(fù)旦大學(xué)出版社BergstresserPR.DermatolTher.2007;20(2):77-85.精確度(系統(tǒng)誤差)高低真實(shí)度(抽煙誤差)高低ABCD林果為,沈福民.現(xiàn)代臨床流行病學(xué).復(fù)旦大學(xué)出版社.MehtaSR,EurHeartJ.2000;21(24):2033-41.TheCUREtrialinvestigators.NEngJMed.2001,345:494-502.氯吡格雷75mg國(guó)產(chǎn)同類產(chǎn)品例如,CURE研究：主要終點(diǎn)：CV死亡、非致死性MI或卒中第一步：估計(jì)為9000例假設(shè)對(duì)照組終點(diǎn)事件率為12-14%2α=0.05，1-β=80%-90%第二步：分析前5000例患者后發(fā)現(xiàn)1年終點(diǎn)事件可能低于預(yù)估，于是考慮增加樣本量至12500例采用復(fù)合終點(diǎn)，對(duì)照組終點(diǎn)事件率為10-12%主要終點(diǎn)的2α=0.045，1-β=80%-90%×研究終點(diǎn)各不同，多采用替代終點(diǎn)×均為極小或小樣本量未根據(jù)終點(diǎn)預(yù)估樣本量未設(shè)定α、β值等×研究周期短，無(wú)中期分析或調(diào)整朱永鋒,等.中華老年心腦血管雜志.2004;6(6):377-9.王禹,等.中國(guó)急救醫(yī)學(xué).2006;26(7):512-4.盧春山,等.中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志.2009;17(2):67-70.合理的大樣本量能增加結(jié)果精確性研究終點(diǎn)類型決定樣本量大小正確估計(jì)樣本大小需考慮的因素：犯假陽(yáng)性錯(cuò)誤的概率(α)犯假陰性錯(cuò)誤的概率(β)：1-β稱為把握度研究對(duì)象間的變異性大小組間差別的大小(δ值)數(shù)據(jù)資料的類型和統(tǒng)計(jì)方法其他：失訪等根據(jù)中期情況，作適當(dāng)調(diào)整試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果的真實(shí)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)？研究的結(jié)果是否真實(shí)？結(jié)果的解讀和臨床實(shí)用性結(jié)果是什么？是否具有真實(shí)臨床意義？結(jié)果是否有助于治療我的病人？藥物療效研究質(zhì)量良莠不齊，臨床如何科學(xué)評(píng)價(jià)和利用？林果為,沈福民.現(xiàn)代臨床流行病學(xué).復(fù)旦大學(xué)出版社.AntmanEM.Circulation.2001;103(21):E101-4.林果為,沈福民.現(xiàn)代臨床流行病學(xué).復(fù)旦大學(xué)出版社.結(jié)果是什么？如何正確解讀RCT研究中治療效果的解讀步驟概述在心血管領(lǐng)域，試驗(yàn)硬終點(diǎn)(hardendpoint)，即死亡和非致命性事件如MI等已被視為一種新療法明確的評(píng)估終點(diǎn)；目前考慮樣本大小和經(jīng)費(fèi)，多數(shù)研究采用復(fù)合終點(diǎn)(compositeendpoint)盡管很多潛在的替代終點(diǎn)(surrogateendpoint)與臨床結(jié)果存在相互關(guān)聯(lián)，但其很少能夠在臨床結(jié)果中反映完整的治療效果替代終點(diǎn)失效的4種可能原因硬終點(diǎn)與替代終點(diǎn)AntmanEM.Circulation.2001;103(21):E101-4.BergstresserPR.DermatolTher.2007;20(2):77-85.薈萃分析觀察性研究&PK/PD/基因型事后比較/RCTRCT血小板表型與基因型評(píng)估（眾多小樣本觀察性研究）Sofietal.Hulotetal.Megaetal.Sofietal.Combescureetal.Aradietal.基因型表型TRITONPLATOCREDOCUREACTIVE-ACHARISMAOASIS-7GRAVITAS(GIFT)TRIGGER-PCIARCTICDANTE血小板功能檢測(cè)與臨床相關(guān)性？關(guān)注度漸高，但研究結(jié)果不一致檢測(cè)方法無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化血小板反應(yīng)多樣性的機(jī)制尚待探討實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果vs

臨床結(jié)局?權(quán)威指南尚無(wú)常規(guī)推薦血小板功能檢測(cè)臨床適用與否，仍存眾多爭(zhēng)議細(xì)胞因素

COX-1抑制不充分（ASA）

COX-2mRNA過(guò)度表達(dá)（ASA）

血小板更新加速

CYP3A代謝活性降低

ADP暴露增加

P2Y12/P2Y1旁路上調(diào)臨床因素

依從性差

劑量不足吸收差藥物間相互作用其他：糖尿病/胰島素抵抗、BMI指數(shù)、吸煙AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007;49:1505-1516.遺傳因素

CYP基因多態(tài)性

GPIa基因多態(tài)性

P2Y12基因多態(tài)性

GPIIIa基因多態(tài)性

COX-1基因多態(tài)性血小板反應(yīng)多樣性血小板反應(yīng)多樣性可能受多種因素影響RCT研究被認(rèn)為是評(píng)估新療法的最佳標(biāo)準(zhǔn)，但因其研究對(duì)象經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選，不能包括實(shí)際所有患者類型，研究結(jié)果的外推受到限制主要入選標(biāo)準(zhǔn)主要排除標(biāo)準(zhǔn)PrasugrelTRITION-TIMI38研究擬行PCI治療的中高危ACS患者高出血風(fēng)險(xiǎn)貧血血小板減少顱內(nèi)病變史入組前5天使用任何噻吩吡啶類TicagrelorPLATO研究癥狀發(fā)生24h內(nèi)入院的ACS患者NSTEACS(至少2項(xiàng))：ECG缺血性ST段改變；心臟標(biāo)志物陽(yáng)性；含一項(xiàng)高危因素STEMI：至少2個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)持續(xù)性ST段抬高≥0.1mv或新發(fā)LBBB；擬行直接PCI存在氯吡格雷禁忌癥隨機(jī)分組前24h行溶栓治療需口服抗凝治療高心動(dòng)過(guò)緩風(fēng)險(xiǎn)合用強(qiáng)CYP4503A抑制或誘導(dǎo)藥物新型抗血小板藥物Ⅲ期臨床試驗(yàn)的對(duì)象均經(jīng)高度篩選，療效與安全性結(jié)果的臨床應(yīng)用需謹(jǐn)慎WiviottSD,etal.NEnglJMed.2007;357:2001-15.WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-57.結(jié)果是否有助于治療我的病人？AntmanEM.Circulation.2001;103(21):E101-4.林果為,沈福民.現(xiàn)代臨床流行病學(xué).復(fù)旦大學(xué)出版社.經(jīng)多項(xiàng)高質(zhì)量RCT及長(zhǎng)期實(shí)踐驗(yàn)證的結(jié)果，臨床病例覆蓋和應(yīng)用把握度更高氯吡格雷非臨床研究評(píng)價(jià)經(jīng)過(guò)完備評(píng)估大量RCT研究驗(yàn)證良好療效和安全性(CAPRIE、CURE、CREDO、COMMIT-CCS2、MATCH、CARESS、CLARITY、CHARISMA、CASPAR、CURRENT-OASIS7、ACTIVE)臨床研究評(píng)價(jià)上市后評(píng)價(jià)PrasugrelTicagrelorTRITONTIMI-38研究PLATO研究FDA/歐